我国基因工程药物的发展现状

我国基因工程药物的发展现状 以基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程为代表的现代生物 技术在近几十年来的发展中受到了全球科技界和企业界的普遍关注， 有许多专家认为 21 世纪将是生命科学的世纪。现代生物技术之所以 能受到各界的重视，一方面是由于现代生物技术发展迅速，用途广 泛，生物技术的应用范围已遍及医药、农业、食品、能源、环保等 各个领域；另一方面是由于现代生物技术可以解决人类发展所面临 的许多难题，如人口膨胀、粮食短缺、资源枯竭、环境污染等。人 们越来越认识到了生物技术在全球经济进程中的重要性和必要性。 由于生物技术是以生物（动物、植物、微生物、培养细胞等）为基 本资源，因此其原料具有再生性，同时生物系统生产产品产生的污 染物少，对环境的破坏性很小或几乎没有，重组微生物甚至还可以 消除环境中的污染物。 基因工程（genetic engineering）又称基因拼接技术和 DNA 重 组技术。所谓基因工程是在分子水平上对基因进行操作的复杂技术， 是将外源基因通过体外重组后导入受体细胞内，使这个基因能在受 体细胞内复制、转录、翻译表达的操作。 基因工程制药的出现是因为，许多药品的生产是从生物组织中 提取的，受材料来源限制产量有限，其价格往往十分昂贵。微生物 生长迅速，容易控制，适于大规模工业化生产。若利用基因工程将 生物合成相应药物成分的基因导入微生物细胞内，让它们产生相应 的药物，不但能解决产量问题，还能大大降低生产成本。 一、产业现状及地位 1989 年，中国批准了第一个在中国生产的基因工程药物重 组人干扰素，标志着中国生产的基因工程药物实现了零的突破。重 组人干扰素是世界上第一个采用中国人基因克隆和表达的基因工程 药物，也是到目前为止唯一的一个中国自主研制成功的拥有自主知 识产权的基因工程一类新药。从此以后，中国基因工程制药产业从 无到有，不断发展壮大。1998 年，中国基因工程制药产业销售额已 达到了 7.2 亿元人民币。截止 1998 年底，中国已批准上市的基因工 程药物和疫苗产品共计 15 种。国内已有 30 余家生物制药企业取得 了基因工程药物或疫苗试生产或正式生产批准文号。 根据 1997 年对全国 452 从个事生物技术研究、开发和生产的单 位进行的通讯调查结果，截止 1996 年底，中国已有 8 种基因工程药 物和疫苗商品化（包括试生产） ，1996 年基因工程药物和疫苗销售 额约为 2.2 亿元人民币，仅占同期全国医药生物技术产品年销售额 21.16 亿元人民的 10.4%。然而可喜的是，中国基因工程制药产业发 展迅猛，年销售额已从 1996 年的 2.2 亿元人民币增长到 1998 年的 7.2 亿元人民币，年均增长率高达 80%。预计 2000 年中国基因工程 药物销售额将达到 22.8 亿元人民币。 基因工程在制药业中具有广阔的发展前景，中国的基因制药行 业已经初具规模，但与世界发达国家存在差距，主要表现在具有自 主知识产权的产品较少，产业规模小、经济效益低。基因制药产业 面临着历史性的机遇，主要表现在政府支持、资源丰富、基因信息 公开、国际交流增加等方面。提高自主开发能力、保护基因资源是 当前亟待解决的问题，同时，应加强对基因制药领域技术壁垒的研 究与准备。 二、国内外对比 中国生物技术产业，特别是生物制药产业规模与美国相比差距很 大。1996年，中国生物技术销售额为114亿元人民币，美国为100亿 美元，相差7倍。1996年，中国基因工程和疫苗销售额为2.3亿元人 民币，同期美国75亿美元。1998年，中国基因工程药物和疫苗销售 额为7.2亿元人民币，还不到1亿美元，而1996年美国 Amgen 公司的 两个主要产品 Neupgen（G-CSF）和 Epogen（红细胞生成素）销售额 均达到10亿美元。 从上市品种看，1998年，中国有15种基因工程药物和疫苗获准上 市，美国上市的生物药物（主要是基因工程药物）共53种。中国基 国工程药物市时间较美国同品种上市时间晚5年-10年。 三、存在的主要问题 1、同种产品生产厂家过多，造成市场恶性竞争，严重影响产业 的健康发展： 中国已批准上市的基因工程药物和疫苗绝大多数是多家生产。例 如：干扰素 2a 生产厂家有5家，干扰素有5家， 白细胞介素-2有10 家，G-CSF 有7家，GM-CSF 有6家。基因工程药物临床应用剂量一般 都很小（微克级） ，通常2-3个厂家满负荷生产就能满足全国市场需 要。因此，过多厂家生产同一种基因工程药物势必造成市场过度竞 争，使各生产企业的利润下降，同时还导致现有生产能力开工不足， 成本增加，使企业不能获得合理利润，无法步入良性发展的轨道， 甚至迫使有些企业严重亏损和破产。 这种重复生产的现象与中国新药研究开发的指导思想不无关系。 以往中国新药的研究开发是以引进开发为主，中国研制上市的和在 研的新药绝大部分是仿制国外的，创新药物很少。已批准的15种基 因工程药物和疫苗中，只有干扰素 lb 拥有我自主知识产权。在研 究的生物新药中，绝大多数是国外进入二、三期临床后中国开始跟 踪研制的。由此不难看出，中国新药研究开发缺乏创新和低水平重 复是导致医药产业重复生产的源头。大力加强创新药物的研究是从 源头解决基因工程药物重复生产问题的根本出路。同时，中国还必 须进一步完善新药审批制度和专利制度，从制度上鼓励创新，切实 保护创新者的知识产权，避免重复生产。 2、融资渠道单一、产业发展资金不足 基因工程制药产业是典型的技术产业，具有高投入、高风险、高 收益的特点。中国基因工程制药企业投资大多在2000万元-1亿元人 民币。资金来源除股东投入的股本金外，主要是靠银行贷款，融资 渠道狭窄。由于银行十分注意资金的的安全性和流动性，高技术投 资的风险使银行对之贷款慎之又慎。同时，中国基因工程制药使得 这些企业融资能力明显不足，很难从一般融资渠道获得企业发展所 需的资金。发展资金严重不足已成为基因工程制药产业发展的巨大 障碍因素。因此，中国应借鉴国外利用风险投资发展高技术产业的 成功经验，制定有关法规政策，积极稳妥地启动风险投资。 3、医药市场竞争无序，行业不正之风盛行： 随着中国从计划经济向市场经济转轨，医药市场出现了新的变化， 药品购销各个环节利润分配极不合理。按国家现行价格规定，药品 批发价是出厂价的115%，零售价为批发价的120%。但是，基因工程 药物实际营销中，医院一般以国家批发价的70%-85%进药，从而获得 零售价的30%-50%的利润，而生产企业的利润只有5%-15%。这种利润 不合理分配导致众多制药企业亏损。更加上同种基因工程药品由多 家生产，迫使生产企业纷纷采取高定价、高让利的促销手段，使药 品市场竞争进一步恶化。企业迫于市场压力，主要精力都用在市场 竞争上，无力顾及技术创新。过多的市场投入和让利，使正常生产 经营都十分困难，更谈不上如何发展了。医药市场恶性竞争非但未 能使消费者受益，却使得国家、制药企业和广大消费者的利益受到 极大的损害。 另据调查，绝大多数进口基因工程药品的销售价格都大大高于同 种国产药品销售价格，而且更为不合理的是，一半以上的进口基因 工程药品在中国的售价高于原产国售价。 4、企业管理相对滞后，技术兼经营型人才匮乏： 中国基因工程制药产业起步较晚，但是起点相对较高。许多企业 的关键性生产设备都是从国外进口。然而，在经营管理上与国外相 比还有很大的差距。现代企业制度的特点之一是所有权与经营权分 离，企业的所有者对经营者进行监督，经营者通过自主经营使企业 的资产保值增值。中国大多数基因工程制药企业，虽然在形式上是 有限责任公司或股份有限，但是企业的所有经营者一般由企业出任 或委派。企业这种所有权与经营以不分的状况，既不利于企业长远 发展，也不利于企业经营阶层即企业家阶层的形成。 基因工程制药企业是典型的技术密集型高技术企业，企业要在激 烈的竞争中求得生存和发展就必须拥有一批高素质的复合型人才。 如何培养和造就一批这种复合型人才已成为中国生物制药闰为亟持 解决的问题。 B 淋巴细胞也产生一种与 TNF 类似的淋巴毒素，并与 TNF 享有 共同受体。为了便于区分二者，将巨噬细胞产生的毒素称为 TNF ，淋巴细胞产生的毒素称为 TNF-。TNF- 是迄今为止发现的抗 肿瘤作用最强的细胞因子，它能特异性地直接杀伤肿瘤细胞，而对 正常细胞无不良影响，能抑制肿瘤细胞的增殖并促使其溶解，还可 激活机体的抗肿瘤免疫反应。但是由于 TNF- 能被肾快速排泄和各 种蛋白酶分解作用，在体内很不稳定，半衰期很短(1530min)，而 杀伤肿瘤细胞需要 1236 h。若希望通过静脉给药获得明显的抗肿 瘤效果，则必须频繁大剂量注射，进而导致严重的不良反应。目前 国内外学者对其的制剂研究主要集中在高分子化学修饰和药物载体 传递系统两方面无论采取何种手段，其最终目的有二：一是减少 RES 的摄取，延长药物血中半衰期；二是提高药物的靶向性，降低 不良反应。 四、基因药物的发展前景 与传统制药相比，生物制药有便于大规模生产、利润高、生产 工艺简单、人力投入少、无污染、生产周期短等优点，因此，随着 人类基因组计划的实施和科技水平的进一步发展，基因药物在医药 市场的比例也将会日益提升，也将越来越影响人类的生活。 基因药 物同时具有高投入、高收益、高风险、长周期的特征。 Frost&Sullivan 公司的一份最新报告指出，2004 年，全球生物制 药市场的收入为 450 亿美元。到 2011 年，其有望达到 982 亿美元。 据预测，全球第一个用转基因植物生产的生物药物可望于 20052006 年上市。随着公众认知度的提高和相关法规的逐步完善， 用转基因植物生产生物药物的市场将飞速增长，到 2011 年，单美国 市场就将达到 22 亿美元。 2002 年底到 2003 年 5 月间一场突如其 来的 SARS 疫情，再加上 2005 年度禽流感病毒传播，席卷了亚洲及 加拿大等地。在紧张而又严肃的应对这场疫情的过程中，生物制药 又成为医药行业人士关注的焦点。 我国生物制品需求巨大，过去的几年我国企业一直能保持年均 15以上增幅，并且近年来销售的增长速度有加快的趋势。据统计， 2005 年国内生物制品销售收入总额为 1574 亿元人民币，销售利 润总额为 38.7 亿元人民币。预计到 2006 年