1981年诺贝尔生理学或医学奖

1981年诺贝尔生理学或医学奖 关于大脑两半球功 能 专属的研究 斯佩里 Roger W. Sperry 美国 加利福尼亚技术研 究所 1913年1994年 关于视觉系统信号 处理的研究 休贝尔 David H. Hubel 美国 哈佛医学 院 1926年 威塞尔 Torsten N. Wiesel 瑞典 哈佛医学院 1924年 斯佩里把猫、猴子、猩猩联结大脑两半球的神经纤维割断，称为“割裂脑”手术。这样两 个半球的相互联系被切断，外界信息传至大脑半球皮层的某一部分后，不能同时又将此信息通 过横向胼胝体纤维传至对侧皮层相对应的部分。每个半球各自独立地进行活动，彼此不能知道 对侧半球的活动情况。1961年斯佩里设计了精巧和详尽的测验，在作割裂脑手术的人恢复以后， 进行了神经心理学的测定，获得了人左右两半球机能分工的第一手资料，发现两半球机能的不 对称性，右半球也有言语功能，从而更新了优势半球的概念。裂脑人的每一个半球都有其独自 的感觉、知觉和意念，都能独立地学习、记忆和理解，两个半球都能被训练执行同时发生的相 互矛盾的任务。斯佩里的研究，深入地揭示了人的言语、思维和意识与两个半球的关系，成绩 卓著。 在20世纪50年代晚期，休贝尔和威塞尔测试了猫的视皮质细胞反应。他们把微电极埋在猫 的视皮质细胞中，尽管他们不能选择某个特定细胞，但可以把电极以大约正确的方式插在某处， 因此可以了解他们到达了什么地方。而当研究者在屏幕上打出一些光影或者其他图形时，猫就 用带子系好，藉已固定好猫的头部，研究者就可以知道是网膜上的哪一部分是图像显现之处， 然后把这个被刺进的皮质区进行连接，透过放大器和扬声器，他们可以听到细胞启动的声音。 其结果显示细胞对一个横向的线或者边缘有强烈反应，但对点、斜线或直线只有非常微弱的反 应，或者根本就没有反应，之后的研究继续显示：有些细胞对某些处在一个角度上的线条、垂 直线条、直角或者明显的边缘线，都有特别的反应，很明显，视皮质的细胞是非常专业化的， 它们只对视网膜上的图像的某些特定细节有反应。 1982年诺贝尔生理学或医学奖 关于前列腺素和有关活性物质的发现 贝格斯特隆 萨米埃尔松 万恩 Sune K. Bergstrm 瑞典 卡罗林学院 1916年 2004年 Bengt I. Samuelsson 瑞典 卡罗林学院 1934年 John R. Vane 英国 Wellcome 研究实验室 1927年2004年 萨米埃尔松的老师贝格斯特隆在他刚迈进科研大门时就引导他参与分离和鉴定前列腺素的 工作。1962年他和老师在继分离出两种纯前列腺素的结晶之后，又测定出了前列腺素的分子结 构。1964年他们共同宣布这类生物活性物质是存在于肉类和蔬菜中的脂肪酸一种不饱和油 脂的组成要素。而且，他还进一步阐明使脂肪酸与氧化合构成前列腺素的详细过程。他在对前 列腺素在体内的代谢机制进行了研究之后，发现人体内的酶能使前列腺素失去活性，并找到了 原因，从而使合成化学家能够胸有成竹地设计出每种能对抗酶代谢的前列腺素衍生物。为进行 生物试验和临床应用，提供了一批外用时间长、效果好的前列腺素药品。尤其重要的是，他和 英国科学家万恩在1969年分别发现了新的类似前列腺素的生物活性物质凝血腺素。它除了 能使机体内的各种平滑肌收缩外，连具有使血小板凝集的作用。在此基础上，万恩研究组又进 一步发现了抗凝血腺素前列环素。它能够抑制血小板的凝集。且于前列腺素、凝血腺素和 抗凝血腺素的相继被发现，人们对身体如何有效地控制血液的凝结作用有了清楚的了解，为一 些疾病的治疗提供了新的广阔前景。 1983年诺贝尔生理学或医学奖 发现了能自发转移的遗传基因 麦克林托克 Barbara McClintock 美国 冷泉港实验室 1902年1992年 基因在染色体上作线性排列，基因与基因之间的距离非常稳定。常规的交换和重组只发生 在等位基因之间，并不扰乱这种距离。在显微镜下可见的、发生频率非常稀少的染色体倒位和 相互易位等畸变才会改变基因的位置。可是，麦克林托克这位女遗传学家，竟然发现单个的基 因会跳舞：从染色体的一个位置跳到另一个位置，甚至从一条染色体跳到另一条染色体上。麦 克林托克称这种能跳动的基因为“转座因子” （目前通称“转座子” ，transposon ） 。麦克林托克 理论的影响是非常深远的，她发现能跳动的控制因子，可以调控玉米籽粒颜色基因的活动，这 是生物学史上首次提出的基因调控模型，对后来莫诺和雅可布等提出操纵子学说提供了启发。 转座因子的跳动和作用控制着结构基因的活动，造成不同的细胞内基因活性状态的差异，有可 能为发育和分化研究提供新线索，说不定癌细胞的产生也与转座因子有关。转座因子能够从一 段染色体中跑出来，再嵌入到另一段染色体中去，现代的 DNA 重组和基因工程技术也从这里 得到过启发。转座子的确是在内切酶的作用下，从一段染色体上被切下来，然后在连接酶的作 用下再嵌入到另一切口中去的。 1984年诺贝尔生理学或医学奖 创立抗原选择抗体学说，发明单克隆抗体技术 杰尼 Niels K. Jerne 丹麦 巴塞尔免疫 研究所 1911年 1994年 科勒 Georges J.F. Khler 德国 巴塞尔免疫 研究所 1946年 1995年 米尔斯坦 Csar Milstein 英国 英国医学研究委员会 分子生物实验室 1927年2002年 杰尼提出的三个学说：抗体形成的“天然”选择学说、有关抗体多样性发生的学说和免疫 系统的网络学说,为现代免疫学的建立奠定了基础。1955年，他首先提出了抗体形成面“天然” 选择学说。他认为最初进入动物体内的抗原有选择地与“天生”就存在于体内的“天然”抗体 结合，然后一起进入细胞，并给细胞以信号，使细胞产生更多的相同抗体。这个学说与其他抗 体形成学说明显的不同之处是，它主要强调了抗原的选择作用和体内“天然”抗体的存在。这 个学说是正确阐明抗体形成机制的先驱。它开创了免疫学的新纪元。关于抗体多样性发生的机 理,他提出淋巴细胞内只存在一套种系基因,这套基因专门用来编码针对某些自身抗原的抗体。 1974年，他提出了在独特型决定簇与抗独特型决定簇之间相互识别、相互作用基础上的免疫反 应调节的网络学说。由于他对免疫系统特性理沦的研究，开创了现代的细胞免疫学，因而荣获 1984年诺贝尔生理学或医学奖。而科勒和米尔斯坦在Nature上发表的文章中描述了他们分 离和生产无数细胞并使之产生任何抗体类型的方法-单克隆抗体技术，揭示了抗体识别和结 合异物分子（如入侵的病毒或细菌）并通过机体免疫系统将其清除的现象。该技术在生物医学 研究领域掀起了一场革命。 1985年诺贝尔生理学或医学奖 阐明胆固醇的代谢规律 布朗 Michael S. Brown 美国 德克萨斯大学健康科 戈尔兹坦 Joseph L. Goldstein 美国 德克萨斯大学健康科学中心 学中心 1941年- 1940年 多少年来，我们并不知道胆固醇是如何引起心脏病，一直到低密度脂蛋白（LDL）的接受 体的发现，它与动脉硬化的关系才有了理论上的解释。布朗与戈尔兹坦博士从研究一种家族性 的血胆固醇过多症开始了此一先驱性的研究工作。他们发现患有此种疾病的小孩比正常的小孩 血中胆固醇的含量高出6到10倍，而且这种小孩得心脏病的机会比正常的小孩高出很多。为了追 寻其中的原因，他们比较了患者与正常人的皮肤细胞，发现了病源在于患者的细胞表面没有或 有较少的低密度脂蛋白的接受体。从而他们解开了胆固醇与动脉硬化之关系。 1986年诺贝尔生理学或医学奖 发现了生长因子 科恩 Stanley Cohen 美国 纳什维尔瓦特比特大 学医学院 1922年 利瓦伊蒙塔尔奇尼 Rita Levi-Montalcini 意大利 意大利国家研究委员会细胞生物研究所 1909年 生长因子是一类通过与特异的、高亲和的细胞膜受体结合，调节细胞生长与其他细胞功能 等多效应的多肽类物质，存在于血小板和各种成体与胚胎组织及大多数培养细胞中，对不同种 类细胞具有一定的专一性。通常培养细胞的生长需要多种生长因子顺序的协调作用，肿瘤细胞 具有不依赖生长因子的自主性生长的特点。在分泌特点上，生长因子主要属于自分泌和旁分泌。 许多生长因子已被提纯和确定了其结构组成。各类生长因子都有其相应的受体，是普遍存在于 细胞膜上的跨膜蛋白，不少受体具有激酶活性，特别是酪氨酸激酶活性。生长因子有多种，如 血小板类生长因子、表皮生长因子类、成纤维细胞生长因子、类胰岛素生长因子、神经生长因 子、白细胞介素类生长因子、红细胞生长素、集落刺激因子等。由于生长因子是由正常细胞分 泌，既无药物类毒性，也无免疫反应，因此在研究其生理作用机制同时，有的已试用于临床治 疗。 1987年诺贝尔生理学或医学奖 发现了产生抗体多样性的遗传原理 利川根进 Susumu Tonegawa 日本 马萨诸塞理工学院 1939年 1987年的诺贝尔生物学或医学奖授予了日本的利川根进，以表彰他发现了产生抗体病毒多 样性的原理。抗体是一种蛋白质，在正常情况下组成4条肽链；其中2条为完全相同的长链，另 外2条为完全相同的短链。这4条长链共同构成一个对称的 Y 形分子。人类有5种不同类型的长 链，分别用 M、D、G、A、E 表示。短链有两型，分别由 和 表示。Y 形的基底部是一个 稳定区，其氨基酸序列在所有相同种类的抗体中是相同的。 抗体构成的信息位于 B 淋巴细胞 的基因组中。 1988年诺贝尔生理学或医学奖 发现了药物治疗的重要原理 布莱克 Sir James W. Black 英国 伦敦大学医 学院 1924年 伊莱昂 Gertrude B. Elion 美国 Wellcome 研究 实验室 1918年1999 年 希钦斯 George H. Hitchings 美国 Wellcome 研究实验室 1905年1998年 布莱克提出了如下假说：“在情绪激动或运动时，血中的儿茶酚胺浓度上升，加强心脏收缩， 加大心脏工作量，耗氧量增多。此时，对一个健康心脏来说，机体会通过扩张冠状动脉和加强 输血量等措施来保证充足的供氧。但是，若冠状动脉由于动脉硬化等因素变狭窄了，自然得不 到充分的供血和供氧，出现缺氧、心区疼痛等心绞痛症状。要减少对心脏的过多刺激，我们可 以开发一种阻断交感神经 受体的药物，这样可以减低该受体对心脏的收缩力和心率的影响。 ”为了证实自己的假说，他说服英国 ICI 公司（帝国化学工业公司）按照他的假说开发 受体 阻滞剂。他自己也亲自加入该公司，组成开发 受体阻滞剂小组，耗时6年，终于开发出极少 副作用的 受体阻滞剂心得安。心得安的最初治疗对象是心绞痛等引起的血虚性疾病及心率不 齐。人们在用心得安对心绞痛患者做临床试验时，发现了同时患有高血压的患者服用该药后血 压有所下降的现象。布莱克由于开发了 受体阻滞药，1988年获诺贝尔生理学或医学奖。伊莱 昂和希钦斯自1945年开始合作，他们改变了传统发展新药的方法。在以前，药物学家都采用 “试验”的方法，将许多化学药品一一试验，看看是否能找到有效的药。伊莱昂和希钦斯却研 究正常的人类细胞和癌细胞、原生动物、细菌、病毒间核酸代谢的不同，进而发展出一些药物 只会对异常细胞产生伤害，却不会伤害正常细胞。 1989年诺贝尔生理学或医学奖 发现了逆转录酶病毒致癌基因的细胞来源 毕晓普 J. Michael Bishop 美国 加利福尼亚大学 医学院 1936年 瓦尔默斯 Harold E. Varmus 美国 加利福尼亚大学医学院 1939年 毕晓普在20世纪70年代中期与瓦尔默斯等合作，用已知可导致鸡肿瘤的劳斯病毒做动物实 验，发现正常细胞中控制生长及分裂的基因可在外源病毒作用下转变成癌基因，病毒再侵入健 康细胞则可将该基因插入健康细胞的基因中，并致异常生长。后又证明，正常细胞中的上述基 因也可经化学致癌物的作用变成癌基因，从而否定以前的看法癌基因必然源自病毒。 1989年诺贝尔化学奖 发现了 RNA 的自催化作用 奥尔特曼 Sidney Altman 美国 耶鲁大学 1939年 切赫 Thomas R. Cech 美国 科罗拉多大学 1947年 1978年和1981年奥尔特曼与切赫分别发现了核糖核酸(RNA)自身具有的生物催化作用，这 项研究不仅为探索 RNA 的复制能力提供了线索，而且说明了最早的生命物质是同时具有生物 催化功能和遗传功能的 RNA，打破了蛋白质是生物起源的定论。他们独立地发现核糖核酸 (RNA)不仅像过去所设想的那样仅被动地传递遗传信息，还具有酶的作用，能催化细胞内的为 生命所必需的化学反应。在他们的发现之前，人们认为只有蛋白质才具有酶的作用。切赫最先 证明 RNA 分子能催化化学反应，并于1982年公布其研究结果，1983年证实 RNA 的这种酶活动。 1990年诺贝尔生理学或医学奖 发明一种治疗疾病的新方法即细胞和器官移植 墨里 Joseph E. Murray 美国 托马斯 E. Donnall Thomas 美国 波士顿 Peter Bent Brigham 医院 1919年 波士顿 Peter Bent Brigham 医院 1920年 墨里首次成功地在双胞胎之间移植了肾。之后他又从死人体内取出肾，有效用于治疗肾功 能衰竭的病人。在他以后，器官移植的领域又扩展到肝、胰腺和心脏。托马斯则首次成功地在 不同个体之间移植了骨髓，因此可以治疗一些严重的遗传性疾病，如地中海贫血和一些免疫性 疾病如白血病和再生障碍性贫血。 1991年诺贝尔生理学或医学奖 发现了细胞膜上单离子通道的功能 内尔 Erwin Neher 德国 马克斯普朗克 学院 1944年 塞克曼 Bert Sakmann 德国 马克斯普朗克学院 1942年 细胞是通过细胞膜与外界隔离的，在细胞膜上有很多通道，细胞就是通过这些通道与外界 进行物质交换的。这些通道由单个分子或多个分子组成，允许一些离子通过。通道的调节影响 到细胞的生命和功能。内尔和塞克曼合作，结果发现当离子通过细胞膜上的离子通道的时候， 产生十分微弱的电流。内尔和塞克曼在实验中，利用与离子通道直径近似的钠离子或氯离子， 最后达到共识：离子通道是存在的，以及它们如何发挥功能的。有一些离子通道上有感应器， 他们甚至发现了这些感受器在通道分子中的定位。 1992年诺贝尔生理学或医学奖 发现可逆性蛋白磷酸化是一种生物的调节机制 费希尔 Edmond H. Fischer 美国 华盛顿大学 1920年 克雷布斯 Edwin G. Krebs 美国 华盛顿大学 1918年 一个细胞内有数千种蛋白质，它们是机体生命活动的基础。这些蛋白质之间是相互作用的， 其中一个重要的调节机制就是可逆性的蛋白磷酸化过程，而这个过程需要很多酶来做催化剂。 费希尔和克雷布斯第一个提纯出了这种酶。在感染性疾病中，外来的感染因素成为抗原。这些 抗原被巨噬细胞吞噬，吞噬了抗原的巨噬细胞通过一种特殊的表面蛋白与一些淋巴细胞连接， 费希尔发现这种蛋白质就是磷酸酯酶，它可以使一种酶去磷酸化，进而这种去磷酸化的酶激活 一系列生化反应，最后这些淋巴细胞就变成炎症细胞来对抗炎症。这就是机体的免疫防卫。但 是有的时候，这种防卫并不是好事，如在器官移植中，受体的免疫应答导致受体排斥移植来的 肝、肾和胰腺。环孢子菌素能有效地抑制这种反应，而它就是通过影响酶的磷酸化过程来起作 用的。在一些条件下，蛋白磷酸化过程也可以导致肿瘤的发生。一个正常细胞的细胞核中存在 着上百种癌基因，通常情况下，这些基因产生的蛋白质调节细胞正常的生长。一旦这些基因发 生突变，它们产生的蛋白质将导致细胞的异常生长，有一些疾病就是由错误基因所产生的激活 酶导致的，如慢性粒细胞白血病。 1993年诺贝尔生理学或医学奖 发现断裂基因 罗伯茨 Richard J. Roberts 美国 贝弗莉新英格兰生物实 验室 1943年 夏普 Phillip A. Sharp 美国 麻省理工学院癌症研究中心 1944年 在20世纪70年代以前，人们一直认为遗传物质是双链 DNA，在上面排列的基因是连续的。 罗伯茨和夏普彻底改变了这一观念。他们以腺病毒作为实验对象，因为它的排列序列同其他高 等动物很接近，包括人。结果发现它们的基因在 DNA 上的排列由一些不相关的片段隔开，是 不连续的。 1993年诺贝尔化学奖 发明了聚合酶链式反应(PCR)的方法 建立了一种寡聚核苷酸定点突变的方法 穆利斯 KaryB. Mullis 美国 美国拉乔拉 1944年 史密斯 Michael Smith 加拿大 加拿大大不列颠哥伦比亚大学 1932年2000年 加拿大科学家史密斯发明了重新编组 DNA 的“寡聚核苷酸定点突变 ”法，该技术能够改 变遗传物质中的遗传信息，是生物工程中最重要的技术。这种方法首先是拼接正常的基因，使 之改变为病毒 DNA 的单链形式，然后基因的另外小片断可以在实验室里合成，除了变异的基 因外，人工合成的基因片断和正常基因的相对应部分分列成行，犹如拉链的两条边，全部戴在 病毒上。第二个 DNA 链的其余部分完全可以制作，形成双螺旋，带有这种杂种的 DNA 病毒感 染了细菌，再生的蛋白质就是变异性的，不过可以病选和测试，用这项技术可以改变有机体的 基因，特别是谷物基因，改善它们的农艺特点。1985年穆利斯发明了“聚合酶链反应”的技术， 由于这项技术问世，能使许多专家把一个稀少的 DNA 样品复制成千百万个，用以检测人体细 胞中艾滋病病毒，诊断基因缺陷，可以从犯罪的现场，搜集部分血和头发进行指纹图谱的鉴定。 这项技术也可以从矿物质里制造大量的 DNA 分子，方法简便，操作灵活。整个过程是把需要 的化合物质倒在试管内，通过多次循环，不断地加热和降温。在反应过程中，再加两种配料， 一是一对合成的短 DNA 片段，附在需要基因的两端作 “引子 ”；第二个配料是酶，当试管加热 后，DNA 的双螺旋分为两个链，每个链出现 “信息” ，降温时， “引子”能自动寻找它们的 DNA 样品的互补碱基，并把它们聚合起来，这一技术可以说是革命性的基因工程。 1994年诺贝尔生理学或医学奖 发现 G 蛋白及其在细胞内信号传导中的作用 吉尔曼 Alfred G. Gilman 美国 得克萨斯大学西南医 学中心 1941年 罗德贝尔 Martin Rodbell 美国 国立环境卫生研究所 1925年1998年 很久以来，人们就知道细胞之间交换信息是通过激素或其他腺体、神经元以及其他组织分 泌的信息物质。直到现在人们才知道细胞是如何接受外界信息并作出相应的反应，即信号在细 胞内的传导。G 蛋白的发现具有重要的意义，为生理学家们在这个领域的研究提供了广泛的前 景。G 蛋白从外界接受信息，进行调整，集合，放大，再传递到细胞内的功能器上，从而控制 最基本的生命过程，起到信息转换器的作用。一旦 G 蛋白的结构发生变化，就会导致疾病。例 如霍乱，一种烈性胃肠道传染病，由霍乱杆菌引起，霍乱杆菌可以产生霍乱毒素，这种毒素可 以改变 G 蛋白的结构，从而影响水和盐从肠道的吸收，引起严重的脱水。另外一些遗传性内分 泌疾病以及肿瘤的发病也与 G 蛋白的结构改变有关。更进一步，一些疾病的共同表现如糖尿病， 酒精中毒等，则与 G 蛋白的信号传导作用出现紊乱有关。 1995年诺贝尔生理学或医学奖 发现了早期胚胎发育的遗传控制 刘易斯 Edward B. Lewis 美国 加利福尼亚 理工学院 1918年 2004年 福尔哈德 Christiane Nsslein-Volhard 德国 马克斯-普朗克学 院 1942年 威斯乔斯 Eric F. Wieschaus 美国 普林斯顿大学 1947年 Lewis 于1946年在加州理工学院开始研究果蝇胸节的平衡棒变成第二胸节的翅膀，Lewis 称 这种将身体一部份的构造变成另一相似构造的转变为“同源性的”转变，而其基因则称为“同 源基因” 。Lewis 经多年的研究发现有一串的基因控制着果蝇体节的发育。此串基因在染色体上 排列的次序如它们所控制的体节的前后次序。第一个基因控制头部，中间的基因控制腹部， 而最后的基因则控制尾部。Lewis 发现导致四个翅膀，而非正常的二个翅膀的惊人突变，其基 因其实组合成一串，共同控制着某一部位之发育。多一对翅膀是因为整个体节加倍的原故。这 种同源性基因引起的突变，尚能使果蝇在触须位置长出脚来或是在眼部长出翅膀等种种变化。 受到 Lewis 的启发，Nusslein-Volhard 和 Wieshaus 两人于1978年联手在一年多内，夜以继 日地在海德堡的欧洲分子生物实验室有系统地搜寻控制胚胎早期发育的起始基因。他们将突变 剂搀入食物，喂食雄果蝇，再使之与雌果蝇交配，结果产生了很多死胚胎。有些突变非常特别， 例如无肌肉或皮肤由神经细胞所构成。他们进行相当大规模筛选突变的工作，用显微镜观察幼 蛆，最后整理出胚胎发育5000个重要的基因和139个必要的基因。此后几年，用这种新方法，经 科学家确认了100个以上，大部份是以前未曾发现的，控制胚胎最早发育的基因。 1996年诺贝尔生理学或医学奖 发现了细胞介导免疫的特征 杜赫提 Peter C. Doherty 澳大利亚 St. Jude 儿童研 究医院 1940年 辛克纳吉 Rolf M. Zinkernagel 瑞士 苏黎世大学 1944年 在20世纪70年代初期，免疫学家已经知道淋巴细胞能破坏并清除外来的病源菌，以及体内 被感染的细胞，而未受感染的健康细胞则不受影响。当时并知道具有保护能力的淋巴细胞可分 为 T 细胞和 B 细胞，其中 B 细胞产生的抗体能辨识及消灭细菌之类的微生物，但是 T 细胞如 何辨认被微生物感染的细胞而加以清除消灭，这方面的问题尚未得出结论。当时，针对组织器 官移植的研究显示，排斥现象是由于 T 细胞和移植器官的主要组织相容抗原作用而造成。除此 之外，对于组织相容抗原的正常功能却不清楚。杜赫提和辛克纳吉的研究对组织相容抗原在免 疫作用的角色加以明确定位，并且为以后的研究免疫系统对抗病毒的作用机制提供了正确方向。 他们当时想探讨的问题是：T 细胞如何保护实验小鼠对抗一种脑膜炎病毒的感染？小鼠在感染 病毒之后会产生细胞毒性 T 细胞来毒杀受病毒感染的细胞，他们发现一个很有趣的现象，即细 胞毒性 T 细胞只会毒杀表现相同组织相容抗原之感染细胞，换言之，两种细胞之间的作用具有 组织相容抗原限制性。这项看似简单的实验设计，所获得的结果却为免疫学开启新的历史，具 有攻击性的 T 细胞可以识别病毒所带的抗原。时至今日，分子结构的相关研究，使得这种作用 机制呈现出更清晰的蓝图。 1997年诺贝尔生理学或医学奖 发现蛋白感染素，解释感染的一种新的生物学理论 布鲁希纳 Stanley B. Prusiner 美国 加利福尼亚大学医学院 1942年 Stanley Prusiner 认为蛋白感染素（病毒蛋白）同众所周知的细菌、病毒、真菌、寄生虫等 一样也是一种感染因子之一。它同人体内的其他蛋白质一样存在，且对人体无害。但当它的结 构发生改变时，就会使人体致病。比如人类最严重的脑部病变痴呆。蛋白感染素疾病包括 Gertsmann-Straussler-Scheinker(GSS)，家族遗传性失眠症（FFI） ，克劳伊氏病（CJD） ，迟发性 海绵状脑病（BSE ）等病。 1997年诺贝尔化学奖 揭示了三磷酸腺苷的合成机制 发现第一个离子转运酶Na- K 泵 波 耶 尔 Paul D. Boyer 美国 加州大学 1918年 沃 克 John E. Walker 英国 剑桥 MRC 分子生物学实 验室 1941年 斯 寇 Jens C. Skou 丹麦 丹麦奥尔胡斯大学 1918年 斯寇最早描述了离子泵一个驱使离子通过细胞膜定向转运的酶，这是所有的活细胞中 的一种基本的机制。自那以后，实验证明细胞中存在好几种类似的离子泵。他发现了 Na+、K +ATP 酶 一种维持细胞中钠离子和钾离子平衡的酶。细胞内钠离子浓度比周围体液 中低，而钾离子浓度则比周围体液中高。Na +、K +ATP 酶以及其他的离子泵在我们体内必须不 断地工作。如果它们停止工作、我们的细胞就会膨胀起来，甚至胀破，我们立即就会失去知觉。 驱动离子泵需要大量的能量人体产生的 ATP 中，约三分之一用于离子泵的活动。沃克把 ATP 制成结晶，以便研究它的结构细节。他证实了波耶尔关于 ATP 怎样合成的提法，即“分子 机器”是正确的。1981年沃克测定了编码组成 ATP 合成酶的蛋白质基因。波耶尔与沃克阐明了 ATP 合成酶是怎样制造 ATP 的。在叶绿体膜、线粒体膜以及细菌的质膜中都可发现 ATP 合成 酶。膜两侧氢离子浓度差驱动 ATP 合成酶合成 ATP。波耶尔运用化学方法提出了 ATP 合成酶 的功能机制，ATP 合成酶像一个由 亚基和 亚基交替组成的圆柱体，在圆柱体中间还有一 个不对称的 亚基。当 亚基转动时（每秒100转） ，会引起 亚基结构的变化。波耶尔把这 些不同的结构称为开放结构、松散结构和紧密结构。 1998年诺贝尔生理学或医学奖 发现氧化氮是心血管系统的一种信号分子 佛奇戈特 Robert F. Furchgott 美国 布鲁克林南 方卫生 科学中心 1916年 伊格纳罗 Louis J. Ignarro 美国 加利福尼亚 大学 洛杉矶分校 医学院 1941年 穆拉德 Ferid Murad 美国 得克萨斯大学卫生 科学中心 1936年 1977年，穆拉德发现硝酸甘油等有机硝酸脂必须代谢为一氧化氮后才能发挥扩张血管的药 理作用，由此他认为一氧化氮可能是一种对血流具有调节作用的信使分子，但当时这一推测缺 乏直接的实验证据。与此同时，纽约州立大学的佛奇戈特教授在研究乙酰胆碱等物质对血管的 影响时发现，在相近的实验条件下，同一种物质有时使血管扩张，有时对血管没有明显的作用， 有时甚至使血管收缩。佛奇戈特及合作者对这一现象作了深入的研究。他们在1980年发现乙酰 胆碱对血管的作用与血管内皮细胞是否完整有关：乙酰胆碱仅能引起内皮细胞完整的血管扩张。 由此佛奇戈特推测内皮细胞在乙酰胆碱的作用下产生了一种新的信使分子，这种信使分子作用 于平滑肌细胞，使血管平滑肌细胞舒张，从而扩张血管。佛奇戈特将这种未知的信使分子命名 为内皮细胞松弛因子（EDRF） 。EDRF 是一种不稳定的化合物，能被血红蛋白及超氧阴离子自 由基灭活。长期研究亚硝基化合物的药理作用的伊格纳罗与弗奇戈特合作，针对 EDRF 的药理 作用以及化学本质进行了一系列实验，发现 EDRF 与一氧化氮及许多亚硝基化合物一样能够激 活可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase，sGC)。一氧化氮主要通过 cGMP 途径扩张血 管。一方面，一氧化氮产生不足会影响心血管系统的正常功能；另一方面，过量的一氧化氮又 会导致心脏损伤。 1999年诺贝尔生理学或医学奖 发现蛋白质由内部信号决定其在细胞内的转移和定位 布洛贝尔 Gnter Blobel 美国 洛克菲勒大学 1936年 在20世纪70年代，布洛贝尔博士通过多年的不懈努力发现，在每个蛋白质分子上都有一个 内部信号由氨基酸链组成的“地址签” ，这就好比我们写在信封上的邮政编码和收信人地址， 按照这个地址邮递员才能准确地将信送达目的地。蛋白质分子上的氨基酸链所起的就是这个作 用。不同的氨基酸按一定的顺序连成氨基酸链，氨基酸的每一种排列组合方式都是一条特定的 信号，也就是一个特定的“地址” ，是它保证了蛋白质能准确地在细胞内找到自己的位置。也正 是基于这一定位，蛋白质才能进一步完成所担负的不同的任务。布洛贝尔博士的发现对医学和 现代细胞生物研究产生了重大影响，它揭示了人类一些遗传疾病正是由于蛋白质的内部信号 “地址签”与传输机制出现问题而造成的，因为蛋白质的“地址签”如果不能使蛋白质在细胞 内准确定位，细胞就无法实现它的正常功能。这一发现为人类探索治疗这些遗传性疾病的途径 开创了广阔前景。布洛贝尔的发现还具有普遍性的意义，因为在酵母、植物和动物的细胞中也 发现了同样的运作机制。 2000年诺贝尔生理学或医学奖 发现了神经系统中的信号传递 卡尔森 Arvid Carlsson 瑞典 加特伯格 大学 1923年 格林加德 Paul Greengard 美国 洛克菲勒 大学 1925年 坎德尔 Eric R Kandel 美国 哥伦比亚大学 1929年 在突触中神经细胞通过化学反应进行交流，一个细胞释放一种递质到达另外一个细胞。卡 尔森教授证实多巴胺就是这样一种递质。以前普遍的观点认为多巴胺是其他递质的前体，没有 什么重要的功能。卡尔森教授却证明多巴胺存在于脑的特定部位中，并且断定多巴胺本身就是 一种递质。卡尔森教授用天然物质利血平来清除神经中的多巴胺，发现动物失去了运动能力。 他认识到用多巴胺的前体左旋多巴肯定能够恢复多巴胺的水平。最后他做了一个生动的实验， 给予左旋多巴后动物恢复了运动能力。利血平清除了多巴胺，导致动物产生帕金森氏病症状： 僵硬，运动不能，对环境刺激无法做出反应。一旦给予动物左旋多巴，脑中就又生产出了多巴 胺。这样就产生了用左旋多巴治疗帕金森氏症病人的想法。这使世界上无数的病人能够正常地 生活。 格林加德教授发现了多巴胺和其他相似递质刺激神经细胞时的过程。细胞表面的受体激活 细胞膜上的酶，启动生产第二信使。第二信使穿入细胞激活蛋白激酶，启动磷酸基团结合到蛋 白质上，从而改变这些蛋白质的功能。坎德尔借助于格林加德阐明的蛋白激酶，发现卡尔森研 究的这种递质与很多神经系统的高级功能有关，比如形成记忆的能力。可以想象，要研究在人 脑1000亿个神经细胞中如何形成记忆是多么困难或者不可能，于是坎德尔采用了自然科学研究 中经典的方法：他选择研究一个简单的模型系统海参只有20000个神经细胞。他这么做是因 为他确信即使是低等动物也必须学习以求生存。 2001年诺贝尔生理学或医学奖 发现了调控细胞周期的关键物质 利兰哈特 韦尔 Leland H. Hartwell 美国 哈钦森癌症研 究中心 蒂莫西亨特 Tim Hunt 英国 英国帝国癌症研 究基金会 1943年 保罗纳斯 Sir Paul M. Nurse 英国 英国帝国癌症研究基金会 1949年 1939年 所有生物体都由通过分裂而增殖的细胞构成。一个成年人大约拥有100万亿个细胞，而这些 细胞都源于一个受精卵细胞。同时，成年人机体中大量的细胞还通过不断的分裂产生新细胞， 以取代那些死亡细胞。细胞必须长大到一定的程度，复制染色体，并把染色体准确地分给两个 子细胞，然后细胞才能分裂。这些不同的进程成为细胞周期。荣获2001年诺贝尔生理学或医学 奖的科学家做出了有关细胞周期的重要发现。他们识别出了所有真核生物中调节细胞周期的关 键分子，真核生物包括酵母菌、植物、动物和人。这些基础的发现对细胞生长的所有方面都具 有巨大的影响。细胞周期控制的缺陷会导致肿瘤细胞中的某种染色体改变。这些发现能让我们 在今后很长的时间内创造治疗癌症的新方法。 哈特韦尔因为发现了控制细胞周期的一类特异基因而受奖。其中一个叫“启动器”的基因 对控制每个细胞周期的初始阶段具有主要作用。哈特韦尔还引入了一个概念“检验点” ，对于理 解细胞周期很有帮助。纳斯用遗传学和分子学方法，识别克隆并描绘了细胞周期的一个关键调 节物质 CDK。他发现 CDK 的功能在进化中被很好的保存了下来。CDK 是通过对其他蛋白质的 化学修饰来驱动细胞周期的。亨特的贡献是发现了细胞周期蛋白（cyclin）调节 CDK 功能 的蛋白质。他发现细胞周期蛋白在每次细胞分裂中都周期性地降解，该机制被证明对控制细胞 周期全程的重要性。 2002年诺贝尔生理学或医学奖 发现了“器官发育和细胞程序性死亡”的遗传调控机制 悉尼 布雷内 Sydney Brenner 英国 美国伯克利分子 科学研究所 1927年 罗伯特霍 维茨 H. Robert Horvitz 美国 美国麻省理 工学院 1947年 约翰苏尔斯顿 John E. Sulston 英国 英国剑桥桑格中心 1942年 英国科学家悉尼布雷内，选择线虫作为新颖的实验生物模型，这种独特的方法使得基因 分析能够和细胞的分裂、分化，以及器官的发育联系起来，并且能够通过显微镜追踪这一系列 过程。美国科学家罗伯特霍维茨，发现了线虫中控制细胞死亡的关键基因并描绘出了这些基 因的特征。他揭示了这些基因怎样在细胞死亡过程中相互作用，并且证实了人体内也存在相应 的基因。英国科学家约翰苏尔斯顿的贡献在于找到了可以对细胞每一个分裂和分化过程进行 跟踪的细胞图谱。他指出，细胞分化时会经历一种“程序性细胞死亡”的过程，他还确认了在 细胞死亡过程中控制基因的最初变化情况。 2003年诺贝尔生理学或医学奖 表彰他们在核磁共振成像方面的发明 保罗劳特布尔 Paul C. Lauterbur 美国 伊利诺伊大学厄本那 香槟分校 1929年2007年 彼得曼斯菲尔德 Peter Mansfield 英国 英国诺丁汉大学物理和天文学院 1933年 核磁共振（MRI）主要被使用于研究物质的化学结构，再后来导致了 MRI 在医学上的应用。 保罗C 劳特布尔的发明是，把梯度概念引入磁场中，从而创造了一种可视的用其他技术手 段却看不到的二维结构的图像。1973年，保罗描述了他怎样把梯度磁体添加到主磁体中，然后 能看到沉浸在重水中的装有普通水的试管的交叉截面。除此之外没有其他图像技术可以在普通 水与重水之间区分图像。彼得曼斯菲尔德则利用磁场中的梯度更为精确地显示共振中的差异。 他证明，如何有效而迅速地分析探测到的信号，并且把它们转化成图像。要使这种技术达到实 用目的，曼斯菲尔德的这项研究是至关重要的一步。他同时证明，通过极其快速的梯度变化可 以获得转瞬即逝的图像。这一技术终于在10年后的临床上获得了应用。 2003年诺贝尔化学奖 发现细胞膜水通道 发现细胞膜离子通道 阿格雷 Peter Agre 美国 约翰斯霍普金斯大学医学院 1949年 麦金农 Roderick MacKinnon 美国 洛克菲勒大学 1956年 20世纪80年代中期，美国科学家彼得阿格雷研究了不同的细胞膜蛋白，经过反复研究，他 发现一种被称为水通道蛋白的细胞膜蛋白就是人们寻找已久的水通道。为了验证自己的发现， 阿格雷把含有水通道蛋白的细胞和去除了这种蛋白的细胞进行了对比试验，结果前者能够吸水， 后者不能。为进一步验证，他又制造了两种人造细胞膜，一种含有水通道蛋白，一种则不含这 种蛋白。他将这两种人造细胞膜分别做成泡状物，然后放在水中，结果第一种泡状物吸收了很 多水而膨胀，第二种则没有变化。这些充分说明水通道蛋白具有吸收水分子的功能，就是水通 道。 2000年，阿格雷与其他研究人员一起公布了世界第一张水通道蛋白的高清晰度立体照片。 照片揭示了这种蛋白的特殊结构只允许水分子通过。目前，科学家发现水通道蛋白广泛存在于 动物、植物和微生物中，它的种类很多，仅人体内就有11种。它具有十分重要的功能，水通道 的发现开辟了一个新的研究领域。 2004年诺贝尔生理学或医学奖 发现了气味受体及对嗅觉系统的组织方式进行了研究 理查德阿克塞尔 Richard Axel 美国 哥伦比亚大学霍华德休斯 医学研究所 1946年 琳达巴克 Linda B. Buck 美国 美国弗雷德哈钦森癌症研究中心 1947年 人体能够分辨和记忆大约万种不同的气味，但人具有这种能力的基本原理是什么？阿克 塞尔和巴克发现，人的鼻腔细胞膜上分布着不同气味受体。人体基因总数中3%即大约1000个基 因用于对气味受体细胞膜进行编码，以分辨不同的气味。而这些细胞与人体大脑有直接联系。 气味受体被气味分子激活后，气味受体细胞就会产生电信号，传输到大脑特定区域，进而传至 大脑其他区域，结合成特定模式。由此，人体能有意识地感受到丁香花等香味，并在另一个时 候想起这种气味。两位科学家还发现，每个气味受体细胞会对有限的几种相关分子做出反应。 绝大多数气味都由多种气体分子组成，其中每种气体分子会激活相应的多个气味受体，进而与 大脑其他区域的信号传递并组合成一定的气味模式。尽管气味受体只有大约1000种，但它们可 以产生大量的组合，形成大量气味模式，这也就是人们能够辨别和记忆大约万种不同气味的 基础。 2004年诺贝尔化学奖 发现泛素调节的蛋白质降解 切哈诺沃 Aaron Ciechanover 以色列 以色列理工学院 1947年 赫什科 Avram Hershko 以色列 以色列理工学院 1937年 罗斯 Irwin Rose 美国 加州大学 1926年 以 色 列 科 学 家 阿 龙 西 查 诺 瓦 、 阿 弗 拉 姆 赫 尔 什 科 和 美 国 科 学 家 伊 尔 温 罗 斯 经 过 多 年 研 究 ， 找 到 了 人 体 细 胞 控 制 和 调 节 某 种 人 体 蛋 白 质 数 量 多 少 的 方 法 。 他 们 发 现 ， 人 体 细 胞 通 过 给 无 用 蛋 白 质 “贴 标 签 ”的 方 法 ， 帮 助 人 体 将 那 些 被 贴 上 标 记 的 蛋 白 质 进 行 “废 物 处 理 ”， 使 它 们 自 行 破 裂 、 自 动 消 亡 。 三 位 科 学 家 的 科 学 新 发 现 ， 使 人 们 可 以 在 分 子 水 平 上 理 解 如 下 一 些 人 体 化 学 现 象 成 为 可 能 ： 诸 如 细 胞 循 环 、 DNA 修 复 、 人 类 基 因 转 移 和 最 新 产 生 的 人 体 蛋 白 质 数 量 如 何 控 制 等 ， 这 些 化 学 现 象 都 是 非 常 重 要 的 生 物 化 学 程 序 。 他 们 所 认 识 到 的 人 体 蛋 白 质 的 死 亡 形 式 ， 可 帮 助 人 们 解 释 人 体 免 疫 系 统 的 化 学 工 作 原 理 。 人 们 还 可 以 因 此 认 识 到 ： 如 果 人 体 细 胞 的 蛋 白 质 处 理 过 程 发 生 故 障 ， 包 括 一 些 癌 症 在 内 的 各 种 人 体 疾 病 就 会 紧 跟 着 出 现 过 去 ， 人 们 对 细 胞 如 何 控 制 某 些 蛋 白 质 的 合 成 过 程 给 予 过 极 大 关 注 ， 这 方 面 的 研 究 成 果 也 不 胜 枚 举 ， 仅 这 一 领 域 内 的 诺 贝 尔 奖 已 经 颁 发 过 五 次 了 。 2005年诺贝尔生理学或医学奖 发现了导致胃炎和胃溃疡的幽门螺杆菌 巴里马歇尔 Barry J. Marshall 澳大利亚 西澳大利亚 大学 1951年 罗宾沃伦 J. Robin Warren 澳大利亚 澳大利亚佩斯 1937年 1979年4月，澳大利亚珀斯皇家医院42岁的研究人员沃伦在一份胃黏膜活体标本中，意外地 发现一条奇怪的蓝线，他用高倍显微镜观察，发现是无数细菌紧粘着胃上皮。也许他当时没有 意识到，这是一项能够在2005年获得诺贝尔生理学或医学奖的重大发现。沃伦把自己的发现拿 给同事们看，但同事们都说看不到。这让沃伦十分气恼。于是他尝试着对切片进行了染色处理， 结果细菌清晰可见，而且数量比预想的更多。接下来，沃伦继续在其他活体标本中寻找这种细 菌。由于这种细菌总是出现在慢性胃炎标本中，沃伦意识到，这种细菌和慢性胃炎等疾病可能 有密切关系。1981年，一位名叫巴里马歇尔的年轻人出现在沃伦面前。马歇尔当时是珀斯皇 家医院的消化科医生，他有些偶然地到沃伦的课题组寻找机会。不过，马歇尔最初对沃伦的工 作不感兴趣。但碍于情面，马歇尔为沃伦提供了一些胃黏膜活体样本，并进行了相关试验。但 他惊讶地发现，沃伦坚持的观点是正确的。由此，马歇尔对这种不知名的细菌表现出极大兴趣， 并全身心投入到研究中。为了获得这种细菌致病的证据，马歇尔和一位名叫莫里斯的医生，甚 至自愿进行人体试验。他们在服食培养的细菌后，都发生了胃炎。虽然马歇尔很快就痊愈了， 但莫里斯则费了好几年时间才治好。接下来，沃伦和马歇尔又用内窥镜对100例肠胃病病人进行 研究。他们发现，所有十二指肠溃疡病人胃内都有这种细菌。英国权威医学期刊柳叶刀报 道其成果后，全世界掀起了一股研究热潮。沃伦和马歇尔发现的