长链非编码rna与心力衰竭的关系

-精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 1 长链非编码 RNA 与心力衰竭的关系 摘要：过去认为长链非编码 RNA 是转录“噪音” 而无实际功能，现在 逐渐发现其在调控基因表达、染色质修 饰、调节 mRNA 转录等方面起重要作 用。近年来对其在心力衰竭的病理进程、 预后判断及基因调控网络中的作用已进 行了初步研究。本研究就长链非编码 RNA 与心力衰竭的关系作一简要综述。 中国论文网 /6/view-12975899.htm 关键词：心力衰竭;长链非编码 RNA 中图分类号：R541R256 文献标 识码：A -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 2 doi：10.3969/j.issn.16721349.2015.01.00 9 文章编号：16721349（2015） 01002303 各种不同类型的长链非编码 RNA（long noncoding RNA，lncRNA ） 在心力衰竭过程中的调控作用逐渐成为 近期的研究热点。本研究就 lncRNA 的 概念与分类，以及其在心力衰竭相关心 脏发育及缺血、非缺血原因导致心力衰 竭中的调控作用作一简要综述。 1lncRNA 研究证实，约 90%以上的哺乳类 动物基因组被转录，但目前关于心肌转 录谱的研究主要集中在 mRNA 和 microRNA，而这只占总转录本的约 1%，另外的大部分被转录为 lncRNA1。 lncRNA 是一类长度大于 200 个核苷酸， 非编码蛋白的 RNA 分子，存在于细胞 核或细胞质内，是 RNA 聚合酶转录 的副产物。长时间以来一直被认为是基 因转录的“噪音 ”，不具有任何生物学功 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 3 能。随着人类基因组研究的进展，越来 越多的证据表明，lncRNA 在转录，转 录后调控及表观遗传修饰等水平调控基 因的表达并且在正常生理过程中也发挥 重要作用25 。 lncRNA 有多种不同的来源，目 前认为主要有以下 5 个方面2：蛋白 编码基因结构中断转变为 lncRNA;染 色质重新排列导致两个未转录的基因与 另外独立的基因合并产生一个有多个外 显子的 lncRNA;由非编码基因转录过 程中产生;由串联复制产生邻近的非编 码 RNA;插入一个转座子而产生有功 能的非编码 RNA。根据它们在基因组 上相对于蛋白编码基因的位置可以将 lncRNA 分为正义、反义、内含子、双 向、基因间五类2，4 。详见图 1。 2lncRNA 与心力衰竭相关心脏发 育 多种 lncRNA 动态参与了心脏的 发育过程，其中与心脏功能相关的主要 有 Fendrr，其表达于新生的侧 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 4 板中胚层，与心脏该层的发育过 程有关，Fendrr 可调节诸如 GATA6，NKX25 ，FOXF1，TBX3，IR X3 及 PITX2 等重要转录因子启动子的 表观遗传变化及调节赖氨酸组蛋白 H3 的甲基化，在转录激活调节中起到重要 作用。Fendrr 表达缺失使心肌细胞在心 脏发育的晚期阶段增殖异常而导致心脏 发育不全、心室壁变薄，进一步使大鼠 因异常心脏功能而死亡6。此外，在胚 胎心脏成型的过程中，仍有许多诸如 Braveheart 等 lncRNA 参与7，这可能 与先天性心脏病等心脏发育异常所致的 心力衰竭有关。 3lncRNA 与心力衰竭 除先天发育异常所致的各种心脏 病心力衰竭外，常见的缺血性心力衰竭 如冠心病心力衰竭，非缺血性心力衰竭 如肥厚型心肌病、扩张型心肌病等疾病 导致的心力衰竭均有 lncRNA 的参与， 其中 71%为线粒体 lncRNA，且衰竭心 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 5 肌 lncRNA 的表达存在病因学差异，和 mRNAs 或 microRNAs 相比，其表达谱 的差异能区分缺血或非缺血性心力衰竭 8。 3.1lncRNA 与缺血性心力衰竭不 同来源的 lncRNA 在心力衰竭中可能有 不同的价值，在心脏重塑，预后判断、 心功能影响等方面有不同的作用。Li 等 9对此进行了初步研究，发现在异丙肾 上腺素诱发的缺血性急性心力衰竭大鼠 模型中，通过基因芯片筛选及荧光定量 PCR 验证，发现心脏组织、全血及血浆 中共有 32 个 lncRNA 表达量高于 2 倍， 且存在不同的变化，大多数正义 lncRNA 在此三种样本中表达一致，而 反义 lncRNA 只与心脏组织中基因表达 相同，与血浆或全血中的改变相反，这 样的现象使我们认识到心力衰竭时 lncRNA 可能来源于外周血细胞或其他 组织，与损伤带来的 lncRNA 异常表达 相互影响，即保护性 lncRNA 与损伤性 lncRNA 相互作用，从而在心脏的损伤 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 6 修复中起到一定的作用。 一项关于心肌梗死后心力衰竭的 研究经全基因组分析发现，心脏组织中 lncRNA 不仅在心肌梗死后心力衰竭过 程中的心肌重塑起到调节作用，而且可 作为心肌梗死后心力衰竭的预后指标。 心肌组织的芯片分析发现，2831 个 lncRNA 分子探针中有许多不同种类的 lncRNA 参与心脏重构的过程，其中最 主要的为 NR028427 及 ENSMUST00000100512，分别命名为心 肌梗死相关转录因子 1（MIRT1）和心 肌梗死相关转录因子 2（MIRT2） ，它们 均和多种心肌重构基因有关，并和心脏 射血功能呈正相关10 。另一项关于缺 血性心力衰竭心脏组织 lncRNA 的研究 发现，和 mRNAs 或 microRNAs 相比， 心肌病相关 lncRNA 的表达对血流动力 学变化更为敏感，且发现顺式作用元件 调控基因表达是心脏 lncRNA 激活的主 要机制，与反式作用因子无关8。 在外周血细胞部分 lncRNA 表达 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 7 分析的研究中，证实另外 2 个 lncRNA KCNQ1OT1 与 ANRIL 在包括人口特征、 临床数据及心脏生化指标的多参数模型 中，也具有增加预后判断的价值，也是 心室重构的潜在相关指标11。最近的 一项研究显示，无论是心肌梗死后心力 衰竭还是非缺血原因导致的心力衰竭， 线粒体 lncRNA uc022bps.1（LIPCAR） 可独立于其他风险指标，预测心血管疾 病相关死亡12 。 3.2lncRNA 与非缺血性心力衰竭 心力衰竭的另一个重要方面是适应不良 性心肌细胞肥大，多由压力负荷或血管 紧张素等因素导致，研究发现 lncRNA 可作为该种心力衰竭的潜在治 疗靶点。在血管紧张素导致的小鼠心 肌肥厚和细胞肥大的模型中，心肌肥厚 相关因子 CHRF 可作为内源性海绵体， 抑制 miR489 的表达及活性，而高表达 的 miR489 可通过下调目的基因即髓样 分化因子初次应答基因 88（Myd88）的 表达而起到抑制心肌肥厚的作用，所以 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 8 CHRF 可作为心肌肥厚的潜在治疗靶点 5。 在主动脉缩窄造成的压力 负荷模型中，Han 等13 揭示了一种全 新的心力衰竭相关 lncRNA 染色质相互 作用机制，发现在心脏收缩相关分子发 动机蛋白的编码基因位点，即肌球蛋白 重链 7（Myh7）基因位点的转录本中， 存在一系列的 lncRNA，小鼠的这些转 录本被命名为肌球蛋白重链相关 RNA 转录本（Myheart 或 Mhrt） ，Mhrt 表达 抑制是病理性压力负荷导致肥厚性心肌 病的关键环节，恢复其表达水平可使心 脏免于过度肥厚及发生心力衰竭，这种 心脏保护性的 lncRNA 可能也是心力衰 竭治疗的潜在靶点。 4 小结 lncRNA 作为表观遗传学重要的 研究范畴之一，其在心脏的发育、心力 衰竭发生发展中的作用逐渐被认识。但 仍有许多 lncRNA 的确切