低剂量吗替麦考酚酯在直系亲属活体肾移植中的应用

低剂量吗替麦考酚酯 在直系亲属活体肾移植中的应用 谢庆祥，韩聪祥，李金雨，林吓聪，赵力，黄宏伟，朱显忠 0 引 言 由于供肾来源困难突出，国内亲属活体肾移植呈明显上升趋势， 但目前对于此类患者移植后免疫抑制剂应用的方案尚无一致意见。鉴 于供受体之间良好的组织相容性、排斥反应也相对较少，为了使活体 肾移植技术更加安全、经济，厦门大学附属东南医院对 56 例直系亲属 活体肾移植应用低剂量的吗替麦考酚酯分散片(顺友 41 例、赛可平 15 例)方案，取得满意疗效。 1 对象和方法 设计：回顾性病例分析。 时间及地点：于 2005-112007-12 厦门大学附属东南医院、解放 军第一七五医院泌尿肾脏科完成。 对象：选择进行亲属活体肾移植患者中，供、受体具有直系血缘 关系的 56 例，原发病均为慢性肾炎，其中男 48 例、女 8 例；年龄 1463 岁，平均 38 岁，分别随访 7-32 个月，平均 18.2 个月。供体 分别为父(母)49 例、兄(姐)弟 5 例、子女 2 例，年龄 2474 岁，平均 52 岁。供、受体移植前均知情且自愿同意进行移植，并经医院器官移 植技术临床应用与伦理委员会批准。 方法： 手术方法：均采用经腰部开放手术切取供肾，热缺血时间 21257s，平均 53s；冷缺血 13.5h，平均 2h。左侧供肾 48 例、右 侧供肾 8 例。供肾动脉单支 47 例、两支 6 例、三支 2 例、四支 1 例。 免疫抑制剂应用方案：采用以环孢霉素 A普乐可复吗替麦考酚 酯分散片激素为主的“三联”免疫抑制方案，早期 11 例移植前 1h 分别应用噻呢哌 2550mg 免疫诱导。其中环孢霉素 A 起始用量为 4mg(kgd)、普乐可复 0.08mg(kgd)，以后分别根据血药浓度调 整；吗替麦考酚酯分散片起始剂量 1.5gd，1 周时 1.0gd，2 周时 0.75gd，812 周后 0.5gd(41 例)或 0.75gd(15 例)维持，其中 5 例分别于移植后 528 个月因经济原因改为硫唑嘌呤。激素用法：移 植当天至移植后 3d 应用甲基强的松龙 500mg，500mg，500mg，250mg， 后改为强的松(起始用量 30mgd，以后逐渐减量，维持量 510mgd)。 治疗方案患者均知情且同意。 主要观察指标：受体移植肾功能、排斥反应、肺部感染、腹泻、 骨髓抑制以及医疗费用等。 设计、实施、评估者：均由第一作者完成。 2 结 果 21 排斥反应发生情况 共有 5 例发生排斥反应(8.9，556)： 2 例发生在移植后 14d 内，均为母亲给女儿。 其中 1 例发生在移植后第 2 天，经加 OKT3 治疗后逆转。 另 1 例发生在移植后第 7 天，经应用甲基强的松龙治疗后逆转。 3 例分别发生在移植后 6 个月后，均为母亲捐给儿子。 其中 1 例发生在移植后 6 个月(主要与普乐可复剂量过低有关，0.5mgd)， 经调整普乐可复剂量及甲基强的松龙治疗后逆转。 另 2 例均发生 2 次，分别发生在移植后 9，18 个月和 8，10 个月，均经调整 免疫抑制剂药剂量和应用甲基强的松龙治疗后逆转。 22 人肾存活情况 本组人肾存活率分别为 96.4(5456)和 98.2(5556)。 死亡情况：其中 1 例于移植后 8 个月时并发急性重症胰腺炎，经治疗无效死 亡，死前肾功能尚正常，另 1 例因经济等原因于移植后 1 年自杀。 并发症情况：1 例移植后 8，10 个月发生排斥反应者，于移植后 13 个月起并 发肺部感染、贫血，因经济等原因未能配合治疗，而后出现肌酐逐渐升高(拒绝 活检)，移植后 15 个月起恢复血液透析。其余患者血肌酐均在 70130molL。 23 不良反应及其他并发症 腹泻： 移植后 13 天内发生 2 例，14 天后发 1 例。 肺部感染： 2 例，均在移植后 6 个月后。 血细胞减少： 1 例不明原因贫血； 带状疱疹 1 例，发生在移植后 3 周。 水痘 1 例，发生在移植后 5 周。 24 医疗费用 因减少吗替麦考酚酯剂量而直接减少每例患者的医疗费用，平均 每人约 6000 元年。 3 讨 论 活体肾移植在国外开展较早且较多，国内由于受传统观念等影响， 这方面工作开展相对滞后。近二三年来，供肾短缺与等待移植患者增 多之间矛盾突出，国内活体肾移植呈迅猛发展趋势。有关活体肾移植 后免疫抑制方案还缺乏研究且还存有争论，多数移植中心参考尸体肾 移植方案或稍低剂量的应用，但缺乏相对具体的方案。国外有学者提 出撤减神经钙调素抑制剂(CNI)的方案，但增加排斥反应发生率的风险。 至于在血缘亲属活体肾移植中是否可应用低剂量的吗替麦考酚酯方案 目前尚无明确的意见。 可行性及排斥反应：亲属活体肾移植由于供受体之间有较好的组 织相容性、移植后排斥反应发生相对减少，这为移植后应用低剂量免 疫抑制剂方案提供了理论依据。因此，多数移植中心认为亲属活体肾 移植的免疫抑制剂用量较尸体肾移植少是可行的，但减量药物主要为 环孢素 A 或他克莫司，吗替麦考酚酯较少涉及，多数维持用量仍在 1gd 以上。本组采用的免疫抑制剂用量的方案为钙调磷酸抑制剂和吗 替麦考酚酯均应用低剂量，其中吗替麦考酚酯在医治后 1 周内 1.5gd，而后在 CNI 药物浓度上升后即开始逐渐减量为 1.0gd，2 周后 0.75gd，48 周后部分患者减为 0.5gd 维持。本组总的排斥 反应率为 8.9(556)，其中 2 例发生在移植后 1 周内，此时吗替麦 考酚酯尚未减量，故实际发生率为 5.3(356)，与国内其他移植中 心(59.6)类似或更低。因此，在亲属活体肾移植中应用低剂量 的吗替麦考酚酯的方案是可行的，并没有增加排斥反应发生率的危险。 药物不良反应：本组发生与吗替麦考酚酯药物有关的主要不良反 应为腹泻 3 例、贫血 1 例，发生率为 7.1，明显比其他作者报道的 41.7低，这表明应用低剂量的吗替麦考酚酯能够减少药物相应的不 良反应。本组没有因不能耐受而更改其他药物或停用。 感染发生：多年的临床应用己表明吗替麦考酚酯与肾移植移植后 感染的发生有密切关系，在剂量超过 1.5gd 时，感染尤其是肺部感 染发生率明显升高，严重者有时可能导致移植物失功乃至威胁生命。 因此，如何合理、安全、个体化地应用免疫抑制剂是人们一直探索的 问题。虽然近年来，有学者提出对吗替麦考酚酯的药物浓度进行检测， 试图合理、个体化地应用，以最大限度地缓解排斥反应与药物不良反 应之间的矛盾，但至今仍无明确的结论。本组虽共发生 4 例感染，但 其中 2 例并发水痘-带状疱疹者，主要发生在移植后早期，与此时受者 处于免疫受损期可能有一定关系。另 2 例发生在移植后半年后，因发 生排斥反应进行激素冲击治疗后约 1 个月检查发现肺部感染，经治疗 后均痊愈。推测吗替麦考酚酯并非本组 4 例并发感染的主要因素，提 示应用低剂量吗替麦考酚酯的患者发生感染的概率较低，且多数较易 控制。 剂型、剂量的探讨：目前临床上应用的吗替麦考酚酯口服剂型分 别有胶囊(进口)和分散片(国产)，经过多家医院临床应用表明两者用 于肾移植的治疗效果和不良反应无明显差别，但价格上分散片较胶囊 剂型低约 13，因此从经济学角度，本组首选分散片。此外，从治疗 的非血缘供肾移植病例中，分别应用两者治疗，经初步观察发现在排 斥反应发生率及不良反应发生等方面两者差别也不明显。 对于在亲密血缘活体肾移植中，吗替麦考酚酯的用量目前尚未明 确。本组在起初数例亲属活体肾移植中，由于受经济压力等原因，试 用了低剂量的吗替麦考酚酯免疫抑制方案，发现移植后 6 个月内并不 发生排斥反应，遂进一步扩大应用。在起初 32 例的应用中，移植后较 快地减少吗替麦考酚酯剂量，24 周时 500mgd 维持剂量(A 方案)， 上述 3 例发生排斥反应均在这组中，考虑上述病例排斥反应可能与存 在免疫抑制剂不足等因素有关，遂调整吗替麦考酚酯应用方案，即延 缓吗替麦考酚酯减量速度，移植后 2 周后吗替麦考酚酯减到 750mgd，而后维持至 812 周，如患者肾功能稳定、体质量 60kg，则继续减量到 500mgd 维持，如体质量60kg 则 750mgd 维持(B 方案)，经过方案调整后的 24 例患者，经随访 713 个月(平均 10 个月)，尚未见发生排斥反应。因此，作者认为低剂量吗替麦考酚酯 在亲属肾移植中的应用是安全的，但在吗替麦考酚酯减量的程度及速 度等方面应根据患者整体状况、肾功能变化、体重等综合考虑，并加 强随访及观察、监测，注重个体化差异，以便该方案实施过程更为安 全。本组 1 例女儿供给父亲者，实施 A 方案，在移植后 11 个月时出现 亚临床排斥反应，经及时调整吗替麦考酚酯剂量(1gd)，2 周后各项 指标逐渐恢复正常，1 个月后再逐渐减量至 0.75gd(体质量约 70kg)， 至今己移植后 2 个月，肾功能等指标均稳定正常。 医疗费用：通过采用低剂量吗替麦考酚酯的方案，能够直接减少 患者的医疗费用，此外，还可减少因其它并发症或不良反应所产生的 额外医疗费用支出，减轻患者的负担，缓解他们经济上的压力，尤其 对于低收入、经济困难