乙肝防治指南解读

2010 版慢性乙型肝炎防治指南指南精萃与点评 （一） 2011-08-11 10:28 来源：医学论坛网 2010 版慢性乙型肝炎防治指南（以下简称指南）显示，在 2006 年的 调查中，我国 159 岁一般人群乙肝表面抗原（HBsAg）携带率已经降低 到 7.18%， 在 5 岁以下儿童中，更是降低到 0.96%。我国已由乙型肝炎病毒（HBV)感 染高流行区进入到中流行区。根据新数据推算，我国现有慢性 HBV 感染者约 9300 万人，其中慢性乙肝患者约 2000 万例。 这与我国预防 HBV 感染措施得力 密切相关。近 5 年来，预防 HBV 感染方面的研究取得了很大进展，2010 版指 南在预防方面作了重要更新。在本版，我们 摘要刊登 2010 版指南中的 预防部分，并邀请北京大学人民医院魏来教授点评，敬请关注。 乙型肝炎疫苗预防 接种对象 乙型肝炎疫苗接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿，还包括 15 岁 以下未免疫人群和高危人群（如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工 作人员、器官移植 患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发 生外伤者、HBsAg 阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注 射毒品者等）。 接种方法 乙型肝炎疫苗全程需要接种 3 针，按照 0、1、6 个月程序进行，即接 种第 1 针疫苗后，间隔 1 个月及 6 个月注射第 2 及第 3 针疫苗。新生儿接种乙 型肝炎疫苗要求在出生后 24 h 内接种，越早越好。 HBsAg 阳性母亲的新生儿应在出生后 24 h 内尽早（最好在出生后 12 h）注射乙 型肝炎免疫球蛋白 （HBIG），剂量应100 IU，同时在不同部位接种 10 g 重组酵母或 20 g 中国仓鼠卵母细胞（CHO） 乙型肝炎疫苗，在 1 个月和 6 个 月时分别接种第 2 和第 3 针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果 （-3）。也可在出生后 12 h 内先注射 1 针 HBIG，1 个月后再注射第 2 针 HBIG，并同时在不同部位接种 1 针 10 g 重组酵母或 20 g CHO 乙型肝炎疫 苗，间隔 1 和 6 个月分别接种第 2 和第 3 针乙型肝炎疫苗。新生儿在出生 12 h 内注射 HBIG 和乙型肝炎疫苗后，可接受 HBsAg 阳性母亲的哺乳（）。 HBsAg 阴性母亲的新生儿 可用 5 g 或 10 g 酵母或 10 g CHO 乙型肝炎疫 苗免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为 5 g 或 10 g 重组酵母或 10 g CHO 乙型肝炎疫苗。 成人建议接种 20g 酵母或 20gCHO 乙型肝炎疫苗。 免疫功能低下或无应答者应增加疫苗的接种剂量（如 60 g）和针次；对 3 针 免疫程序无应答者可再接种 3 针，并于第 2 次接种 3 针乙型肝炎疫苗后 12 个 月检测血清中抗-HBs 滴度，如仍无应答，可接种 1 针 60 g 重组酵母乙型肝 炎疫苗。 接种效果 接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续 12 年，因此，一 般人群不需要进行抗-HBs 监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs 监测， 如抗-HBs40 岁者, 也应考虑抗病毒治疗（）。 对 ALT 持续正常但年龄较大者（40 岁）， 应密切进行随访，最好进行肝 活检；如果肝组织学显示 Knodell HAI4，或炎症坏死评分G2，或纤维化评 分S2， 应积极给予抗病毒治疗（） 。 对于动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议进行肝组织学 检查，必要时给予抗病毒治疗（） 。 补充说明 在开始治疗前，应排除由药物、酒精或其他因素所致的 ALT 升高，也应排除 应用降酶药物后的 ALT 暂时性正常。 对于一些特殊病例（如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者），其天冬氨 酸氨基转移酶（AST）水平可高于 ALT，此时可将 AST 水平作为主要指标。 首都医科大学附属北京友谊医院 王倩怡 贾继东点评：有效长期抑制 HBV 复制 实现治疗总体目标 抗病毒治疗是关键 近年来，国内外多项研究表明，除免疫耐受期患者外，慢性 乙肝患者体内 HBV DNA 水平与肝脏炎症活动度、肝硬化/HCC 发生率均呈正相关， 说明活动性 HBV 复制是肝脏损伤和疾病进展的主要驱动力。研究还表明，抗病 毒治疗不仅可改 善患者病毒学、生化学及组织学指标，还可改善患者远期临床 转归，即减少肝硬化、肝硬化失代偿及 HCC 的发生。因此，2010 版指南仍 强调抗病毒治疗是 关键，仍将乙肝抗病毒治疗的总目标描述为最大限度地长期 抑制 HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、 HCC 及其并发症的发 生，从而改善患者生活质量，延长生存期。 抗病毒治疗一般适应证 确定抗病毒治疗适应证需要考虑 HBV 感染自然史、抗病毒治疗效果及卫生经济 学等多种因素。无明显炎症坏死和纤维化的免疫耐受期患者肝脏疾病进展很慢， 且现 有抗病毒治疗措施对该期患者远期疗效不佳。故国内外主要指南均将抗病 毒治疗的主要适应证规定为疾病进展较迅速的免疫清除期或再活动期的慢性乙 肝患者及肝硬 化患者。2010 版指南的抗病毒治疗一般适应证与 2005 年版 指南基本一致，仍根据血清 HBV DNA 水平、血清转氨酶水平、组织学分级 及分期三个方面，同时还考虑患者年龄及是否有肝硬化等因素。 HBV DNA 水平： 与 2005 版指南相比无变化，即 HBeAg 阳性者 HBV DNA105 copies/ml；HBeAg 阴性者 HBV DNA104 copies/ml。对于肝硬化患 者，HBV DNA 治疗适应证放宽。 血清转氨酶水平： 2010 版指南仍建议以血清 ALT 水平超过 2ULN 为治疗 指征，但应排除由药物、酒精或其他因素所致的 ALT 升高，也应排除应用降酶 药物后 ALT 暂 时性正常，这是根据我国的实际情况而增加的描述。对于 IFN， 因其可能会引起强烈的免疫应答而导致肝脏炎症坏死加重，故 ALT 应 10ULN，血清总胆 红素水平应40 岁的患者中，即使 ALT 持 续正常或仅轻度升高，仍有不少患者的肝活检显示有不同程度的肝脏炎症和 （或） 纤维化。因此，2010 版指南建议，对 ALT 仅轻度升高但年龄40 岁 者，也应考虑抗病毒治疗；对 ALT 持续正常但年龄40 岁者，鼓励 进行肝活检， 并根据组织学病变决定是否治疗。 慢性乙型肝炎防治指南 2010 年更新版解读 2011-11-14 21:24 来源：丁香园 大致看了一下慢性乙型肝炎防治指南 2010 年更新版，与 2005 年指南比较，还 是有诸多变化，先写下来，权当读后感，期待起草者的经典解读。 附件是慢性乙型肝炎防治指南 2010 年更新版 PPT，其中红色和蓝色标识的是更 新版与 2005 年指南的区别之处。 一、总体印象：与 2005 年指南比较，2010 年更新版表达更简洁，条理更清晰， 对抗病毒治疗和核苷（酸）类似物耐药更重视，对特殊情况的处理更具临床操 作性。尽管也有缺点，但瑕不掩瑜。 二、大致内容：2010 年更新版目录共有 19 章节，2005 年指南为 21 章节。绝 大部分章节编排沿用了 2005 年指南的顺序，前 10 章节完全相同。删除了原来 的第 11 章节“抗病 毒治疗应答”，改为附件 2“抗病毒治疗应答相关名词解 释”。删除了原来的第 16 章节“关于联合治疗”。删除了原来的第 20 章节 “抗病毒治疗的药物选择和流 程”，并修改了附件 3“慢性乙型肝炎治疗一般 流程图”予以替代。将原来第 17 章节“抗病毒治疗的推荐意见”中的第 8 条 “其他特殊情况的处理”独立成章为 2010 年更新版的第 16 章节“特殊情况的 处理”。 三、细节变动（以 2010 年更新版章节为序）： 1.病原学： 2010 更新版更为简洁，删除了 2005 年指南中“HBV 含个部分重叠的开放读码 框(ORF)”、“前 C 区和基本核心启动子(BCP)的变异”“P 基因变异”等描述， 尤其是 P 基因变异的描述，与现在的认识相距甚远，删除比较合适。 关于基因型，2010 年更新版指出 HBV 已发现有 AI9 个基因型，2005 年指南中 是 8 个基因型。并指出“在我国以 C 型和 B 型为主。HBV 基因型和疾病进展和 干扰素 治疗效果有关”。 2.流行病学： 2010 更新版的亮点是加入了 2006 年我国乙型肝炎流行病学调查的结果，“我 国 1-59 岁一般人群 HBsAg 携带率为 7.18%，5 岁以下儿童的 HBsAg 仅为 0.96%。据此推算，我国现有的慢性 HBV 感染者约 9300 万人，其中慢性乙型肝 炎患者约 2000 万例”，2005 年指南中广为传播的 “一般人群的 HBsAg 阳性率 为 9.09%”就此成为历史。 2010 年更新版明确指出“HBV 是血源传播性疾病”、“HBV 不经呼吸道和消化 道传播”，虽然文字内容与 2005 年指南无差别，但态度更坚决，有利于对公众 的科普宣传和反对乙肝歧视。 3.自然史： 2010 年更新版最大的变化在于“婴幼儿期 HBV 感染的自然史”，划分为 4 个期， 即“免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期”，与 2005 年指南比较，加入了“再活动期”。这个改动相当重要，在接下来的定义 中，将再活动期与“HBeAg 阴性慢性乙型肝炎”联系起来，凸显了 “HBeAg 阴 性慢性乙型肝炎”的重要性。 2010 年更新版关于肝硬化和原发性肝细胞肝癌危险因素的描述，较 2005 年指 南更为清晰。 4.预防： 2010 年更新版比较大的变化，是关于乙型肝炎疫苗预防。在接种对象中较 2005 年指南增加了“15 岁以下未免疫人群”，与政策遥相呼应。对免疫功能低下 或无应答者的处理，2010 年更新版更具操作性，明确提出“应增加疫苗的接种 剂量（如 60g）和针次”，“对 3 针免疫程序无应答者可再接种 3 针，并于 第 2 次接种 3 针乙型肝炎疫苗后 12 个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可 接种一针 60g 重组酵母乙型肝炎疫苗”。 5.临床诊断： 2010 年更新版的临床诊断完全沿用 2005 年指南。有趣的是关于“代偿期肝硬 化”和“失代偿期肝硬化”的描述略有不同，在“失代偿期肝硬化”中，删除 了 2005 年指南中“多有明显的肝功能失代偿，如血清白蛋白35g/L，胆红素 35mol/L，ALT 和 AST 不同程度升高，凝血酶原活动度 (PTA)40 岁者，也应考虑抗病毒治疗(III)。 （2）对 ALT 持续正常但年龄较大者（40 岁），应密切随访，最好进行肝活检； 如果肝组织学显示 KnodellHAI4，或炎症坏死G2，或纤维化S2，应积极 给予抗病毒治疗59 （II）。（3）动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏 增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗（III）”尽管证据等 级没有随机对照临床试 验的支持，但毕竟给临床实践指出了方向，这一点，确 实指南了。 当然，2010 年更新版中在该章节中出现了数字上的错误，将“HBVDNA105 拷 贝/ml 和 HBVDNA104 拷贝/ml”都“相当于 2000IU/mL”了，相信是编辑校对 的失误，印刷版会更正的。 11.干扰素治疗： 2010 年更新版指出“我国已批准普通干扰素?（2a，2b 和 1b）和聚乙二醇化干 扰素?（2a 和 2b）用于治疗慢性乙型肝炎”。 在“干扰素抗病毒疗效的预测因素”中，2010 更新版中关于“下列因素者常可 取得较好的疗效”，由 2005 年指南的 8 条增加为 10 条，新增加的 2 条为 “（9）HBV 基因 A 型”和“（10）治疗 12 或 24 周时，血清 HBVDNA 不能检出 （II）”，在原有的第 6 条增加了“肝组织炎症坏死较重”字样。指 出，“治 疗前 ALT、HBVDNA 水平和 HBV 基因型，是预测疗效的重要因素”。与 2005 年指 南比较，对基因型似乎更加重视，可惜大多医院并不开展 HBV 基因型检测。 2010 年还增加了一句，“有研究表明，在 PEGIFN-a2a 治疗过程中，定量检测 HBsAg 水平或 HBeAg 水平对治疗应答有较好 预测作用”，与 2010 年干扰素治 疗共识对“定量检测 HBsAg 水平或 HBeAg 水平”的重视大相径庭。 在“干扰素的不良反应及其处理”中，2010 年更新版将 2005 年指南的“一过 性骨髓抑制”改为“一过性外周血细胞减少”，似乎更符合实际，毕竟，外周 血 细胞减少不等同于骨髓抑制。而且，对粒细胞减少的处理意见也不同，2010 年更新版指出“中性粒细胞绝对计数0.75109/L 和（或）血小 板 50109/L，应降低 IFN- 剂量；12 周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。 如中性粒细胞绝对计数0.5109/L 和（或）血小 板30109/L，则应停药” ，显然比 2005 年指南标准要低，说明干扰素治疗的经验更为成熟，专家们的胆 子也更大了。 12、核苷（酸）类似物治疗 该章节变化极大，最主要的原因是 5 年来又有新的核苷（酸）类似物上市，而 且，关于核苷（酸）类似物治疗的文献和观点层出不穷，5 年的时间，的确不 短啊，美国、欧洲、亚太指南屡屡更新，做为肝炎大国，中国指南仅仅更新 1 次，似乎说不过去，当然，专家们太忙，我们也要理解。 2010 年更新版指出“目前已应用于临床的抗 HBV 核苷（酸）类似物药物有 5 种， 我国已上市 4 种”