【全球抗hiv药物开发状况和市场分析】

【全球抗 HIV 药物开发状况和市场分析 】 一、抗 HIV 市场与需求 病毒具有自我复制合成的特性，是一类最原始的在动物细胞内寄生的非细胞生物，自 从 1898 年 beijerinck 首次提出病毒概念后，病毒种类已由最初的几十种发展到今天的数 千种，给人类健康带来巨大的危害。免疫缺陷病毒的滋生，使艾滋病(AIDS)患者每年递增， 在发展中国家和贫穷落后的地区，由于缺乏有效的督导与控制，导致了感染率直线上升。 据世界卫生组织浆报道显示，自 1981 年发现和报告艾滋病以来，全球感染者累计 6900 万人，其中死亡人数占 40%，每年约新增 500 多万 HIV 感染染病例，目前 HIV/AIDS 患者总数达 4200 多万人，若不能有效的预防控制，预计 20 年后 HIV 感染者将 达 2 亿人。从地域上看，在撒哈拉以南的非洲地区的患者占据了 70%，而病死率已达八成； 在拉丁美洲和加物比地区流行率也较高，60%感染者失去生命，而亚洲也已呈现出快速蔓 延的趋势。 纵观全球的 HIV/AIDS 感染情况，与文化素质、思想意识、贫富状态和卫生保健系统 有着极为密切的关系，在多种传播方式中，性爱、体液、血液是传播的主要媒介，毒品注 射、违法采集血浆结下了恶果，虽然艾滋病的直接病死率仅次于恶性肿瘤，但机体免疫功 能下降后，继发性机会性感染或恶性肿瘤已成为致命的主要因素。 联合国艾滋病中国专题组认为，中国已处在艾滋病灾难的边缘，2003 年中国疾病预防 控制中心与世界卫生组织、联合国艾滋病规划署和美国疾病控制中心的共同分析显示，中 国现存免疫缺陷病毒感染者为 84 万人，AIDS 患者约占 10%，约占亚洲地区的 1/5，在全 球居第 14 位，HIV 感染者占全国总人口 0.066%。专家估计的数字要比这个大，尤其在易 感染群体中呈现出快速增长的态势。 随着人类免疫缺陷病毒在全球的快速蔓延，抗 HIV 药物已悄然发展成为产销两旺的市 场，年销量增长率约在 13%15%左右，在发展中国家有降价策略和呼吁中，销售收入未 能得到同步上升，但也占据 了重要的一席。据 pharma business 杂志公布的 2000 年全 球畅销 500 强药物中，抗 HIV 药物市场已达 50.42 亿美元，主要由世界七大制药厂商把持， 其中逆转录酶抑制剂山 65%，蛋白酶抑制剂药物占 35%。 在众多抗艾滋病毒药物生产商中，葛兰素克克、百时美施贵宝和雅培已成为前三强， 2002 年 3 家的抗 HIV 药物销售额已达 40 亿美元，占全球的 3/4；2003 年抗 HIV 药物市 场已近 60 亿美元，平均年增长率约 5.5%，其中：葛兰素史克拥有的 6 个药品形成了创收 能力，2003 年销售收入已达 15.01 亿英镑，比 2002 年的 14.65 亿英镑增长了 2.5%，百 时美施贵宝 5 个药品为 16.73 亿美元，比 2002 年的 16.1 亿美元增长了 3.9%。国外分析 家预测，到 2005 年世界 7 大主要市场抗 HIV 药物的销售额将增至 71 亿美元，而且不约 而同的把目光瞄准了巴西、中国、印度、南非和泰国这五个新兴的市场。 二、抗免疫缺陷病毒药物开发 自从第一个艾滋病治疗药物齐多夫定问世以来，美国 fda 已相继批准了 80 多种预防治 疗人类免疫缺陷病毒药物，疗效显著倍受推崇的已有 20 多个药物，被认为对 AIDS 感染 者病情具有较好的缓解和控制作用，我国已批准进口 8 种，自己开发的产品已经上市销售。 核苷酸是构成细胞和病毒遗传基因的重要物质，对核苷酸的修饰所得到的抗代谢物， 能抑制核酸合成酶，阻断病毒的复制合成，20 世纪下半叶，国外上市了许多核苷酸类抗病 毒药物。自 1996 年后，艾滋病治疗领域有了重大的突破，设计了具有高活性的逆转录酶 制剂和蛋白酶抑制剂复方制剂，常用多种不同机制的药物协向发挥作用，达到早期干预的 目的，目前推荐方案是两种核苷逆转录酶制剂与蛋白酶抑制剂或非核苷逆转录酶抑制剂复 合疗法，其中蛋白酶抑制剂扮演了重要角色。 复方药物组合方案如下：施多宁+双汰芝赛瑞特 +惠妥滋+维乐命佳息患+ 双汰芝 佳息患+惠安滋+ 赛瑞特施多才+ 佳息患赛瑞特+ 惠受滋+ 维乐命赛瑞特+贺普丁+ 维乐命施多宁+惠妥滋+ 赛瑞特。 目前鸡尾酒疗法的普遍推广，艾滋病患者的死亡率已有下降，而人们更渴望病人用药 顺应性的改善，以及治疗投入与期望比值的提高。2003 年 3 月罗氏公司开发的抗 HIV 感 染药物思福韦地(enfuvirtide)通过审批后，新近在欧美 9 个国家上市，而葛兰素史克与 vertex 共同开发的蛋内酶抑制剂，是 2003 年 11 月通过美国 fda 快速通道准许上市的药品。 整合酶抑制剂是全新的一类药物，是目前发现的第三种与 HIV 复制密切相关的酶，代表了 抗 HIV 药物学术研究的前沿阵地。 1、核苷类逆转录酶抑制剂(nrtis) 核苷类逆转录酶抑制剂是最先问世、开发品种较多的一类药物，临床证实对 HIV 复制 具有很强的抑制作用，常用品种是齐多夫定、拉米夫定、司他夫定、去羟肌苷、扎西他滨， 硫酸阿巴卡韦，以及新近开发上市的泰诺福韦等。 齐多夫定最先于 1964 年合成，在对化合物不断筛选研制后，由英国威尔康公司开发 上市，1987 年 3 月获得美国 fda 批准，是首次用于抗 HIV/ AIDS 预防、治疗的口服胶囊 剂，商品名立妥威，在 20 世纪已有近百个国家临床使用。齐多夫定现已载入 1998 年版 英国药典和 2000 年版美国药典，至今累计销售收入已达 40 亿美元，2003 年立妥威市场 为 0.45 亿英镑，折算为 0.74 亿美元。 拉米夫定是葛兰素史克公司的又一个产品， 1995 年 11 月 17 日获 fda 批准后上市， 商品名贺普丁，主要剂型有片剂、口服液，该药是一种胞嘧啶核苷衍生物，尚处于专利保 护期内。1998 年美国 fda 批准贺普丁增加新适应症，用于抗慢性乙肝病毒(chb)感染，能 有效的抑制病毒合成，虽有许多不良反应的报道，但是目前仍是有效抑制 chb 复制的主要 药物，全球每年约有 80 万人使用，2002 年贺普丁世界性销售额为 2.95 亿英镑，2003 年 的市场份额为 2.93 亿英镑。贺普丁 1998 年 12 月在我国上市，苏州葛兰素的产品广泛用 于临床，2003 年贺普丁在我国典型城市医院销计额排名 41 位，用药金额 8011 万元，而 在全国市场的销售额约为 6 亿元。 拉米夫定+齐多夫定复合制剂，商品名双汰芝，在抗 HIV 药物临床中发挥广较好的作 用，我国市场已有进口品销售。2002 年双汰芝全球性销售额为 5.88 亿英镑，2003 年销售 业绩上升为 5.89 亿英镑，在抗 HIV/AIDS 药品中居首位，专家分析认为到 2005 年，在世 界可形成 10 亿美元的市场容量。 在核苷类逆转录酶抑制剂中，还有百时美施贵宝的产品去羟肌苷，1991 年 10 月获 fda 批准上市，商品名惠妥滋，近几年本品市场已进入平稳销售期， 2000 年销售额 2.02 亿美元，同比上年增长 1.5%，2003 年市场为 2.67 亿美元。该公司的另一个品种是司他夫 定，1994 年 6 月获 fda 批准上市，商品名赛瑞特，本品的销售额在抗 HIV/AIDS 市场中仅 次于双汰芝，2000 年销售额高达 6.18 亿美元，占这一年全球抗艾滋病药物市场的 12%。 惠妥滋和赛瑞特已于 2001 年 4 月底在中国正式上市，随着近两年这一类药物的强劲发展， 销售量不断上升，与销售额下滑形成的反差也在情理之中。 硫酸阿巴卡韦是葛兰素威尔康公司 1998 年 12 月通过 fda 快速审批程序获得准入市场 资格的核苷逆转录酶制剂，商品名 ziagen，2000 年的市场已比 1999 年增长了 79%，销 售收入达 2.33 亿美元，近两年处于平稳走势。2004 年 4 月美国 fda 批准硫酸阿巴卡韦联 合 nrus、nnrtis、pis 用药用于抗 HIV 的感染，2003 年硫酸阿巴卡韦的销售收入为 1.67 亿 英镑。 2、非核苷类逆转录酶抑制剂(nnrtis) 常用的鸡尾酒组合疗法中，非核苷类逆转录酶抑制剂发挥着极为重要的作用，这一类 药物主要有奈韦拉平、地拉韦啶、依发韦仑及复方制剂等。 奈韦拉平是勃林格殷格翰公司开发的冻结物，商品名维乐命，该品于 1996 年 12 月获 美国 fda 批准后上市，2000 年在全球七大医药内场销售额为 2.82 亿美元，2001 年同比增 长率为 4.61%，达 295 亿美元。2002 年该公司收入为 3.36 亿欧元，2003 年下滑了 7.7%，仅为 3.10 亿欧元。 依发韦仑是高活性非核苷逆转录酶抑制剂， 1998 年 9 月获 fda 批准上市，商品名施 多宁，是杜邦制药公司生产的品种，2000 年销售额为 3.86 亿美元，是美国市场上销量最 大的抗 HIV 药物，并外销非洲、拉丁美洲、亚太地区的 50 多个国家。百时美- 施贵宝公司 通过收购杜邦制药公司加锁了它自己的位置，2002 年百时美施贵宝销售的依发韦仑增长 569%，达 4.55 亿美元；在 2003 年上升为 5.44 亿美元，但 2004 年一季度同比下降了 7%， 为 1.39 亿美元。 据悉，百时美施贵宝、默克、吉利德三大制药公司共同研发了由依发韦仑、替诺福韦、 恩曲他滨组成的复方片剂，也将获得优先权进入快速审批通道。 3、蛋白酶抑制剂(pis) 蛋白酶是人类免疫缺陷病毒基因编码中的一种特异天冬酰蛋白酶，其作用是将基因和 基因表达所产生的蛋白裂解，成为具有活性的病毒结构蛋白和酶，是 HIV 病毒复制过程中 起着关键作用的物质。 蛋白酶抑制剂属多肽类化合物，为抗 HIV 药物复合疗法重要组成部分，是 90 年代中 后期的新产品，药物合成工艺难度大，也是导致目前抗 HIV 治疗费用居高不下的主要原因， 被称为“必须跨越壁垒 “。 蛋白酶抑制剂主要有：奈非那韦、沙奎邦韦、茚地那韦、安泼那韦、利托那韦、洛匹 那韦及复合制剂。 马来酸奈非那韦是由美国 agouron 公司开发的药物，1997 年 3 月获 fda 批准，辉瑞 公司和罗氏公司开发上市，2000 年该产品的销售业绩总共为 7.32 亿美元，但是近几年奈 非那韦的销售额已在下降，2003 年为 4.27 亿美元，其中辉瑞、罗氏分别为 2.59 和 1.68 亿美元。 在蛋白酶抑制剂药物中上升较快的品种，是雅培公司的