他克莫司的不良反应

他克莫司的不良反应 陈斌，马爱民，林建群 他克莫司(FK506)作为一种强有力的免疫抑制剂，1999 年开始应用 于我国器官移植的临床实践中。该药不良反应发生率较低，主要为肝 毒性、肾毒性，也可见神经毒性、胃肠道反应、血液系统等。本文综 述该药近几年在国内报道的药物不良反应。 1 致肥厚型心肌病 杨震坤等报道 1 患者，女性，48 岁。于 1995 年进行了再次同种肾 移植术，术后长期应用环孢素 A+泼尼松抗排斥治疗，1999 年起，除 应用原免疫抑制剂外，加用霉酚酸酯。2003 年 7 月起改用霉酚酸酯+ 他克莫司(FK506)+泼尼松抗排斥治疗，血清肌酐稳定在 180molL。FK506 剂量为 12mg ，1 日 2 次，平时血药浓度控制在 35gL。2003 年 10 月因活动后心前区闷痛 3 个月，加重 1 周入院。 入院前 2 周未监测血药浓度，FK506 剂量为 2mg，1 日 2 次。心电图 检查提示左心室肥厚伴 ST-2T 改变。超声心动图提示梗阻性肥厚型心 肌病。患者 2002 年 9 月的超声心动图未发现有肥厚型心肌病表现。急 查 FK506 血药浓度为 14.7gL，考虑梗阻性肥厚型心肌病可能与 FK506 有关。因此，严格控制该药物剂量，辅以血管紧张素转换酶抑 制剂(ACEI)改善左室重构， 受体阻滞舒缓心肌，缓解左室流出道梗阻。 治疗 1 周后，患者症状明显缓解，胸骨左缘收缩期杂意消失。FK506 血药浓度下降至 8gL ，超声心动图复查显示室间隔厚度下降至 14.5mm，左室流出道收缩期流速2m s，肾功能无变化。 2 致肝功能损害 张晋萍等报道 1 例，男性，66 岁。因慢性肾功能能不全、高血压， 于 2004 年 4 月 15 日行同种异体肾移植术。手术顺利，术后即行抗感 染、抗排异、降血压治疗。所用主要药物为：拉氧头孢(噻吗灵)1.0g 静 滴，1 日 1 次，甲泼尼龙 200mg 静滴，1 日 1 次；口服霉酚酸酯(骁悉) 1.0g，1 日 2 次，硝苯地平控释片 1.0g，1 日 2 次。术后 3 天检查 ALT 26.9UL ， AST 36.9UL，BUN 9.2mmolL，Cr 163molL，WBC 17.7109L，Hb 89gL。4 月 18 日开始口服免疫抑制剂他克莫司 4mg，1 日 2 次。4 月 23 日 ALT 269.3UL，AST 239.2UL，他克莫 司血药浓度为 778gL ，(正常血药浓度 515g L)。立即停用他 克莫司，改服环孢素 100mg，1 日 2 次进行免疫抑制治疗，并同时给 予保肝药硫普罗宁 0.2 静滴，1 日 1 次，口服水飞蓟素 140mg，1 日 3 次，2 周后复查肝功能恢复正常。 3 致肾功能异常 陈业辉等等报道 1 例，男性，52 岁。因尿毒症于 2002 年行肾移植 术，术前血常规及肝功能均正常。术后第三天开始用三联免疫抑制治 疗方案：他克莫司 5mg，1 日 2 次，麦考酚酸酯 1.0g，1 日 2 次，泼尼 松 30mg，1 日 1 次，术后第三天肾功能已恢复正常，术后第九天开始 出现肝功能损害(丙氨酸转氨酶升高)及移植肾功能损害(血肌酐值开始 呈上升趋势)，术后第十一天血肌酐开始超过正常值范围，术后第十二 天测他克莫司血药浓度高达 26.1gL ，迅速减少他克莫司的治疗剂量 后，移植肾功能逐渐恢复正常。 4 致神经毒性 魏淑责等观察了肝移植痛人 16 例，其中男性 14 例，女性 2 例； 年龄 2956 岁，均进行异体肝脏移植术。分别记录 16 例肝移植术后 患者 330d，3190d，91180d 及181761d 不同时间段服用他克 莫司剂量，检测血浆中他克莫司血药浓度，观察他克莫司对神经系统 的毒副作用，根据神经损害程度人为分成 3 型：型(狂躁型)表现为自 身行为失控、狂躁、多动；型(感情型)表现为易烦、好怒激动、感情 脆弱、易哭、失眠、多梦；型(周围神经型)表现为手颤、口唇麻木， 并进行对比观察。 结果显示术后 15d 内 16 例患者中 13 例出现手颤，其中 8 例严重 震颤，3 例出现短时口唇麻木(型)，16 例均出现易烦、好怒、失眠多 梦、感情脆弱、激动易器等，其中 9 例明显(型)，16 例中 2 例出现 短时自身行为失控、狂躁、多动(型)，检测他克莫司血液浓度 30gL，减少他克莫司使用量后症状消失。术后 3190d，16 例中 有 14 例出现手震颤，但较术后30d 组有明显减轻，16 例中 13 例仍 有型神经损害轻微表现，出现 1 例自身行为严重失控、狂躁骂人、要 跳楼、24h 不眠(型) 反应，检测他克莫司浓度30gL，减用他克 莫司用量后症状完全消失。91180d，有 5 例出现和型表现，但都非 常轻微，181d 后他克莫司用量明显减少，全组无 1 例出现神经毒性 副反应，资料结果显示他克莫司用量在 30d 内用量平均为(51.5) mgd，与 181d 后(30.5)mg d 比较，神经毒性副反应有极显著性差 异 P0.01， 30d 组他克莫司血药浓度平均(18.53.1)gL 与 181d 组(71.8gL) 比较，神经毒性副反应也有极显著性差异。 戴志凌等报道 1 例，女，44 岁。行同位异体肝移植后开始用他克 莫司 0.21mg(kgd)，胃管注入。当第二次用药后，患者出现视幻觉， 主诉呼吸困难、无力，查体见四肢肌张力、肌力、腱反射弱、由于患 者血药浓度控制不理想，几次调整他克莫司剂量，患者又出现肌力减 弱，还表现为肠鸣音减弱，肠麻痹。调整剂量至 0.13mg(kgd)后， 患者情况好转。 5 引起急性造血功能停滞 苏雁华等报道 2 例。例 1，女性，25 岁。行同种异体。肾移植术。 给予口服骁悉 1.0g，1 日 2 次，他克莫司 5mg，1 日 2 次。他克莫司血 药浓度维持在 8.010gL 。术后 20d 血红蛋白进行性下降，降至 68gL 伴网织红细胞减少。术后肾功能恢复正常，无出血和溶血的证 据。骨髓穿刺检查示：骨髓增生明显活跃级，全片见巨核细胞 46 个， 粒系占 85，红系严重减低占 1，可见巨大原始红细胞。诊断为急 性造血功能停滞。考虑是他克莫司所致，逐渐减量至停药，同时给予 环孢素、康力龙口服，促红细胞生成素 1 周 3 次皮下注射。4 周后骨髓 红系造血功能恢复，血红蛋白上升。例 2，男性，26 岁。因血友病行 脾移植术。术后接受他克莫司 1 日 10mg 治疗，血药浓度维持在 510gL。术后早期患者无不良反应，移植脾成活良好。术后 1 个 月出血，全血细胞减少，血常规：红细胞 125109L，血红蛋白 40gL ，白细胞 1.5109L，血小板 3109L，给予甲强龙冲击治 疗及 60Co 照射局部移植脾。照射 10 次后，白细胞、血小板逐渐上升 至正常，血红蛋白无改善。临床上无出血和溶血证据。骨髓穿刺检查 示骨髓增生级，红系增生 6，均为原始大红细胞。诊断急性造血功 能停滞。考虑贫血为他克莫司所致。改用 CsA 4 个月后，骨髓红系造 血功能恢复，血红蛋白上升至正常。 6 常规剂量导致免疫抑制过度 马玉奎等报道 1 例，男性，34 岁。行肝移植术 1 个月后进普通饮 食，肝功能正常，他克莫司的用量为 1 日 4mg，同时服用泼尼松 1 日 10mg，抗生素及抗真菌药停用，他克莫司血浓度为 9.55gL 。T 淋 巴细胞亚群测定：CD3、CD4 和 CD8 分别为 20.9、12.7和 6.7， 均严重低于正常值。术后 37d 开始出现发热，白细胞 14.6109L，N 0.87；胆汁培养出较多 D 群链球菌，血培养有粪肠 球菌生长，为全身广泛性感染。对移植肝作穿刺活组织检查，未发现 排斥反应，肝功能指标中仅白蛋白下降。予以抗生素治疗，停用泼尼 松，并将他克莫司逐渐减量至 1mgd，2 周后血药浓度降为 5.01gL，患者的感染逐渐被控制，复查血常规和肝功能恢复正常， CD3、 CD4 和 CD8 分别为 48.8、21.7和 24.2。 7 中毒诱发药物性糖尿病 李馨等报道 1 例，女性，89 岁。行肾移植手术给予他克莫司 4mgd，骁悉 0.5g，1 日 2 次口服。连续抗排异治疗 2 个月后，患者 出现头晕、乏力、坐骨神