乙酰胆碱及其受体：认知与学习能力之源

乙酰胆碱及其受体：认知与学习能力之源 （一）Ach 的分布、合成及代谢 乙酰胆碱(acetylcholine，Ach)是脑内基底节等部位神经元的主要神经递 质。在胆碱乙酰转移酶(ChAT)的作用下，由胆碱和乙酰辅酶 A 合成。与突触后 膜胆碱能受体结合发挥作用后，被胆碱酯酶(AchE)水解而失去活性。 （二）Ach 受体及其亚型 胆碱能受体有两种类型：毒蕈碱样受体（M 受体）和烟碱样受体（N 受体）。 脑内胆碱能受体大多为 M 受体，N 受体不足 10 %。M 受体为 G 蛋白偶联受体， 由单一肽链组成，含 7 个跨膜区。M 受体目前已克隆出 5 种亚型(M lM 5)。在中 枢神经系统内，M 1、M 3和 M4受体主要位于大脑皮质和海马，可能介导 Ach 对学 习和记忆的作用。纹状体内大量的 M1和 M4受体可能参与锥体外系运动功能的调 节。基底前脑的 M2受体可能作为自身受体控制 Ach 的合成和释放。N 受体为配 体门控离子通道受体。N 受体按表达部位的不同又分为神经元 N1受体和骨骼肌 N2受体。目前对脑内 N 受体的功能了解甚少。多数脑区的 N 受体可能与烟碱的 强化效应和增强认知功能有关。 （三）Ach 及其受体与精神药物 中枢 Ach 主要参与觉醒、学习记忆和运动调节，尤其与阿尔茨海默病(AD) 密切相关。 AD 患者的记忆丢失与胆碱能神经系统的退行性变有关。AD 患者脑内由 Meyncrt 基底核投射到大脑皮质的胆碱能神经细胞有明显脱落，神经元丢失的 程度与学习记忆障碍的程度呈正相关。由于胆碱能神经受损，患者大脑皮质的 ChAT 活性显著降低。目前临床应用的治疗 AD 的药物大多为中枢拟胆碱药，如 胆碱酯酶抑制剂他克林、石杉碱甲、加兰他敏、多奈哌齐等，通过间接增强胆 碱能活性治疗及改善痴呆患者的认知功能缺损。毒扁豆碱也有改善学习记忆能 力的效果。 帕金森病患者纹状体内多巴胺含量减少，导致 Ach 与多巴胺两系统功能的 平衡失调，Ach 能神经功能相对亢进。M 受体拮抗剂，如苯扎托品和苯海索，可 用于治疗帕金森病，也可用于治疗抗精神病药导致的帕金森病样症状，但可加 重迟发性运动障碍。 阻断 M 受体可产生多种抗胆碱能副作用（即阿托品样效应），如口干、便 秘、排尿困难、心动过速、视物模栅、记忆障碍等。也可产生镇静作用，剂量 过大则导致谵妄。具体描述如下： 1精神系统 （1）损害认知：乙酰胆碱能改善认知功能。抗精神病药和三环抗抑郁药有 抗胆碱能效应，通过激动腺苷受体而减退注意、记忆、学习和自我照顾能力。 （2）镇静和谵妄：乙酰胆碱在网状上行激活系统引起警醒，抗精神病药和 三环抗抑郁药通过抗胆碱能而引起镇静效应，改善失眠。剂量过大时引起谵妄， 在老年或脑器质性精神障碍病人中尤为如此。 （3）抗抑郁：证据是毒扁豆碱激动胆碱，致抑郁。有文献表面，抗胆碱能 可抗抑郁。 2神经和内分泌系统 （1）缓解锥体外系反应：纹状体多巴胺能抑制肌张力，而乙酰胆碱则增加 肌张力，两者保持平衡，抗精神病药阻断多巴胺 D2受体，导致乙酰胆碱能相对 增强，故肌张力增高，表现为急性锥体外系反应；如抗精神病药有抗胆碱能效 应，倾向使乙酰胆碱和多巴胺在低水平上重新平衡，缓解急性锥体外系反应， 如甲硫哒嗪就是如此。 （2）加重迟发性运动障碍：有的病人 D2受体超敏幅度较大，即使不服安 坦，D 2受体功能也比乙酰胆碱能强，引起肌张力过低，表现为迟发性运动障碍。 安坦抑制乙酰胆碱能，加重了与 D2受体的不平衡，故恶化迟发性运动障碍。 （3）升高血糖：当迷走神经兴奋时，乙酰胆碱释放增加，刺激胰岛素分泌， 降低血糖。氯氮平和奥氮平抗胆碱能，抑制胰岛素分泌，升高血糖，这可能与 氯氮平和奥氨平的升高血糖效应有关。 3五官 （1）视物模糊：眼内两侧的悬韧带将晶状体拉紧，而两束睫状肌收缩的方 向与悬韧带拉紧的方向相反。乙酰胆碱促进睫状肌收缩，悬韧带松弛，晶状体 凸起，视近物清楚。抗胆碱药麻痹睫状肌，悬韧带绷紧，晶状体拉平，视近物 模糊，看远物清楚，称远视眼。视物模糊给老人生活带来不便，易发生跌倒和 意外。 （2）闭角性青光眼：房水由后房角分泌，前房角吸收，如果前房角狭窄， 房水吸收困难，引起眼压升高，称之为闭角性青光眼。抗精神病药和二环抗抑 郁药有抗胆碱能效应，引起虹膜括约肌麻痹，虹膜向四周松弛，使原已狭窄的 前房角更加狭窄，恶化闭角性青光眼，故抗精神病药和三环抗抑郁药不得用于 闭角性青光眼。 （3）鼻塞：乙酰胆碱引起鼻粘膜血管收缩，抗精神病药和三环抗抑郁药有 抗胆碱能效应，引起鼻粘膜血管舒张和充血，堵塞通气道，引起鼻塞。 4循环呼吸系统 （1）窦性心动过速：乙酰胆碱能抑制窦房结功能，减慢心率；抗精神病药 有抗胆碱能效应，引起窦房结脱抑制性兴奋，表现为窦性心动过速。这在正常 人不成问题，但对静止性心肌缺血的病人来说，可能增加心肌耗氧量，加重心 肌缺血，引发心绞痛和心肌梗死，故抗精神病药和三环抗抑郁药不宜用于冠心 病病人。 （2）气喘：乙酰胆碱引起支气管痉挛和浆液腺分泌，抗精神病药有抗胆碱 能效应，引起支气管舒张和浆液腺分泌抑制，虽可改善气喘，但使粘液腺分泌 物更加粘稠，恶化支气管炎。 5消化系统 （1）口干：乙酰胆碱促进唾液分泌，唾液能抑制细菌和念珠菌繁殖，润滑 口腔。抗精神病药和三环抗抑郁药有抗胆碱能效应，抑制唾液分泌，从而不能 抑制细菌和念珠菌繁殖，引起细菌性腮腺炎和口腔念珠菌病；唾液分泌过少引 起口干，口干导致多饮，过度多饮导致水中毒和低钠血症，低钠血症可引起认 知障碍和癫痫发作。 （2）胃肠蠕动：乙酰胆碱能增加胃肠蠕动。抗精神病药和三环抗抑郁药有 抗胆碱能效应，抑制胃肠蠕动，一方面改善消化性溃疡和肠激惹综合征，二方 面引起便秘，当肠蠕动完全抑制时，则引起麻痹性肠梗阻，故抗精神病药和三 环抗抑郁药不得用于麻痹性肠梗阻。 6泌尿系统 （1）尿潴留：乙酰胆碱收缩膀胱逼尿肌，引起排尿。抗精神病药和三环抗 抑郁药有抗胆碱能效应，松弛膀胱逼尿肌，引起排尿困难，甚至出现尿潴留， 故抗精神病药和三环抗抑郁药不得用于尿潴留。 （2）溢出性尿失禁：在引起尿潴留后，尿液的压力逐渐超过膀胱括约肌的 收缩力，尿液部分挤出，表现为尿失禁。但尿液部分排出后，尿液对膀胱壁的 压力降低，膀胱括约肌能再次控制尿液流出，尿失禁停止。这种在尿潴留基础 上引起的尿失禁，称为溢出性尿失禁。 （3）老年性尿失禁：老人膀胱括约肌松弛，尿液容易流出。抗精神病药和 三环抗抑郁药有抗胆碱能效应，松弛膀胱逼尿肌，有改善这种尿失禁的一面； 阻断 1受体，松弛膀胱内括约肌，有恶化尿失禁的一面。用于具体病人，看 他（或她）对哪种效应更敏感。 （4）儿童遗尿症：有两种原因。一种是睡眠过深，不能抑制脊髓反射，膀 胱尿液一旦充盈，便反射性排尿；一种是膀胱对尿液充盈过于敏感，稍有充盈 便反射性排尿。抗精神病药和三环抗抑郁药有抗胆碱能效应，抑制排尿反射， 改善儿童遗尿症。 7生殖系统 乙酰胆碱激动非肾上腺素-非胆碱能神经元，后者释放一氧化氮(NO)，NO 激 活鸟苷酸环化酶，后者使三磷酸鸣苷转化为环-磷酸鸟苷，引起血管平滑肌舒张， 阴茎勃起或阴道润滑。另外，乙酰胆碱还激动尿道球部的横纹肌收缩，导致泄 入尿道球的精液射出，即射精。相反，抗精神病药和三环抗抑郁药有抗胆碱能 效应，从而抑制阴茎勃起或阴道润滑，抑制射精。 8抗精神病药阻断毒蕈碱受体的效价