乙型肝炎流行病学研究与预防医学

乙型肝炎流行病学研究与预防医学 乙型肝炎病毒（HBV）是通过先发现其表面抗原（HBsAg）而逐步被人们所认识的以肝脏损害为主的 传染病。HBV 在世界范围内传播，是一个严重的公共卫生问题之一，据估算全世界感染过的乙型肝炎患 者及无症状 HBV 携带者约 20 亿，慢性 HBV 携带者约 3.6 亿，亚洲有 2 亿多，我国大约有 1 亿。 HBV 是一种嗜肝病毒，主要存在于肝细胞内并损害肝细胞，引起肝细胞炎症、坏死、纤维化。在我国法 定传染病中，病毒性肝炎的发病率和死亡率占首位，每年大约有 8 万人死于 HBV 引起的肝癌，有报 道 HBV 感染患者 1540%将发展为肝硬化、肝癌。每年约 50 万120 万人死于 HBV。乙肝分为急 性和慢性两种，急性期属于自限性疾病的一种，在成人中 90%可自愈，慢性乙肝可分为慢性乙肝携带者， 慢性活动性肝炎，乙肝肝硬化等。 1.HBV 的生物学特性 HBV 属于嗜肝 DNA 病毒科，其完整的病毒颗粒直径仅为 42nm，呈球形，由蛋白包膜外壳和核心颗 粒组成，是一种最小的 DNA 病毒 。其外衣壳相当于一般病毒的包膜，由脂质双层与蛋白质组成，核 心部分相当于病毒的核衣壳，包括 HBV 的 DNA 和 DNA 聚合酶。HBV 基因结构特殊，为不完全双链 DNA，病毒 DNA 长链为负链，较短链为正链，两链 DNA 的 5末端有 250300 个互补碱基，通过碱基 配对，构成环状 DNA 结构，在电镜下 HBV 有 3 种类型，小球型，管形颗粒不含病毒核酸，不具有感染 性，另一种为完整的病毒颗粒，又称 Dane 颗粒，含有 HBV 核酸，DNA 聚合酶，壳蛋白等核心成分具有 感染性 。 HBV 抵抗力很强，对热、低温、干燥、紫外线以及一般浓度的消毒均能耐受，在 37可以存活 7 天， 56下可以存活 6 小时，在血清 3032可存活 6 个月，20可保存 15 年，6510 小时、煮沸 10 分 钟或高压蒸汽灭菌均可灭活 HBV。 2.HBV 实验室检查 2.1HBV DNA 采用 PCR 法检测 HBV DNA 能准确提供 Dane 颗粒的存在，是 HBV 最敏感特异的指标，在 较大医院也被作为药物疗效的考核指标。 2.2DNA 多聚酶检测（DNAp）可判断机体内是否有病毒正在进行复制。 2.3 表面抗原（HBsAg）是 HBV 感染的重要标志。HBsAg 具有抗原性，可引起机体产生特异性抗-HBs 是 制备疫苗的主要成分。HBsAg 一般在感染 HBV 的早期出现。 2.4 表面抗体（HBsAb）是一种中和抗体，是 HBV 感染恢复的标志，注射过乙肝疫苗者，也可出现血清 HBsAb 阳性，提示已获得 HBV 的特异性免疫。 2.5 核心抗原（HBcAg）存在于 Dane 颗粒核心结构的表面，是有较强的抗原性，能刺激机体产生抗- HBc，因其被 HBsAg 所包裹，不易在血中检出。 2 2.6 核心抗体(HBcAb)为总抗体，包括 HBcAbIgM 和 HBcAbIgG，主要是 HBcAbIgG，在血中持续时间较 长，HBcAbIgM 存在常提示 HBV 处于复制状态。 2.7e 抗原 (HBeAg)，HBeAg 是组成病毒核心的一种多肽，为可溶性蛋白质，游离于血中，在 HBV 感染早 期出现，可作为 HBV 复制和强感染性的一个指标。 2.8e 抗体 (HBeAb)，阳性表示病毒复制减低或消失，传染性小。但 HBeAb 阳性提示 HBeAb 的出现是预后 良好的征象，对 HBV 感染有一定保护作用。 2.9 前 S1 抗原 出现在 HBV 感染早期，与 HBV DNA 和 HBeAg 几乎同时出现和消失，前 S1 抗原在发病 12 周内即可检出，然后迅速达到高峰，恢复期后前 S1 转阴，其动态变化有助于判断急性肝炎的愈后， 可作为早期诊断 HBV 感染的指标，和作为药物抗病毒疗效的指标，是对 HBV DNA 和 HBeAg 指标的补 充和加强。 3.HBV 感染血清学指标及临床意义 4.HBV 的传播途径 前 S1 抗原 HBsAg HBsAb HBeAg HBeAb HBcAb 简要意义 无 HBV，无免疫力 乙肝恢复期，接种疫苗，有免疫力 HbsAg 携带，急性 HBV 感染，潜伏期后期 急性乙肝早期，病毒复制，有传染性 急慢性乙肝，病毒复制，有传染性 急慢性乙肝，传染性弱 急慢性乙肝，病毒复制，有传染性 急慢性乙肝，无传染性或传染性弱 急慢性乙肝，病毒复制，有传染性 有乙肝既往感染史 急性乙肝恢复期或既往有感染史 慢性 HBV 携带，传染性弱或无传染性 HBV 早期感染，有传染性 3 乙肝患者血液中 HBV 含量最多，但其它体液和分泌液也具有一定的传染性 ，由于 HBV 是最 小 DNA 病毒，因此可以通过皮肤和粘膜发生传播。现在公认 HBV 传播的主要方式是垂直传播、血 液传播、性接触传播。 4.1 垂直传播方式 HBV 携带者中有 1/3 来源于 HBV 母婴传播。尤其是在中国，东南亚等乙肝流行地区， 据估计中国 HBV 感染携带者 3550%为围产期感染，而加拿大为 0.70.9%，在慢性感染患者中 5%为出 生时感染。 4.1.1 宫内传播 宫内传播的机制尚不清楚，但有研究表明胎儿宫内 HBV 感染在母婴传播中占较高的比例， 占 HBsAg 阳性母亲所分娩婴儿的 15%以上，造成这种宫内感染的危险因素主要有 HBeAg 阳性、HBV 基 因位点突变和 HBV 的病毒含量。 4.1.2 产时传播 是 HBV 母婴传播的主要途径，占 4060% 。胎儿通过产道时吞咽含有 HBsAg 的母血、羊 水、阴道分泌物或在分娩过程中胎盘绒毛破裂，母血通过破损的微血管进入胎儿血循环。 4.1.3 产后传播 与接触母乳也母亲唾液有关 HBsAg，HBeAg，抗-HBc 均阳性时，母乳 HBV DNA 出现率 为 100%。婴儿出生后需母亲进行母乳喂养，有时经常亲吻婴儿，甚至口对口喂食，增加了传播几率。 4.2 血液传播 HBV 在血流中大量存在，只需极少量污染血进入人体即可导致感染。多发于输血、不安全 注射、侵入性操作、外科手术、牙科手术、公用剃须刀或牙刷、纹身、修脚等。唾液中也曾被检出 HBVDNA，但含量很低。虽然现在技术发达，但由于存在隐性 HBV 感染，并且 HBsAg 表现阴性的献血 者而导致 HBV 输血传播，依然是可能发生的，所以感染 HBV 的血液或生物制品、外科器械、针刺 伤、牙科治疗也存在传播 HBV 可能的危险因素。HBV 还可在医院透析、经常输血者、医生、护士、实验 室人员、静脉注射药物者等可能接触 HBV 的人员中相互传播。 4.3 性接触传播 在人精液及阴道分泌物中都可检出 HBsAg，与 HBV 阳性者发生无防护的性接触，HBV 可通过粘膜接触引起感染，但是由于此部分人群大多是青壮年和成人，这些人群感染后易产生免疫反应， 产生保护性表面抗体，并能清除 HBV 而自愈。 5.HBV 的预防医学 HBV 在人群中传染性极强，人群对其具有普遍易感性，乙肝的治疗目前尚无特效方法，一般认 为用广谱抗病毒药物和调节机体免疫功能的药物同时治疗，因此采取预防为主的办法是目前防治乙肝的最 好办法。 5.1 做好血站相关工作 把好输血、血液制品的质量关，应用最先进、最灵敏的检测方法，筛查血源和血液 制品是否含有 HBV，特别是隐性携带者。 5.2 阻断母婴传播 如能完全阻断母婴传播就可以使乙肝 HBsAg 携带者人数减少 1/3。防止母婴传播的最好 方法是新生儿出生后马上注射乙肝高效价免疫球蛋白，然后在一个月、两个月、六个月时各注射一支乙肝 4 疫苗。也有另一种方法认为，在孕妇怀孕 7、8、9 后三月每月注射乙肝高效价免疫球蛋白，出生后新生儿 在 24 小时内注射乙肝高效价免疫球蛋白和乙肝疫苗 30ug，在第 2、3 月也注射乙肝高效价免疫球蛋白， 第 2、6 月也要注射乙肝疫苗 30ug，这样可最大可能的避免传染给婴儿。 5.3 接触传播 要做好隔离工作，在 5080% 的 HBV 携带者唾液中可以分离到 HBV，给孩子口对口喂食是 不良习惯，应严格制止。性接触过程中要做好有效防护，减低感染 HBV 的可能性。当皮肤或粘膜有破损 时，在接触乙肝患者时要做好自我防护，对乙肝患者使用的相关物品要严格消毒，尽量避免使用公用浴池、 剃须刀、牙刷、纹眉、修脚等器械，减低被传染乙肝的风险。 5.4 主动免疫 在无特效药治疗的情况下，只能通过预防接种疫苗来避免 HBV 的感染，注射乙肝疫苗是最 有效的办法。第一代疫苗是从乙肝患者血液中提纯 HBsAg 经甲醛灭活而成；，第二代为基因工程疫苗， 基因乙肝疫苗又分为哺乳动物表达的疫苗和转基因酵母疫苗；第三代疫苗为表面抗原多肽疫苗或 HBVDNA 核酸疫苗，目前还在研究中。我国多采用基因重组（转基因）乙肝疫苗，大多数国家采取 0、1、6 程序接种，即新生儿出生后 24 小时内接种第一针，1 个月时接种第二针，第 6 个月时接种第三针， 接种乙肝疫苗后 95%左右可产生免疫力 ，注射乙肝疫苗是一种最重要的预防 HBV 感染的措施。 5.5 被动免疫 乙肝免疫球蛋白（ HBIG）可在紧急情况下用于被动免疫预防，一般多使用于 HBV 感染母亲 的新生儿、针刺伤后、肝移植后、粘膜破损后意外接触 HBV 阳性的血液等。它的主要作用是清除游离的 HBV，预防和防止感染的进一步扩散，因它是一种浓缩的预防 HBV 入侵复制的被动免疫制剂，所以能使 机体迅速获得被动保护免疫力，短期内迅速起效。 6.治疗 HBV 感染患者的药物 6.1 干扰素 有普通干扰素和长效干扰素之分，该类药物具有调节免疫和抗病毒双重功效，有固定的疗程， 不产生病毒耐药，但缺点是价格高、不良反应多、禁忌症多，一般用于治疗病毒载量低、高 ALT 水平、 女性、非母婴传播、病程短的患者。 6.2 核苷类药物 如拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯、替诺福韦酯等，每一种药物都有它的优 势和局限性，这类药物优点是有效、易行、安全但是易发生耐药性，停药后易复发的缺点。 拉米夫定口服方便，副作用小、上市时间早、疗效确切，但是耐药率高，治疗满一年后耐药多达 16%，但有长期研究表明长期使用能够减慢疾病发展为肝硬化或肝癌的进展速度 ，目前因其耐药 性高在临床使用上受到限制。 阿德福韦酯耐药率较低，如在治疗过程中拉米夫定耐药后可应用阿德福韦酯，它的缺点是抗病毒作 用较弱，疗效慢，且有潜在的肾毒性，因此在临床上应用不广泛。 恩替卡韦优点是作用强，对 HBV 抑制作用非常高，有报道治疗一年后 HBV DNA 低于检测下限 ，恩替卡韦耐药率非常低（初治患者治疗 5 年累计耐药率仅为 1.2%） ，因此可被用于治疗难治患 5 者的一线用药，但是它的价格比较昂贵。 替诺福韦酯是最新的抗病毒药物，它对 HBV DNA 有强大的抑制作用，对拉米夫定耐药的患者依然 有效，耐药率非常低，效果好，目前已被推荐为治疗乙肝的一线抗病毒药物。 在全世界范围内，HBV 感染的流行率存在较大的地区和种族差异 ，在亚洲 HBV 感染是高度 流行地区，因此应加强 HBV 的检测方法。目前的 PCR 技术和生物芯片技术大大提高了检测的准确度，可 以对 HBVDNA 进行定量检测，可观察判断 HBV 在体内的复制情况，可以作为治疗期间的疗效诊断。目 前各县级二甲医院大多都能开展，普及情况良好，因此建议临床定期对 HBV DNA 进行定量检测，准确反 映 HBV 的复制和传染情况，动态检测 HBV DNA 水平的变化，对判断疗效、预后和耐药发生至关重要。 核 苷 类 药 物 抗 乙 型 肝 炎 病 毒 的 耐 药 现 状 及 耐 药 管 理 随 着 抗 6 HBV 药 物 种 类 及 其 应 用 的 增 加 ， HBV 耐 药 变 异 的 形 式 也 将 增 多 。 目 前 临 床 抗 HBV 治 疗 过 程 中 耐 药 的 频 出 已 成 为 我 们 必 须 面 对 的 一 个 严 肃 而 重 要 的 “临 床 问 题 ” ， 而 在 临 床 耐 7 药 管 理 过 程 中 耐 药 管 理 时 间 点 前 移 的 新 观 念 已 逐 渐 成 为 病 毒 学 家 和 临 床 医 师 的 共 识 。 一 、 核 苷 类 药 物 耐 药 的 现 状 8 1 拉 米 夫 定 （ LAM ） ： 最 早 用 于 慢 性 乙 型 肝 炎 抗 病 毒 治 疗 的 核 苷 类 药 物 ， 属 于 左 旋 类 核 苷 类 似 物 ， 9 其 耐 药 发 生 率 最 高 ， 大 大 地 限 制 了 药 物 的 应 用 。 其 治 疗 14 年 的 基 因 型 耐 药 的 累 计 发 生 率 为 23%71%1 10 。 2 替 比 夫 定 （ LdT 11 ） ： 同 属 于 左 旋 类 核 苷 结 构 的 药 物 ， 其 抑 制 HBV 复 制 的 能 力 强 大 。 在 全 球 临 床 试 验 资 料 中 ， LdT 12 治 疗 2 年 的 ITT 分 析 发 现 ， HBeAg 阳 性 和 阴 性 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 13 中 因 基 因 型 耐 药 而 导 致 病 毒 学 突 破 的 比 例 分 别 为 21.6% 和 8.6% ， 其 突 变 模 式 主 要 是 rtM204I 14 ， 也 有 少 许 rtM204 混 合 型 ， 并 未 见 rtM204I/L180M 的 联 合 突 变 。 但 与 之 对 照 的 LAM 15 组 第 一 年 （ 48 周 ） 突 变 率 为 10.5% ， 第 二 年 （ 104 16 周 ） 为 30%， 突 变 模 式 包 括 rtM204I/V、 rtM204 混 合 型 及 rtM204I/L180M 3 种 。 3 17 阿 德 福 韦 酯 (ADV) ： 由 于 其 潜 在 的 肾 毒 性 ， 在 获 准 上 市 时 选 择 了 18 10 mg 非 最 优 剂 量 。 ADV 长 期 的 耐 药 发 生 率 目 前 仅 有 HBeAg 阴 性 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 的 数 据 ， 治 疗 19 15 年 的 累 计 基 因 型 耐 药 发 生 率 为 029% ， 其 主 要 变 异 模 式 为 rtA181V 和 20 rtN236T ， 其 中 rtA181 位 点 值 得 进 一 步 研 究 1 。 21 4 恩 替 卡 韦 (ETV) ： 在 目 前 上 市 的 核 苷 类 药 物 中 抗 病 毒 作 用 最 强 ， 同 时 需 要 多 个 位 点 置 换 22 才 能 够 产 生 临 床 耐 药 （ 高 耐 药 基 因 屏 障 ） ，在核苷类药物初治患者中的长期治疗累计基因型 耐 药 发 生 率 最 低 。 ADV 治 疗 核 苷 类 药 物 初 治 患 者 16 年 累 计 基 因 型 耐 药 发 生 率 仅 为 23 0.2%1.2% 。 同 时 ADV 耐 药 需 要 有 LAM 耐 药 位 点 置 换 的 背 景 ， 当 患 者 在 24 ADV 治 疗 前 已 有 LAM 耐 药 位 点 置 换 ， 只 需 再 出 现 一 个 ADV 耐 药 相 关 位 点 置 换 就 能 产 生 耐 药 （ 低 耐 药 基 因 25 屏 障 ） 。 因 此 ， ADV 在 LAM 失 效 患 者 中 的 耐 药 发 生 率 明 显 增 加 ， 16 26 年 的 累 计 基 因 型 耐 药 发 生 率 为 6%52% 。 5 27 替 诺 福 韦 (TFV) HIV/HBV 共 感 染 患 者 的 长 期 研 究 中 ， 大 多 数 队 列 研 究 没 有 发 现 耐 药 发 生 。 28 针对 HV 感 染 的 欧 洲 48 周 临 床 试 验 结 果 也 无 耐 药 出 现 。 TFV 用 于 29 治 疗 失 败 者 ， 至 今 也 无 耐 药 发 生 的 报 道 。 所 以 ， TFV 也 应 属 于 低 耐 药 发 生 的 核 酸 类 似 物 ， 结 合 其 强 大 的 抑 制 病 毒 效 力 ， 并 伴 有 较 好 的 血 清 学 转 换 水 平 ， 显 示 其 巨 大 的 临 床 应 用 前 景 1 30 。 二 、 核 苷 类 药 物 耐 药 的 临 床 管 理 目 前 耐 药 管 理 策 略 主 要 为 预 防 耐 药 和 预 测 耐 药 （ 31 roadmap 概 念 ） 及 挽 救 治 疗 ， 而 耐 药 临 床 管 理 的 新 观 念 就 是 “管 理 时 间 前 移 ” ， 即 从 发 生 临 床 耐 药 （ 生 物 化 学 突 破 ） 时 间 点 前 移 至 发 生 病 毒 学 突 破 时 间 点 再 前 移 至 病 毒 学 应 答 不 满 意 （ 早 期 病 毒 学 应 答 预 测 ） ， 将 来 可 能 发 生 耐 药 32 时 间 点 最 终 则 应 前 移 至 治 疗 起 点 ， 即预防耐药管理概念。 预 防 耐 药 主 要 指 在 初 始 选 择 抗 病 毒 治疗时就考虑如何降低耐药的风险，延缓耐药发生，当前主要有两种治疗策略： (1) 初 始 治 疗 选 择 兼 具 强 效 和 高 耐 药 基 因 屏 障 低 耐 药 发 生 率 的 抗 病 毒 药 物 单 药 治 疗 ； 33 (2) 初 始 治 疗 选 择 没 有 交 叉 耐 药 的 两 种 以 上 抗 病 毒 药 物 联 合 治 疗 。 预 测 耐 药 指 当 已 经 开 始 一 个 低 基 因 屏 障 高 耐 药 发 生 率 的 抗 病 毒 药 物 治 疗 时 ， 如 何 根 据 患 者 治 疗 中 监 测 早 期 应 答 情 况 及 时 调 整 、 改 变 现 有 34 的 治 疗 策 略 ， 以 降 低 该 药 物 治 疗 的 耐 药 风 险 ， 即 治 疗 路 线 图 概 念 。 （ 一 ） 预 防 耐 药 预 防 耐 药 除 了 从 初 始 治 疗 的 选 择 着 手 外 ， 还 需 注 意 ： 35 (1) 理 智 应 用 抗 病 毒 治 疗 ， 即 选 择 合 适 的 患 者 在 合 适 的 时 机 开 始 合 适 抗 病 毒 治 疗 （ 包 括 选 择 合 适 的 药 物 和 方 案 ） ； (2) 避 免 单 药 序 贯 治 疗 ， 36 防 止 因 为 单 药 序 贯 治 疗 导 致 后 续 治 疗 药 物 疗 效 下 降 、 耐 药 风 险 上 升 ， 使 长 期 乙 型 肝 炎 抗 病 毒 治 疗 的 选 择 受 限 ； 同 时 有 产 生 多 药 耐 药 的 风 险 ； (3) 避 免 选 择 存 在 交 叉 耐 药 的 药 物 ， 37 限 制 未 来 治 疗 方 案 的 选 择 1 。 从 长 期 治 疗 必 须 考 虑 预 防 或 延 迟 耐 药 发 生 这 一 角 度 考 虑 ， 选 择 强 效 、 38 低 耐 药 的 药 物 ， 即 所 谓 高 耐 药 基 因 屏 障 和 （ 或 ） 低 耐 药 发 生 率 药 物 （ 如 ADV 或 TFV ） 单 药 治 疗 为 重 要 预 防 耐 药 方 39 案 。 临 床 现 有 数 据 证 明 ， 90% 的 患 者 通 过 这 一 方 案 可 达 到 长 期 持 续 抑 制 HBV 复 制 的 治 疗 基 本 目 标 。 另 一 预 防 或 延 迟 耐 药 发 生 的 方 法 为 联 合 治 疗 的 策 略 ， 40 即 抗 病 毒 治 疗 的 起 始 即 联 合 两 种 以 上 药 物 相 加 同 时 使 用 。 目 前 临 床 研 究 数 据 显 示 ， 联 合 治 疗 方 案 可 以 降 低 耐 药 的 发 生 。 但 通 过 联 合 治 疗 以 期 达 到 增 加 抗 病 毒 疗 效 ， 同 时 又 降 低 41 （ 延 迟 ） 耐 药 发 生 的 双 重 效 果 ， 迄 今 仍 无 明 确 答 案 和 标 准 方 法 。 如 ： LAM 和 聚 乙 二 醇 化 干 扰 素 联 合 治 疗 1 42 年 ， 其 耐 药 发 生 率 为 1%4%3, 4 ADV 联 合 治 疗 2 43 年 耐 药 发 生 率 为 15%5 LdT 联 合 治 疗 1 44 年 耐 药 发 生 率 为 10%6 。 由 此 看 来 ， 从 预 防 耐 药 发 生 策 略 来 讲 ， 联 合 一 个 低 耐 药 基 因 屏 障 高 耐 药 发 生 率 的 抗 病 毒 药 物 ， 能 够 降 低 该 药 物 的 耐 药 风 险 ， 但 没 有 完 全 防 止 耐 药 的 发 生 ； 45 而 如 果 联 合 高 耐 药 基 因 屏 障 的 药 物 ， 目 前 没 有 相 关 的 临 床 研 究 数 据 。 值 得 商 榷 的 是 ， 起 始 联 合 一 个 高 耐 药 基 因 屏 障 药 物 有 无 可 能 完 全 防 止 耐 药 的 发 生 ， 将 发 生 率 由 1% 46 降 到 0 ； 其 次 ， 如 果 证 明 这 样 的 联 合 治 疗 更 佳 ， 做 这 样 的 临 床 研 究 需 要 每 组 1000 例 患 者 ， 是 否 值 得 ？ 包 括 此 类 药 物 与 干 扰 素 的 联 合 ， 怎 样 来 评 估 增 加 疗 效 又 降 低 耐 药 发 生 ， 试 验 设 计 非 常 困 难 。 47 （ 二 ） 预 测 耐 药 近 来 ， 根 据 LdTGLOBE 48 研 究 的 分 析 显 示 ， 治 疗 24 周 取 得 完 全 病 毒 学 应 答 的 患 者 ， 其 2 年 治 疗 的 耐 药 发 生 率 低 。 如 加 上 选 择 合 适 的 患 者 ， 耐 药 发 生 率 可 降 至 2%4% 49 ， 由 此 ， Keeffe 等 7 提 出 了 治 疗 路 线 图 （ roadmap ） 概 念 ， 根 据 评 估 抗 病 毒 治 疗 中 的 早 期 病 毒 学 应 答 情 况 来 50 指 导 下 一 步 的 临 床 治 疗 决 策 ， 通 过 调 整 并 优 化 治 疗 方 案 ， 提 高 疗 效 ， 减 少 耐 药 发 生 。 但 应 提 出 ， 目 前 的 治 疗 路 线 图 概 念 和 方 案 还 远 非 一 完 善 和 理 想 的 优 化 方 案 。 早 期 治 疗 应 答 和 远 期 疗 效 的 关 系 ， 不 仅 存 在 于 目 前 乙 型 肝 炎 抗 病 毒 治 疗 ， 早 在 丙 型 肝 炎 治 疗 中 已 经 观 察 到 。 51 但 是 丙 型 肝 炎 治 疗 中 早 期 应 答 的 患 者 治 疗 的 远 期 （ 仅 1 年 预 测 疗 程 ） 结 果 是 能 够 将 HV 清 除 而 治 愈 ， 但 目 前 没 有 一 种 抗 病 毒 治 疗 能 够 将 52 HBV 清 除 ， 且 治 疗 方 法 为 无 疗 程 的 长 期 治 疗 。 所 以 目 前 治 疗 路 线 图 概 念 只 提 供 并 预 测 12 年 治 疗 的 耐 药 发 生 情 况 。 通 过 调 整 和 优 化 的 方 法， 53 其 长 期 提 高 疗 效 ， 降 低 、 延 迟 耐 药 的 效 果 如 何 还 需 大 量 的 循 证 医 学 证 据 来 加 以 完 善 。 因 此 ， 有 学 者 认 为 ， 目 前 治 疗 路 线 图 概 念 应 用 于 耐 药 管 理 更 接 近 为 一 个 尝 试 或 纠 错 的 概 念 。 54 我 们 还 应 注 意 ， 根 据 治 疗 路 线 图 概 念 和 目 前 的 临 床 数 据 表 明 ， 不 同 的 乙 型 肝 炎 疾 病 状 态 ， 不 同 疾 病 阶 段 要 用 的 调 整 优 化 的 方 案 是 不 相 同 的 。 针 对 不 同 抗 病 毒 效 能 和 不 同 耐 药 基 因 屏 障 的 不 同 核 苷 （ 酸 ） 类 似 物 类 药 物 ， 所 采 用 的 治 疗 路 线 图 也 是 不 一 致 的 。 如 前 所 述 ， 不 同 的 调 整 55 时 间 点 （ 12 、 24 、 48 周） 56 ， 不 同 的 HBV DNA 检 测 下 限 值 ， 不 同 的 调 整 药 物 方 案 决 定 了 治 疗 路 线 图 应 用 过 程 上 的 个 体 化 及 优 化 的 概 念 。 根 据 耐 药 管 理 时 间 前 移 的 概 念 ， 治 疗 路 线 图 的 管 理 耐 药 概 念 已 将 现 行 耐 药 干 预 的 时 间 点 前 移 了 一 大 步 ， 57 这 对 于 低 耐 药 基 因 屏 障 类 的 药 物 有 其 实 际 价 值 。 通 过 路 线 图 运 用 ， 我 们 至 少 可 以 筛 选 出 这 一 部 分 适 合 这 类 药 物 的 患 者 ， 从 而 降 低 或 延 迟 耐 药 的 发 生 。 但 对 于 高 基 因 耐 药 屏 障 药 物 的 耐 药 管 理 ， 58 恐 怕 很 难 用 路 线 图 的 概 念 和 方 法 来 加 以 实 现 。 （ 三 ） 早 期 “救 援 ”治 疗 59 已 发 生 耐 药 患 者 的 “救 援 ” 治 疗 时 间 点 也 已 前 移 至 仅 有 病 毒 学 突 破 ， 而 不 是 已 发 生 临 床 耐 药 生 物 化 学 突 破 的 时 间 点 ， 具 体“救 援 ”治 疗 方 案 ： LAM 耐 药 可 加 用 60 ADV ， 或 换 用 2 倍 剂 量 的 ETV （ 61 1.0mg/d ， 但 耐 药 变 异 发 生 率 较 LAM 初 治 者 高 ） ， 或 加 用 62 TFV （ 尚 未 被 SFDA 批 准 ） ， 或 换 用 Truvada 63 （ TFV 恩 曲 他 滨 ， 尚 未 被 SFDA 批 准 ） ， 64 或 换 用 干 扰 素 或 聚 乙 二 醇 化 干 扰 素 （ 尚 需 循 证 依 据 ） ； 65 ADV 耐 药 可 加 用 LAM 或 LdT 或 ETV 66 （ 对 未 用 过 LAM 者 好 ） ，或 换 用 Truvada 或 67 TFV （ 尚 未 被 SFDA 批 准 ） ， 或 换 用 干 扰 素 或 聚 乙 二 醇 化 干 扰 素 68 （ 尚 需 循 证 依 据 ） ； ETV 耐 药 可 加 用 ADV 69 或 TFV （ 后 者 尚 未 被 SFDA 批 准 ） ， 或 换 用 干 扰 素 70 或 聚 乙 二 醇 化 干 扰 素 （ 尚 需 循 证 依 据 ） ； LdT 耐 药 71 与 LAM-R 处 理 基 本 相 同 。 多 药 耐 药 72 的 处 理 ： 对 LAM ADV 的 多 药 耐 药 可 采 用 Truvada 或 73 TFV ETV （ 尚 未 被 SFDA 批 准 ） ； 74 对 LAM ETV 的 多 药 耐 药 可 替 换 为 TFV 或 75 Truvada （ 尚 未 被 SFDA 批 准 ） 。 76 77 参 考 78 文 献 79 1Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology, 2007, 45: 507-539. 2Pawlotsky JM, Dusheiko G , Hatzakis A, et al. Virologic monitoring of hepatitis B virus therapy 80 clinical trials and practice: recommendations 81 for a standardized approach. Gastroenterology, 2008, 134: 405-415. 82 3Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, et al. Peginterferon Alfa- 2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med, 2005, 352: 2682-2695. 4Marcellin P 83 , Lau GK, Bonino F, et al. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two