全面剖析血管紧张素

全面剖析血管紧张素受体拮抗剂 （ARB）类降压药 收藏 2010-06-13 10:55 标签：受体 拮抗 治疗 血管紧张素 高血压 降压药 降血压 心脏 分类：高血压知识 血管紧张素受体拮抗剂（ARB、ATRA）是最近推出的一类抗高血压药物。 血管紧张素（ANG）在高血压、动脉硬化、心脏肥大、心力衰竭、糖尿病、 肾病等的发生、发展中起主要作用。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）部分阻 断 ANG的形成，对上述的心、肾疾病产生了显著的治疗效应，但一部分病 人由于干咳等副作用难以耐受，从而研制出阻断 ANG效应的血管紧张素受 体拮抗剂。血管紧张素受体拮抗剂作用于受体水平，可抑制各种途径生成的 ANG。从而比 ACEI类药物更能完全有效地抑制 RAS。 血管紧张素受体拮抗剂是一类很有希望的新型抗高血压药，已被 WHO/ISH推荐为第一线药。 一、分类 目前已知 ANG受体亚型唷偶个即 AT1、AT2、AT3、和 AT4、简称 AT1、AT2、AT3、AT4。 AT1主要分布于人体的血管、心脏、肾脏、脑、肺及肾上腺。其作用包括： 平滑肌收缩，醛固酮、儿茶酚胺、精胺酸加压素释放，调节体液量，促进细胞 增殖。 AT2主要分布于人体胚胎组织，部分分布于脑和肾上腺髓质。AT2 的作用与 AT1恰恰相反，调节组织生长，促进分化，使血管扩张。 目前对 AT13、AT4 研究较少。 现有的 AT受体拮抗剂都是选择性 AT1受体亚型拮抗剂，起哄 AT1：AT2 的作用比值在 1000倍以上，ATRA 可分为三类： （1）二苯四咪唑类（或称联苯四唑类）：以 Losartan（氯沙坦，商品名科 素亚，默沙东（MSD）公司生产）为代表，还有 CANDESARTAN，IRBESARTAN 等； （2）非二苯四咪唑类（或称非联苯四唑类）：以 ARBESARTAN为代表，还有 B1AR-2771等； （3）非杂环类：以 VALSARTAN（缬沙坦，商品名代文，诺华（NORVATIS） 公司生产）为代表。 氯沙坦是第一个口服非肽类 AT1受体拮抗剂，与 AT1受体具有高度亲和力， 并具有特异性、竞争性、而无内在激动活性。 目前已经有临床应用报道的血管紧张素受体拮抗剂有 12种之多，其中应 用最多的是氯沙坦（Losartan），其次是缬沙坦（VALSARTAN），两药的不同在 于后者不是前体药可用于肝功能不全的病人。 二、作用机制 血管紧张素受体拮抗剂的降压机制是阻断 ANG效应。与 ACEI相比，此 类药直接作用于 AT1受体，拮抗 ANG的升压作用，因而抑制 ANG的作用更完 全更彻底。 三、特点 血管紧张素受体拮抗剂与许多与 ACEI相同的特点，但无干咳的副作用。 不引起咳嗽主要是因为其对 ACE无作用，不会影响 P物质和缓激肽的降解。但 同时也因减少了对这些物质的降解而失去了血管扩张作用、以及 PGI2和 NO的 增多作用。但是很多研究认为：AT1 受体被阻滞后增多，后者作用于 AT2受体， 再通过缓激肽或 P物质促进 PGI2和 NO增多。 1、对于左室肥厚 由于血管紧张素受体拮抗剂可阻断 ANG，尤其是可阻断心肌产生的 ANG作用，因而有明确的逆转左室肥厚的作用。其逆转左室肥厚和抗血管重塑 等作用都与 ACEI相似或是更强。 LIFE试验证实氯沙坦的高速选择性 AT1受体拮抗作用，对逆转左室肥厚特 别有效。 1999年德国报道的在 69名患者中进行的对比缬沙坦 80-160MG，每日一次 与阿替洛尔 50-100MG，每日一次，治疗 8个月对于左室肥厚的影响的研究表明： 阿替洛尔组血压由 160/103MMHG降至 147/92MMHG（P=0.0001），左室肥厚指数 由 127G/M2降至 117G/M2，缬沙坦血压由 160/103MMHG降至 147/92MMHG（P=0.0001），左室肥厚指数由 127G/M2降至 117G/M2组血压由 163/101MMHG降至 146/92MMHG（P=0.0001），左室肥厚指数由 127G/M2降至 106G/M2。长期缬沙坦治疗可显著降低原发性高血压的左室肥厚指数。 1999年瑞士一项小型试验研究了氯沙坦和氨氯地平对于轻中度高血压患者 的左室肥厚的逆转作用，试验分为氯沙坦组（或氯沙坦 50MG/氨氯地平 12.5MG 组）和氨氯地平 50MG组。治疗 16周发现两组血压均下降明显，氯沙坦左室质 量指数从治疗前的 311（101/288）G 与 163（55/150）G/M2 减少到 252（25/255）G 与 133（22/128）G/M2（左室质量及左室质量指数的 P值分别 为 P=0.003和 P=0.01），在氨氯地平组左室质量及左室质量指数从治疗前的 259（47/243）G 与 136（25/131）G/M2 减少到 240（42/234）G/M2 与 126（24/123）G/M2。以内就表明，用 ANG受体拮抗剂氯沙坦降压早在 16周 即可明显减轻左室质量。 2、对于动脉粥样硬化 血管紧张素受体拮抗剂也具有内皮保护作用，而切这一作也有 NO参与介 导，从而抗氧化、减少血浆脂质过氧化物，并改善动脉硬化和心肌肥厚等的细 胞异常凋亡。血管紧张素受体拮抗剂还可境地 ADP诱发的血小板聚集和血栓 形成，从而改善内皮损伤造成的凝血和纤溶异常。 3、对于冠心病、心肌梗死 目前尚无可靠证据证明血管紧张素受体拮抗剂能减少高血压患者心血管 病的危险性。 4、对于心功能不全 血管紧张素受体拮抗剂对心力衰竭的作用与 ACEI相似或是更强。 5、对于血脂代谢 血管紧张素受体拮抗剂不影响血脂代谢。 6、对于糖代谢、糖尿病、胰岛素抵抗 关于血管紧张素受体拮抗剂对于这方面的报道较少，但是确有氯沙坦降 压的同时降低了患者交感神经兴奋性，提高了胰岛素敏感性和降低了胰岛素抵 抗的报道。 7、对于肾功能 血管紧张素受体拮抗剂保护肾功能、延缓肾病进展的作用与 ACEI相似或 是更强。 2000年西班牙报道了在伴有或不伴有蛋白尿和高血压的慢性进展性肾功能 衰竭的话者联用受体拮抗剂缬沙坦和 acei贝那普利以加强对肾素血管紧张 素系统抑制，控制肾衰的进展的安全性的研究。患者随机分为 3个组，1 组： 缬沙坦 160mg，每日依次；2 组：缬沙坦 80mg加贝那普利 5或 10mg，每日一次； 3组：缬沙坦 160mg加贝那普利 5或 10mg，每日一次。结果血肌酐在 3组均有 所增加（1 组：11mmol/l，p=0.045；2 组：9mmol/l，=0.030；3 组： 15mmol/l，p=0.0006）。3 个组的血压升高（1 组：0.28mmol/l，p=0.28；2 组： 0.48mmol/l，=0.0008；3 组：0.36mmol/l，p=0.02）。治疗 5周后第 3组血压 下降最大。3 个组均有尿蛋白的减少。3 个组的不良反映发生率分别是 45.5%，33.3%和 25%，总共 5.6%的患者因不良反映退出。每组因高血压退出者 少于 4.5%，无人因血肌酐而退出。研究表明，在中度慢性肾衰竭短期联用血管 紧张素受体拮抗剂和 ACEI或单用血管紧张素受体拮抗剂可减少蛋白尿，对 肾功能影响较小。 8、对于代谢及电解质 血管紧张素受体拮抗剂可促进尿酸排泄，降低血尿酸。 1999年美国因氯沙坦可降低血尿酸和增加尿中尿酸的排泄量，而对氯沙坦 是否可增加急性尿酸盐肾病进行了研究。63 名噻嗪化物引起的无症状高尿酸血 症患者被分到氯沙坦组（50MG，每日一次）、氯沙坦加氢氯噻嗪组 （50MG/50MG，每日一次）、氢氯噻嗪组（50MG，每日一次）或安慰剂组治疗 3 周。并且在试验 0、1、7、和 21天进食 2G/KG蛋白质饮食。结果侧腹痛、血尿 或血尿素氮/血肌酐增该等与急性尿酸炎肾病相关的典型症状并未出现。同药氯 沙坦一天后在服药 4小时和 6霞石后尿酸排泄量、尿 PH值增加，而结晶相成的 主要危险因子双氢尿酸盐则减少。用氯沙坦第 7和 21天尿酸排泄量、尿 PH值 和双氢尿酸盐与第一天相当，无统计学差异。用氯沙坦第 21天尿酸明显降低， 因而表明氯沙坦降低血尿酸和尿中尿酸的排泄量的同时，并不增加结晶相成的 主要危险因子尿双氢尿酸盐。 英国 2000年报道的降压降脂治疗预防心脏病发作试验（allhat）：血管紧 张素受体拮抗剂可促进尿酸排泄。实验将中度高血压患者分为氯沙坦组 （100mg）氯沙坦/氢氯噻嗪组（50mg/12.5mg，单剂 50mg控制不佳时加氢氯噻 嗪）。结果对于单剂氯沙坦无法控制的高血压患者，加用氢氯噻嗪比增加氯沙 坦剂量更佳。66%的患者加用氢氯噻嗪 12.5mg后血压控制满意。50 和 100mg氯 沙坦与对照组相比并不影响血小板功能和尿酸水平。联合应用 50mg和氢氯噻嗪 12.5mg的患者比单用氯沙坦 50mg的血尿酸水平显著增高（366.967.6 比 331.665.0，p=0.006），而接近于安慰剂组（358.880.9）。因此，氯沙坦 促进尿酸排泄的作用还可改善氢氯噻嗪的升高尿酸的作用。 短期应用血管紧张素受体拮抗剂可促进尿钾排泄，但是长期治疗并不影 响血及尿中的电解质水平。 9、对于凝血机制和血流变 血管紧张素受体拮抗剂可增加血细胞变形能力和血浆黏度。 2000年新西兰报道了在 29名实质性疾病和高血压患者进行的氯沙坦和依 那普利对比试验。患者随机分为氯沙坦组（50-100MG/D）和依那普利组（2.5- 10MG/D）经治疗两组的血心包变形能力均有所增加。氯沙坦组由于血细胞变形 能力增加伴有平均学黏度的增加（P0.01，故无全血黏度的降低。而依那普利 组则有轻微无统计学差异的全血黏度的降低（P=0.06）。氯沙坦增加血细胞变 形能力和血浆黏度的机制不详。可能是氯沙坦和依那普利改变了阳离子的转运 系统和/或药物代谢物的保护抗氧化特性，改善了细胞的血液流变学。 10、对于生活质量 瑞典 2000年报道了 at1受体拮抗剂（8-16mg）、依那普利（10-20mg）和 氢氯噻嗪（12.5-25mg）对于 429名高血压女性患者的疗效、主观症状和生活质 量的影响。疗效不佳可增加剂量。治疗 12周，at1 受体拮抗剂组疗效最好。 at1受体拮抗剂组、依那普利组和氢氯噻嗪组舒张压达到目标者分别占 605，51%和 43%；at1 受体拮抗剂组和氢氯噻嗪组的干咳发生率低于伊那普利组(p=0.001). 三组的头晕和生活质量无明显差别。 意大利 1999年报道的一项研究比较了每日一次服用 50mg氯沙坦和氢氯噻 嗪 25mg对于轻中度高血压认知能力和生活质量的影响。治疗 26个月后，利用 （mmse）和（scag）评价认知功能和利用问卷调查生活质量。氯沙坦组的认知 能力有明显改进，在 scag 及 mmse 差异均有显著性的意义（p0.001）；而氢 氯噻嗪组的生活质量均有明显改善（氯沙坦组，p0.01; 氢氯噻嗪组， p=0.02）。但氢氯噻嗪组的生活质量均有明显改善仅发生在年龄大于 60岁的老 人中。研究表明，氯沙坦对于改善所有年龄轻中度高血压患者的认知能力和生 活质量有积极作用。 2000年加拿大报道了在 19名未经治疗的轻中度高血压患者进行的氯沙坦 和阿替洛尔对比研究。患者随机分至两个组，治疗 1年两药降压效果满意，氯 沙坦组的血压从 1494.1/1011.6MMHG到 1283.6/862.2MMHG，（P0.01）；阿替洛尔组的血压从 1504.0/991.2MMHG降到 1303.2/841.4MMHG，（P0.01）。氯沙坦组的 动脉宽度/内径的比率显著减少，从 8.40.4%降到 6.70.3%，（P0.01）。 内皮依赖性松弛也正常化，从 82.14.9%降到 94.71.1%，（P0.01）。而阿 替洛尔组均无显著改变。结论：血管紧张素受体拮抗剂氯沙坦纠正了原发高 血压患者抵抗的动脉的结构和内皮功能改变。非内皮以来性松弛在治疗后无变 化。而阿替洛尔无此作用。 四、疗效 已有氯沙坦钾/双氢噻嗪联合剂型对重度高血压患者的安全性冀疗效观察试 验和新药氯沙坦与安慰剂和依那普利治疗原发性高血压的疗效和安全性的对比 研究等随机试验证实，血管紧张素受体拮抗剂可险阻降低高血压患者的血压， 降压效果与 ACEI（卡托普利、依那普利）、阿替洛尔、非洛地平相当。对轻中 度高血压患者的降压幅度氯沙坦 50-100MG/D与缬沙坦 80-160MG/D等同于 受 体阻滞剂、氯噻嗪、钙拮抗剂（控释硝苯地平及氨氯地平）和 ACEI如依那普利。 氯沙坦与缬沙坦降压效果也相似。 1999年美国报道：用依贝沙坦单剂治疗 DBP为 95-110MMHG的高血压病人， 从 75MG开始在 2-4周加到 300MG。300MG 仍不能控制血压者可加用其他药物治 疗。经过 12个月的治疗后 83%的患者血压可控制在正常水平。其，64%为单用 依贝沙坦/氢氯噻嗪。这表明长效的依那沙坦十分有效。 美国 1999年报道以血管紧张素受体拮抗剂在 217名重度高血压患者中进 行的试验，分为血管紧张素受体拮抗剂组（服 8-16MG每日一次）和对照组。 治疗组与对照组均可加用氢氯噻嗪 12.5MG。4 周后血管紧张素受体拮抗剂组 的收缩压和舒张压降低明显优于对照组（-11.3/-9.1MMHG 比-4.1/- 3.1MMHG，P0.001/P0.001）。血管紧张素受体拮抗剂组的 53%病人降压有 效，32%的舒张压降至低于 90MMHG。加用氢氯噻嗪者的血压下降更显著。血管 紧张素受体拮抗剂组和对照组的耐受性及安全性相似。此研究表明血管紧张 素受体拮抗剂 8-16MG，每天一次加用氢氯噻嗪 12.5MG对于严重高血压病人 十分有效。 1999年，美国报道的一个有 683名患者参加的试验对比了依贝沙坦和氢氯 噻嗪联合用药剂量剂型组合组（依贝沙坦 0，37.5，100，和 300mg；氢氯噻嗪 0，6.25，12.5，和 25mg）。治疗 8周后，与治疗前相比各组降低的舒张压 （mmhg）为：对照组-3.5，单用依贝沙坦-7.1 到-10.2，单用氢氯噻嗪-5.1 到- 8.3，联合用药-8.1 到-15.0。二者联合用药对于收缩压和舒张压均有良好的疗 效，联用疗效优于任何一种药物单用（p0.001）。病人耐受性良好，无严重药 物相关性不良事件发生。故联用 25MG以下的氢氯噻嗪和 300MG以下德望依贝沙 坦能够改善与氢榈噻嗪相关的剂量依赖性生化异常。 五、用量 氯沙坦 50-100MG，每日:一次缬沙坦 80-160MG，每日一次。对重度高血压 常需联用利尿剂 六、适应症 血管紧张素受体拮抗剂的适用对象与 ACEI同，可用于高血压合并左室肥 厚、关心并、心力衰竭；高血压合并肾脏病变，尿蛋白 24H大于 1G：高血压合 并糖尿病或糖耐量减低及有胰岛素抵抗者；高血压和缤纷动脉粥样硬化，血脂 异常；高血压合并支气管、肺疾患。 但目前由于无长期治疗依据，特别是治疗老年病人经验甚少，现仅推荐该 药用于轻、中度高血压病，因 ACEI副作用不能耐受性的病人（主要用于 ACEI 治疗后发生干咳的患者）。 七、副作用 血管紧张素受体拮抗剂耐受性好，安全可靠，而无明显 ACEI类药物具有 的副作用，特别是少有的咳嗽的副作用能够。少数患者用药后可出现轻微头晕、 头痛，发生率 4%。干咳发生率与安慰剂相仿为 3%，比 CEI显著减少；头痛及水 肿比钙拮抗剂少，偶有高血钾。 1999年美国报道的栽 28名患者中进行的 EPROSARTAN（200MG 或 300MG，每 日两次）和依那普利（5-20MG，每日四次）治疗 12周后的降压疗效和咳嗽副作 用的比较研究表明：治疗 12周后依那普利明确的干咳发生率是 EPROSARTAN的 3.45倍（14/261 比 4/259，P=0.018）。两组俊可明显降低血压，EPROSARTAN 组降压有效率稍高。 1999年瑞典报道了 AT1受体阻滞剂 TELMISARTAN与依那普利在轻中度老高 血压患者中的比较结果，共 278名患者参加，TELMISARTANZU 剂量为 20- 80MG，依那喔扑利组剂量为 5-20MG。12 周后单剂治疗不佳者可加用氢氯噻寝 12.5-25MG，每日一次。两组的平均收缩压降低分别为-22.1MMHG 和- 20.1MMHG（P=0.350）；舒张压分别降低-12.87MMHG 和-11.4MMHG（P=0.074）。 分别有 63%和 62%的患者达到目标血压。两药均可 24H降压，且耐受性良好，但 依那普利组的干咳发生率是 TELMISARTAN 组的两倍以上。 八、禁忌症 禁用对象与 ACEI相同。如：妊娠合并高血压（因有致畸及胎儿致病危险）、 高血压合并高血钾症，严重阻塞性心肌病、双肾动脉狭窄或严重肾功能衰竭、 血肌酐大于 265.2MOL/L和肾小球滤过率进行性下降者。 建议也慎用重度主动脉及二尖瓣狭窄、限制性心包炎、心绞痛、重度充血 性心衰（NYHA 4 级）、有血管杂音的老年吸烟者、服用非瑙体抗炎药的肾功能 不全者，慢性咳嗽、育龄妇女和原因不明的肾功能衰竭病人。 九、联合用药 血管紧张素受体拮抗剂可与利尿剂联用，不仅可增加疗效而且可减轻单 用利尿剂时的高尿酸血症。 英国 2000年报道的降压降脂治疗预防心脏病发作试验（allhat）：血管紧 张素受体拮抗剂可促进尿酸排泄。实验将中度高血压患者分为氯沙坦组 （100mg）氯沙坦/氢氯噻嗪组（50mg/12.5mg，单剂 50mg控制不佳时加氢氯噻 嗪）。结果对于单剂氯沙坦无法控制的高血压患者，加用氢氯噻嗪比增加氯沙 坦剂量更佳。66%的患者加用氢氯噻嗪 12.5mg后血压控制满意。50 和 100mg氯 沙坦与对照组相比并不影响血小板功能和尿酸水平。联合应用 50mg和氢氯噻嗪 12.5mg的患者比单用氯沙坦 50mg的血尿酸水平显著增高（366.967.6 比 331.665.0，p=0.006），而接近于安慰剂组（358.880.9）。因此，氯沙坦 促进尿酸排泄的作用还可改善氢氯噻嗪的升高尿酸的作用。 2000年西班牙报道了在伴有或不伴有蛋白尿和高血压的慢性进展性肾功能 衰竭的话者联用受体拮抗剂缬沙坦和 acei贝那普利以加强对肾素血管紧张 素系统抑制，控制肾衰的进展的安全性的研究。患者随机分为 3个组，1 组： 缬沙坦 160mg，每日依次；2 组：缬沙坦 80mg加贝那普利 5或 10mg，每日一次； 3组：缬沙坦 160mg加贝那普利 5或 10mg，每日一次。结果血肌酐在