人类基因组计划的现况

人类基因组计划的现况 摘要 自从人类基因组计划这个词组在 1985 年由美国科学家提出到现在短短二十 年的时间里，人类在分子生物学上有了飞跃性的认识，这必定在生命科学的领 域上会有着更多的前景。人类基因组计划的内容，它的发展，以及我国的一些 发展状况，以下逐一论述。 一 人类基因组计划的提出及其伸延 1 人 类 基 因 组 计 划 的 提 出 和 基 因 组 人 类 基 因 组 计 划 (human genome project, HGP)是 由 美 国 科 学 家 于 1985 年 率 先 提 出 ， 于 1990 年 正 式 启 动 的 。 美 国 、 英 国 、 法 兰 西 共 和 国 、 德 意 志 联 邦 共 和 国 、 日 本 和 我 国 科 学 家 共 同 参 与 了 这 一 价 值 达 30 亿 美 元 的 人 类 基 因 组 计 划 。 按 照 这 个 计 划 的 设 想 ， 在 2005 年 ， 要 把 人 体 内 约 10 万 个 基 因 的 密 码 全 部 解 开 ， 同 时 绘 制 出 人 类 基 因 的 谱 图 。 换 句 话 说 ， 就 是 要 揭 开 组 成 人 体 10 万 个 基 因 的 30 亿 个 碱 基 对 的 秘 密 。 什 么 是 基 因 ， 我 们 读 过 高 中 生 物 学 都 知 道 ， 基 因 简 单 就 是 DNA 片 段 ， 那 什 么 是 基 因 组 呢 ， 基 因 组 就 是 一 个 物 种 中 所 有 基 因 的 整 体 组 成 。 人 类 基 因 组 有 两 层 意 义 ： 遗 传 信 息 和 遗 传 物 质 。 要 揭 开 生 命 的 奥 秘 ， 就 需 要 从 整 体 水 平 研 究 基 因 的 存 在 、 基 因 的 结 构 与 功 能 、 基 因 之 间 的 相 互 关 系 。 2 伸 延 由 于 HGP 的 巨 大 前 景 和 成 就 ， 使 人 们 对 之 前 对 十 五 年 后 完 成 人 类 基 因 组 全 部 序 列 的 目 标 已 不 抱 怀 疑 ， 因 此 科 学 界 大 胆 的 提 出 了 下 一 步 的 工 作 ， 其 中 ， 就 有 了 “后 基 因 组 计 划 ”的 提 法 ， 但 毕 竟 是 一 项 伟 大 的 计 划 ， 之 前 的 序 列 测 定 也 没 有 合 理 上 的 结 束 ， 科 学 界 大 致 都 认 为 对 序 列 的 测 定 是 整 个 21 世 纪 巨 大 任 务 ， 原 来 所 谓 的 “后 基 因 组 计 划 ”严 格 意 义 上 只 能 是 “测 序 后 计 划 ”， 而 功 能 基 因 组 学 更 为 确 切 表 述 这 一 计 划 的 实 际 内 容 。 但 无 论 如 何 ， 人 类 基 因 组 计 划 的 内 涵 及 其 外 延 不 断 的 扩 展 。 二 人 类 基 因 组 计 划 的 主 要 内 容 HGP 的 主 要 任 务 是 人 类 的 DNA 测 序 ， 包 括 下 图 所 示 的 四 张 谱 图 ， 此 外 还 有 测 序 技 术 、 人 类 基 因 组 序 列 变 异 、 功 能 基 因 组 技 术 、 比 较 基 因 组 学 、 社 会 、 法 律 、 伦 理 研 究 、 生 物 信 息 学 和 计 算 生 物 学 、 教 育 培 训 等 目 的 。 但 在 分 子 生 物 学 水 平 确 切 来 讲 ， 它 包 括 了 人 类 基 因 组 的 作 图 和 人 类 基 因 组 的 测 序 。 1 作 图 人 类 基 因 组 DNA 共 30 亿 碱 基 对 ， 含 5-10 万 个 基 因 。 人 类 基 因 组 的 DNA 序 列 分 布 在 22 条 常 染 色 体 和 2 条 性 染 色 体 上 。 故 第 一 步 必 须 将 基 因 组 这 一 巨 大 的 研 究 对 象 进 行 分 解 ， 使 之 成 为 较 容 易 操 作 的 小 的 结 构 区 域 ， 这 个 过 程 称 为 作 图 。 （1） 遗传图的绘制 又 称 连 锁 图 谱 (linkage map)， 它 是 以 具 有 遗 传 多 态 性 （ 在 一 个 遗 传 位 点 上 具 有 一 个 以 上 的 等 位 基 因 ， 在 群 体 中 的 出 现 频 率 皆 高 于 1%） 的 遗 传 标 记 为 “路 标 ”， 以 遗 传 学 距 离 （ 在 减 数 分 裂 事 件 中 两 个 位 点 之 间 进 行 交 换 、 重 组 的 百 分 率 ， 1%的 重 组 率 称 为 1cM） 为 图 距 的 基 因 组 图 。 其 意 义 在 于 ， 6000 多 个 遗 传 标 记 已 经 能 够 把 人 的 基 因 组 分 成 6000 多 个 区 域 ， 使 得 连 锁 分 析 法 可 以 找 到 某 一 致 病 的 或 表 现 型 的 基 因 与 某 一 标 记 邻 近 （ 紧 密 连 锁 ） 的 证 据 ， 这 样 可 把 这 一 基 因 定 位 于 这 一 已 知 区 域 ， 再 对 基 因 进 行 分 离 和 研 究 。 （2） 物理图的绘制 物 理 图 谱 是 指 有 关 构 成 基 因 组 的 全 部 基 因 的 排 列 和 间 距 的 信 息 ， 它 是 通 过 对 构 成 基 因 组 的 DNA 分 子 进 行 测 定 而 绘 制 的 。 绘 制 物 理 图 谱 的 目 的 是 把 有 关 基 因 的 遗 传 信 息 及 其 在 每 条 染 色 体 上 的 相 对 位 置 线 性 而 系 统 地 排 列 出 来 。 DNA 物 理 图 谱 是 指 DNA 链 的 限 制 性 酶 切 片 段 的 排 列 顺 序 ， 即 酶 切 片 段 在 DNA 链 上 的 定 位 。 因 限 制 性 内 切 酶 在 DNA 链 上 的 切 口 是 以 特 异 序 列 为 基 础 的 ， 核 苷 酸 序 列 不 同 的 DNA， 经 酶 切 后 就 会 产 生 不 同 长 度 的 DNA 片 段 ， 由 此 而 构 成 独 特 的 酶 切 图 谱 。 因 此 ， DNA 物 理 图 谱 是 DNA 分 子 结 构 的 特 征 之 一 。 DNA 是 很 大 的 分 子 ， 由 限 制 酶 产 生 的 用 于 测 序 反 应 的 DNA 片 段 只 是 其 中 的 极 小 部 分 ， 这 些 片 段 在 DNA 链 中 所 处 的 位 置 关 系 是 应 该 首 先 解 决 的 问 题 ， 故 DNA 物 理 图 谱 是 顺 序 测 定 的 基 础 ,也 可 理 解 为 指 导 DNA 测 序 的 蓝 图 。 广 义 地 说 ， DNA 测 序 从 物 理 图 谱 制 作 开 始 ， 它 是 测 序 工 作 的 第 一 步 。 制 作 DNA 物 理 图 谱 的 方 法 有 多 种 ， 这 里 选 择 一 种 常 用 的 简 便 方 法 标 记 片 段 的 部 分 酶 解 法 ， 来 说 明 图 谱 制 作 原 理 。 2 人 类 基 因 组 的 测 序 这 个 测 序 主 要 是 完 成 三 个 内 容 ， 就 是 基 因 组 DNA 测 序 ， cDNA 的 测 序 ， 还 有 DNA 序 列 的 生 物 信 息 学 分 析 。 这 些 过 程 技 术 在 科 学 上 有 一 定 水 平 发 展 ， 也 必 将 有 一 个 飞 跃 性 的 突 破 。 三 人 类 基 因 组 的 发 展 以 及 我 国 在 这 领 域 上 的 一 些 主 要 情 况 1 发 展 2000 年 6 月 26 日 ， 参 加 人 类 基 因 组 工 程 项 目 的 美 国 、 英 国 、 法 兰 西 共 和 国 、 德 意 志 联 邦 共 和 国 、 日 本 和 中 国 的 6 国 科 学 家 共 同 宣 布 ， 人 类 基 因 组 草 图 的 绘 制 工 作 已 经 完 成 。 最 终 完 成 图 要 求 测 序 所 用 的 克 隆 能 忠 实 地 代 表 常 染 色 体 的 基 因 组 结 构 ， 序 列 错 误 率 低 于 万 分 之 一 。 95%常 染 色 质 区 域 被 测 序 ， 每 个 Gap 小 于 150kb。 完 成 图 于 2003 年 完 成 ， 比 预 计 提 前 2 年 。 完 成 人 类 基 因 组 序 列 完 成 图 ： （ 1） 从 当 前 物 理 图 谱 生 成 的 克 隆 产 生 完 成 的 序 列 ， 覆 盖 基 因 组 的 常 染 色 质 区 域 大 于 96%。 大 约 1Gb 的 完 成 序 列 已 经 实 现 。 （ 2） 检 测 另 外 的 库 来 关 闭 gaps。 使 用 FISH 技 术 或 其 他 方 法 来 分 析 没 有 闭 合 的 Gaps 大 小 。 22， 21 条 染 色 体 用 这 种 方 式 。 2003 年 经 完 成 。 （ 3） 开 发 新 的 技 术 来 关 闭 难 度 较 大 的 gaps， 大 约 几 百 个 。 2 我 国 的 现 状 国 际 HGP 研 究 的 飞 速 发 展 和 日 趋 激 烈 的 基 因 抢 夺 战 已 引 起 了 中 国 政 府 和 科 学 界 的 高 度 重 视 。 在 政 府 的 资 助 和 一 批 高 水 平 的 生 命 科 学 家 带 领 下 ， 我 国 已 建 成 了 一 批 实 力 较 强 的 国 家 级 生 命 科 学 重 点 实 验 室 ， 组 建 了 北 京 、 上 海 人 类 基 因 组 研 究 中 心 。 有 了 研 究 人 类 基 因 组 的 条 件 和 基 础 ， 并 引 进 和 建 立 了 一 批 基 因 组 研 究 中 的 新 技 术 。 中 国 的 HGP 在 多 民 族 基 因 保 存 、 基 因 组 多 样 性 的 比 较 研 究 方 面 取 得 了 令 人 满 意 的 成 果 ， 同 时 在 白 血 病 、 食 管 癌 、 肝 癌 、 鼻 咽 癌 等 易 感 基 因 研 究 方 面 亦 取 得 了 较 大 进 展 。 特 别 在 治 病 基 因 分 离 和 结 构 ， 功 能 研 究 方 面 ， 克 隆 岛 了 定 位 于 11 号 染 色 体 的 遗 传 性 外 生 性 疣 的 致 病 基 因 ， 获 得 了 一 些 食 管 癌 特 异 缺 失 的 DNA 片 段 ， 克 隆 到 若 干 白 血 病 致 病 基 因 等 ， 这 些 都 是 我 国 在 这 领 域 上 的 突 破 。 当 然 ， 虽 然 我 国 人 员 纵 多 ， 具 有 很 多 的 病 理 优 势 ， 但 由 于 我 国 的 HGP 研 究 工 作 起 步 较 晚 、 底 子 薄 、 资 金 投 入 不 足 ， 缺 乏 一 支 稳 定 的 、 高 素 质 的 青 年 生 力 军 ， 我 国 的 HGP 研 究 工 作 与 国 外 近 年 来 的 惊 人 发 展 速 度 相 比 ， 差 距 还 很 大 。 所 以 如 何 扩 展 HGP 的 研 究 ， 必 将 是 未 来 我 们 缩 短 和 发 达 国 家 在 这 方 面 领 域 上 差 距 一 个 重 担 中 之 重 。 四 展 望 人 类 基 因 组 计 划 是 一 项 伟 大 的 科 学 工 程 ， 今 后 的 发 展 重 点 应 该 重 点 放 在 以 下 几 方 面 的 研 究 上 ： 1 基 因 组 多 样 性 研 究 2 疾 病 基 因 和 功 能 基 因 研 究 3 功 能 基 因 组 学 的 研 究 人 类 基 因 组 计 划 是 21 世 纪 生 命 科 学 上 研 究 一 个 重 点 ， 在 人 类 科 学 史 上 又 竖 起 了 一 座 新 的 里 程 碑 ！ 这 是 一 项 改 变 世 界 ， 影 响 人 类 生 活 的 壮 举 ， 随 着 时 间 的 推 移 ， 它 的 伟 大 意 义 将 愈 显 昭 彰 。 结 束 语 由 于 各 国 政 府 和 科 学 家 的 共 同 努 力 ， HGP 已 成 为 全 球 性 的 合