乳腺癌复发的应对

第八篇 复发的应对 乳腺癌复发的定义和临床表现 一、乳腺癌复发的定义 肿瘤的复发是指经过治疗肿瘤已经消失，经过一段时间后，同样的肿瘤再次出现。所谓肿 瘤已经消失只是局限在肉眼或临床检查所能认知的范围内，实际上从病理学角度看肿瘤复发一 定是机体的某处还残留有癌细胞。我们根据复发肿瘤出现的部位可以分为局部复发：指对肿 瘤施加的治疗措施(如手术或放疗)所涉及范围内的肿瘤复发，包括保留乳房手术的乳房内和胸 壁的复发，转移复发：指通过淋巴、血行转移到治疗措施涉及的范围以外的肿瘤复发。 二、乳腺癌复发的临床表现 1.局部复发 乳腺癌局部复发指手术切除肿瘤后(包括辅助其他治疗方法)数年内在同侧乳房或胸壁出现 的同样肿瘤的再发。局部复发通常考虑有以下主要因素：乳房皮下组织内癌细胞残留，胸骨旁 淋巴系统内存在的癌细胞逆行性进展，术中操作造成的癌细胞种植等。乳腺癌根治术或改良根 治术后的局部复发最常见的临床表现是局部的肿瘤结节。有的结节位于皮下，有的形成皮肤浸 润结节，有的因为淋巴管受侵袭在局部皮肤上形成斑片状隆起，这样的病变有时与湿疹难以区 别。个别病例可在皮肤形成癌性溃疡。保留乳房手术的术后复发通常是乳房内形成新的肿块， 其临床表现与未曾治疗过的乳腺癌类似。对于有过乳房手术经历并且在原手术切口下及附近再 次出现肿块应首先考虑乳腺癌复发的可能。 2.转移复发 转移复发指乳腺癌术后在手术涉及的范围以外出现与前次手术治疗的肿瘤病理学相同的转 移病灶，亦称作转移癌。理论上身体的所有部位都可能出现转移复发，但实际上由于受淋巴系 统、血液循环系统、组织间隙、胸腔和腹腔的压力等因素的影响，最常见的转移复发部位是同 侧腋窝、骨、肺、肝等。 (1)腋窝转移 腋窝淋巴结肿大是常见的乳腺癌转移复发形式，腋窝淋巴结转移多出现在患病乳房同侧的 腋窝，但也可以发生在对侧腋窝。有时术后经过一段时间患病侧上肢逐渐出现了水肿，排除手 术、疤痕等原因外也应考虑肿瘤复发的可能。腋窝前壁出现淋巴结肿大比较容易被发现，腋窝 后壁或腋窝顶部的肿瘤复发常在肿瘤结节较大时才被发现。肿瘤的局部侵袭会有相应的临床表 现如受侵袭的部位组织变硬韧、皮疹样病变、同侧胸壁或上肢疼痛等。 (2)骨转移 乳腺癌的骨转移主要是癌细胞经血行转移所致。癌细胞可以经肋间静脉侵入，随体循环到 骨，还可能因胸腔或腹腔的压力变化经椎静脉逆向流入脊椎、骨盆等。肋骨、脊椎特别是腰椎、 骨盆等都是乳腺癌转移的好发部位。乳腺癌骨转移的常见表现是转移部位的疼痛，可出现病理 性骨折，也可能因累及神经而出现相应的感觉和运动障碍，有时伴有高钙血症。 (3)肺及胸膜转移 乳腺癌细胞既可以经过静脉系统也可以通过淋巴系统转移到肺或胸膜。乳腺癌肺转移可以 形成单发或多发的结节，可出现胸痛、咳嗽等症状。乳腺癌胸膜转移可以是单侧或双侧，除胸 痛外，多伴有血性胸水，严重时可影响呼吸。 (4)肝转移 乳腺癌肝转移的主要途径是癌细胞经过血液循环到肝，多见于雌激素受体(ER)阴性的乳腺 癌病例，其临床表现与来源于其他脏器的肝转移癌类似。通常内分泌疗法效果欠佳。显然可以 试用各种治疗，但乳腺癌出现肝转移提示预后不良。 (5)其他部位的转移 脑、腹膜、卵巢、肾、对侧乳腺、四肢等均可能出现乳腺癌的转移复发病灶并产生相应的 临床表现，因这些部位的转移癌发生的机率较小，因此不再赘述。 （摘录自：郭仁宣主编.乳腺癌外科学.2003:291-293.） 乳房切除术后局部区域性复发的高危因素 乳房切除术后局部区域性复发的几率是决定术后放疗指征的依据。事实上，部分乳房切除 术后辅助放疗的临床研究之所以没有体现出生存率的优势，入组条件不恰当可能是一个重要原 因，即被研究者并非都具备了复发的高危因素，以致于放射治疗的优势不能充分地被体现出来。 在乳腺癌众多的预后因素中，与局部(胸壁)或区域性(腋窝、锁骨上和内乳淋巴结)复发最 相关是原发肿瘤体积和腋淋巴结转移数。按照复发的危险性，可以把患者归为三类：高危患者， 包括原发肿瘤直径 5cm 以上，和/或腋淋巴结转移数4 个，如果没有术后放疗，局部区域性复 发率高达 25-30%；中危患者，包括原发肿瘤直径在 2-5cm 之间和/或腋淋巴结转移数 1-3 个， 复发率约 15%；低危患者，包括原发灶小于 2cm 和腋淋巴结阴性，复发率在 10%以下。当然，除 了这些简单的划分外，还受其它因素，包括腋淋巴结清扫完整性，淋巴结包膜外侵犯，切缘距 正常组织的距离，受体状态，胸肌筋膜侵犯，以及年龄的影响。 局部区域性复发最常见的部位是胸壁，其次是锁骨上淋巴结。临床报导的内乳淋巴结转移 少见。腋淋巴结复发的几率与腋清扫的完整性有很大关系。如果腋清扫完整，获取淋巴结数目 在 10 个以上，腋下复发占所有局部区域性复发的 10%以下。 系统化疗对乳房切除术后局部区域性复发的影响更多地体现在延迟了复发出现的时间，而 并没有有效降低了复发的发生。在没有系统化疗的情况下，乳房切除术后局部区域性复发大多 发生在术后 5 年之内，高峰为 2-3 年；在系统化疗基础上的患者复发高峰延迟至 3-4 年，且持 续上升至 8 年左右才达到平台。 （摘录自：沈镇宙，邵志敏主编.乳腺肿瘤学.上海：上海科学技术出版社,2005:199-226.） 局部区域性复发的治疗 一 、乳房保留治疗的局部复发 早期乳腺癌乳房保留治疗治疗后 10 年同侧乳房复发率在 10%左右， 其中 75%左右的复发部 位在原发肿瘤床附近，补救性乳房切除术是同侧乳房复发的主要治疗方法，预后良好，大部分 研究显示长期生存率没有明显影响。从初次治疗至复发的无病间期是一项重要的预后因素。10% 左右的患者同时合并远处转移。 少数前期研究试图避免乳房切除来治疗同侧乳房复发。Kurtz 等使用局部肿块广泛切除作 为唯一的局部治疗手段治疗，50 例患者 5 年实际复发率为 37%，但在无病间期 5 年以上者复发 率仅为 10%。再次放疗没有改善局控率。由于第二次复发对长期生存率有肯定的不利影响，所 以选择局部手术治疗乳房保留的同侧乳房复发必须慎重，并有密切随访的保证。 二 、乳房切除术后的局部区域性复发 乳房切除术后的局部复发最常见的部位为胸壁，其次为锁骨上和腋淋巴结，再次为内乳淋 巴结，可以单独或合并出现。与乳房保留治疗的同侧乳房复发不同，乳房切除术后的局部复发 将明显增加远处转移的发生率。发生局部区域性复发后 5 年生存率在 10%-50%。影响预后的主 要因素包括复发灶的部位、大小和数目，无病间期，年龄，原发肿瘤直径和腋淋巴结转移状况， 以及复发灶的局部控制。其中，复发灶的部位是关键，预后最好的是胸壁或腋下的单灶复发， Willner 等分析了 145 例接受积极综合治疗的复发患者，总 2 年和 5 年生存率为 67%和 42%。其 中一组 50 岁以上，孤立胸壁或腋窝复发，无病间期大于 1 年，原发灶为 T1-2，N0 及复发灶局 部控制良好的患者中，2 年和 5 年生存率分别达 100%和 69%。 乳房切除术后的局部区域复发治疗原则为手术切除(如果有手术可能)，放射治疗和系统化 疗、内分泌治疗。放射治疗在胸壁和区域淋巴结复发的治疗中有很重要的地位。在初次接受放 疗的患者，由于局部胸壁照射的复发率高，应使用全胸壁照射。锁骨上或内乳复发时，相继发 生的胸壁复发几率高，应综合患者的整体预后因素考虑作胸壁预防性照射，但在孤立性腋下复 发则没有发现胸壁照射的意义。放射治疗剂量与局部控制的成功率有关。在接受完整复发灶切 除的病例 50Gy 可获得 90%的局控率。在未经手术切除或手术不完整的病例，需要 60Gy 以上才 能达到局部疾病控制的目的。曾接受过术后预防性放疗的患者的复发应使用局部野。放疗配合 加热治疗是提高局控率的另一项方法。 40%-90%复发灶经放疗后可获得完全退缩，但其中约 50%的患者会出现野内或邻近复发。虽 然大多数局部区域性复发的治疗常规包括系统化疗和/和内分泌治疗，但对它们的确切地位，包 括是否改善局控率、降低远处转移机会以致最终延长生存期等等仍然争议很大。 （摘录自：沈镇宙，邵志敏主编.乳腺肿瘤学.上海：上海科学技术出版社,2005:199-226.） 转移性乳腺癌治疗的目的和基本步骤 就现有的治疗手段而言，转移性乳腺癌几乎不可能彻底治愈。转移性乳腺癌的治疗目的在 于：缓解肿瘤引起的相关症状；在确保患者生活质量的前提下尽量延长其生命。 常用的治疗手段有内分泌治疗、化疗、放疗和手术治疗等。针对不同的患者选择不同的治 疗方式是实现治疗目的的前提条件。病变的范围、病情的急慢、绝经与否和肿瘤激素受体的状 况是治疗方式选择的重要依据。此外，在开始治疗前，还应考虑以下问题： 患者的一般情况如，年龄、营养状态、行动状况、并发症、心理状态等； 治疗的副作用对患者生活质量和体能状况有何影响； 抑制肿瘤生长是否一定会改善患者的生活质量。 以下是 Massachusetts 医学会推荐的转移性乳腺癌治疗的基本步骤。（见图1） （摘录自：沈镇宙，邵志敏主编.乳腺肿瘤学.上海：上海科学技术出版社,2005:296- 300.） 转移性乳腺癌的预后 5的转移性乳腺癌发生在原发性乳腺癌诊断后的 5 年之内，但也有在 2530 年后发病的 报道。虽然转移性乳腺癌的整体疗效不佳，但值得庆幸的是尚有部分临床和生物学指标对了解 转移性乳腺癌的预后有指导意义。如： 年龄和绝经与否； 无瘤生存期的长短； 雌、孕激素受体（ER、PR）的状态； 既往的治疗和治疗的反应； 转移灶的数量和部位。 多数研究显示：无瘤生存期达 2 年以上、肿瘤激素受体阳性、仅有软组织或骨转移、受累 部位少于 3 处的患者，预后相对较好。反之，无瘤生存期少于 2 年、肿瘤激素受体阴性、内脏 受累的患者，预后相对较差。只有针对不同的患者，选择不同的治疗措施才可能做到缓解症状， 提高生活质量，延长生命的目的。 （摘录自：沈镇宙，邵志敏主编.乳腺肿瘤学.上海：上海科学技术出版社,2005:289.） 局部复发的治疗 局部复发通常是乳腺癌治疗失败的第一征象，其发生率约为 530，且多出现在初次 治疗后的 2 年以内。从广义上而言，乳腺癌的局部复发包括术区的胸壁复发和同侧区域淋巴结 的复发。其治疗方式的选择取决于患者局部复发的种类和程度。 对于接受根治性手术的乳腺癌患者，其局部复发灶多位于切口瘢痕处，表现为无痛性结节 或肿块。有研究显示，1567的患者在出现局部复发时，并未发现有远处转移的征象，故 对于此类患者应予以积极的治疗。 （一）手术治疗 回顾性研究的结果证实了单纯手术治疗的价值。Curico 等报道，局部复发的患者在接受全 胸壁切除术后，其 5 年生存率高达 43。荷兰的资料也显示出全胸壁切除在治疗局部复发上的 可行性。但这两篇报道的研究对象均是经过选择的患者，其局部复发出现在初次治疗后 3 年以 上，病灶较小，且为孤立性病变。因此，以上结论尚待进一步研究证实。 腋窝淋淋巴结清扫不仅可以提供患者的预后资料，指导术后治疗，而且可以起到良好的局 部控制作用。但在临床中，孤立的腋窝或胸肌间淋巴结复发并不少见。首选的治疗方式就是切 除这些复发的淋巴结。如果先前腋窝清扫不彻底，则应当重新予以清扫。 （二）放疗 在局部复发的治疗中，放疗远较手术治疗常用。一般文献报道，单独运用放疗的完全缓解 率是 6070，患者的 5 年生存率是 2040。而在放疗时，重要的是要对全胸壁及区域 淋巴结予以照射。否则，小野照射的失败率很高。有报道，仅行小野照射时，其再次复发率可 高达 16，反之，只有 6的复发率。但是，放疗引起的上肢水肿会严重地影响患者的生活质 量，这一直是学者们最为担心的。多数研究结果显示，即使是在放疗剂量高达 60Gy 或更多时， 上肢水肿的发生率也不到 11。因此，对比复发本身所致的危害性，这种危险还是可以接受的。 此外，二次放疗可行性的研究也已有进展。有报道，在既往放疗过的患者中，若采用电子线和 局部加热联合治疗局部复发，41的患者可获得完全缓解。 （三）全身治疗 部分学者认为局部复发极少是一种独立的事件，往往是远处转移的先兆（平均 14.6 个月后 便会出现远处转移）。因此，在进行局部治疗的同时，应当予以全身治疗。但目前唯一的一项 前瞻性随机临床试验的结果显示，Tamoxifen 可以显著地提高患者的 5 年无瘤生存率，但在试 验至 8 到 9 年以后，这种差异完全消失。回顾性研究的结果也表明全身治疗对大多数局部复发 的患者无益。故有关是否应联合运用全身治疗的争论还有待更多的研究。 （四）保乳治疗后局部复发的治疗 对于行保乳治疗的患者，其局部复发既可以是原发肿瘤部位或邻近部位真正的复发，也可 以是第二原发，尤其当病灶位于乳腺的其他象限时。故其治疗方式与先前讨论的治疗方式完全 不同。 当前，保乳患者复发的首选治疗方式是补救性切除加一期乳房重建。Fowble 报道，此群患 者在施行乳房切除术后，其 5 年生存率达 84。Kurtz 等也有类似报道。虽然目前已清楚乳腺 内局部复发的患者发生转移扩散的可能性较大，但这些患者是否应当再进行化疗尚有待前瞻性 研究的解决。此外，肿块切除、局部放疗等治疗方式尚有争论。 （摘录自：沈镇宙，邵志敏主编.乳腺肿瘤学.上海：上海科学技术出版社,2005:296-300.） 特殊部位转移癌的治疗 一、脑转移的治疗 乳腺癌转移至脑并不常见，与其他颅内占位性病变有相似的临床表现，如头痛、局部软弱、 认知或情绪紊乱等。但其诊断不能单凭临床表现，因为许多颅内病变或药物都会产生相似的体 征和症状。即使患者有癌症病史，也应慎重以避免误治而产生严重的后果。 （一）诊断 CT，MRI 等影像学检查不仅有助于明确诊断，而且还能定出病灶的部位和大小，为治疗提 供重要依据。典型的脑实质转移灶呈球状，周围伴有组织水肿，位于灰白质交界处。脑血管造 影则能提供病灶与正常组织的血管情况。腰椎穿刺则对鉴别炎症和脑脊液中有无肿瘤细胞浸润 有诊断价值，但伴有颅内高压者慎用。 （二）治疗 虽然，20 世纪 60 年代就有治疗脑转移的报道，但迄今治疗方法变化有限，疗效仍不尽人 意。其治疗的主要目标是最大限度地保持患者的神经功能，提高患者的生活质量。对单个病灶 宜先手术后放疗，有颅内高压症状的患者应予以对症治疗。一般认为，未作正规治疗的患者其 中位生存期是 12 个月，激素治疗的为 2.5 个月，放疗的为 36 个月，综合治疗的可达 6 个 月以上。有关脑转移的放疗和手术治疗前面已述及，此处不再重复。 过去认为脑有血脑屏障作用，化疗药物很难进入脑组织。但近年注意到，脑转移灶的微循 环和正常的血脑屏障不同，其血管不够成熟，毛细血管含有有孔的膜，内皮连接处有缝隙，这 些特征性的变化使得学者们又开始重新评价化疗在脑转移治疗中的价值。Cocconi 等报道，用 VP16 和 DDP 治疗 22 例乳腺癌脑转移的患者，总有效率达 55。Rosner 等则按 CFP 方案对 100 例未用过化疗的乳腺癌脑转移患者进行治疗，10 例获得完全缓解，40 例获得部分缓解。 随着手术、放疗和化疗的进展，多数资料显示，综合运用现有的治疗措施不仅可以提高疗 效，而且可以减少各治疗手段的毒副作用，改善患者的生活质量。 二、肺转移的治疗 1520的乳腺癌患者可发生肺转移，但其中 8595的患者初起并无症状。当病变 广泛或侵犯肺实质时，则可表现为呼吸不畅和咯血。胸膜下的转移灶会发生气胸，胸水等症状。 胸痛常提示有胸膜受侵的可能。 （一）诊断 胸部 X 线检查是明确肿瘤肺转移与否的基本手段之一。CT、MRI 和 PET 则有助于发现肺内 较小的病灶。其 X 线表现主要为，边界不清的结节或球状病灶，边缘多呈分叶状，不规则，有 毛刺。病理不明又无手术指征的患者可考虑行经皮肺穿刺，以明确诊断。 （二）治疗 如前所述，对原发灶得到良好控制，肺外其他部位无转移，肺内转移灶可以被完全切除的 患者，只要没有开胸手术禁忌症皆可考虑手术治疗。手术方式以肺的楔形切除为主。有报道， 此群患者术后的 5 年生存率达 2750。但对于肺内转移灶复发后再切除在延长患者生存期 方面的作用尚有疑问。此外，随着电视胸腔镜和内镜手术器械的发展，微创手术得以运用于临 床，这使得患者在接受积极治疗的同时，尚能较好的保全或提高生活质量。 对于肺部有多个转移灶、一般情况较好的患者除作全身化疗外，肺部可予以放疗。由于肺 部对射线耐受性较差，故放疗以姑息性治疗为主，而且治疗中应尽力保护正常的肺组织，放射 野能小就小，照射剂量不宜过高。中等剂量照射不仅能控制病灶的发展，而且必要时还留有再 次治疗的机会，因此，中等剂量照射比高等剂量照射更能取得令人满意的疗效。 三、肝转移的治疗 乳腺癌肝转移的发生率约为 10，但其预后较差，中位生存期不超过 6 个月。患者多伴有 肝功能损害的表现，肿瘤的激素受体也多为阴性。 （一）诊断 超声、CT、MRI 和血管造影不仅有助于明确诊断，而且有助于诊断转移灶的部位、广泛程 度和拟定正确的治疗方案。肝功能的损害状况通常可以通过检测肝酶的变化来判断。 （二）治疗 肝转移的患者对蒽环类药物为主的化疗方案较为敏感，其有效率可达 33。表阿