关于治疗精神分裂症的第二代抗精神病药物与第一代药物的比较 的荟萃分析(2)

第二代抗精神病药与第一代抗精神病药物治疗精神分裂症的一项 Meta 分析 摘要 背景 目前第二代抗精神病药物是否优于第一代抗精神病药物仍存在争议，本研 究对一些随机对照试验进行 Meta 分析，比较两者应用于精神分裂症患者的疗效。 方法 将 9 种二代抗精神病药与一代抗精神病药进行比较，效应指标包括药物的 整体疗效（主要结果） ，阳性、阴性和抑郁症状，复发，生活质量，锥体外系副 反应，体重增加，和镇静作用。 结果 纳入150项双盲，主要是短期研究，21533名受试者。开放研究因系统地 （？）支持第二代药物而予以排除。其中有4种药物在总体疗效上优于第一代抗 精神病药物，效应值小到中度？。氨磺必利0.31 95% CI 0.44 0.19,p250mg/d，利培酮4-6mg/d，舍吲哚16-24mg/d，齐拉西酮 120160mg/d）。需要注意的是如果我们将使用喹硫平的阈值剂量提高，效能 可能会降低，因为在相关研究中750mg/d是最小有效剂量 6。在临床抗精神病药 干预效应试验(CATIE) 7研究中，应用阳性与阴性症状量表（PANSS）总分与生活 质量分，这些量表可以单独应用于没有迟发性运功障碍的所有病人 8,9,，允许组 间换药的研究也被纳入其中 10-12。这些研究的纳入或排除与其他CATIE 7的结果 对结果没有重要影响。 数据析取和结果变量 两位研究者(DA,CL,SL)独立析取全部数据。我们联系第一作者（如果地址 可用）及二代抗精神病药的制造商以获取缺失数据。对总体症状改变的平均值 进行评估，按照以下顺序：PANSS总分自基线的改变，如果不适用接下来是简 明精神病评价量表（BPRS）的改变值，然后是至研究终点时这些量表的分值。 我们也分析阳性、阴性及抑郁症状，总体生活质量，我们分析治疗所需病例数 （NNT ）、致危害所需病例数（NNH）的二分类结果应答率及复发率。PANSS 或BPRS从基线减少 50%，或临床总体印象量表的明显改善分作为首选的界定值 4,13。然而如果这些不可用，我们会选用各位作者的反应定义。本研究还分析了 体重增加和镇静作用。对于锥体外系副反应，主要的结果是抗帕金森药物的应 用；与低效价的一代药物相比，应用抗帕金森药物鲜有报道，因此我们将至少 应用一种抗帕金森药作为这些研究的结果。在meta-回归分析中，我们将预防性 应用抗帕金森药物对锥体外系副反应的不同效应进行评估，锥体外系副反应量 表的结果作为因变量。 Meta分析统计 对连续资料采用标准化均数差Hedgesg校正(?)。未报道SD值者计算其他 统计指标或其余研究的均数。合并这些研究时采用标准逆方差加权（？）。 我 们并未对研究质量进行加权，因为对不同的质量标准进行多少加权尚无经验依 据 5。对于二分类变量资料采用单次随机分析终点评估，主要计算相对危险度 （RR），危险差，及 NNT或NNH。因为采用I 2统计分析 14的一些资料存在很大 的异质性，我们始终采用Der-Simonian和Laird 15效应模型进行统计分析。 将双盲研究与开放标记或单盲研究进行对比发现，开放标记及单盲研究系 统地支持二代抗精神病药。因此本研究只对双盲研究进行再分析。对限定最大 似然比的随即效应进行回归分析或灵敏度分析，或囊括二者，我们评估了厂商 赞助，慢性化，研究持续时间，东（主要是中国）西方研究，对比剂量，锥体 外系副反应在二代抗精神病药与一代抗精神病药、预防性抗帕金森药、氟哌啶 醇及低效价对照药物（限定为小于或等效于氯丙嗪） 16之间的差异。 对于后四种因素，我们检验了一代抗精神病药引起的锥体外系副反应可以 掩盖精神分裂症症状并错误的提示二代药物更好 1,2,17这一假说。采用以下截断 值对对照药物的剂量效应进行分析：氟哌啶醇12mg/d 2,16或7.5mg/d(与Cochrane 系统评价的有效剂量一致) 18，等效于氯丙嗪 16,17的低效价一代抗精神病药600 mg /d17。采用漏斗曲线 5评价评价发表偏倚。采用综合 Meta分析系统（版本 2.2.034） 19及Stata（版本7.0）进行统计。双侧设定值为 p0.05。本研究未对 多重检验的显著性水平进行校正。但进行了灵敏度分析以评价结果的信度且并 未收集重要结果。 基金来源的角色 赞助者对设计、分析、解释、报告书写无影响。相关作者掌握研究的全部 数据资料并有提交发表的最终决定权。 结果 检索 检索产生4166条引文。411项中的107项研究因为随机化不充分(n=50)，未 设恰当的干预或对照组(n=29),只显示一个亚组(n=1)，持续时间太短（如5天， n=1）予以排除。另外65项开放或单盲研究因缺少双盲易产生偏倚而排除。 纳入239条文献的150项研究，包括21533名受试者。其中95项研究采用氟哌 啶醇作为对照药物，28项采用氯丙嗪，5项采用奋乃静，4项采用氟奋乃静，三 氟噻吨及培拉嗪各3项研究，硫利达嗪和左旋甲丙嗪各2项，其余药物（氯噻吨， 氯哌噻吨，莫沙帕明，替沃塞吨，氯卡帕明，三氟拉嗪，Periciacine及其余一代 抗精神病药）各一项。35项来源于东方研究；在5项研究中评估了首发精神分裂 症；121 (81%)持续12周或更少; 17 (11%) 持续至6个月; 12 (8%) 大于6个月。 疾 病病程均值为 11.8 年(标准差7.7) ，病人年龄均值为36.2岁(标准差7.1; webtable 1)。 结果 Figures 1-7和Tables 1-7总结了研究结果。Webtables 2-4显示了详细的统计 数据，meta分析及灵敏度分析, web gures 1-10呈现森林曲线图; webgure 11呈现 漏斗曲线图, webtable 5说明了更多结果及对照剂量的讨论； webtable 6说明了 预防性抗帕金森药; webtable 7描述厂商赞助; webtable 8描述了研究的效能与效 率。 结合效应 开放标记和单盲研究在效能和耐受性一些方面的效应值显著高于双盲研究 (gure 1; table 1)。还提及了单用二代抗精神病药无干扰的远期效应，如奥氮平 (p=0.040)及喹硫平 (p=0.009)的总体疗效。 总体疗效 五种二代抗精神病药(阿立哌唑，喹硫平，舍吲哚，齐拉西酮及佐替平) 对 总体症状的疗效与一代抗精神病药无显著性差异(gure 2; table 2)。四种二代抗 精神病药包括氨磺必利，氯氮平，奥氮平及利培酮的疗效优于一代抗精神病药 (Hedgesg 值 0.13 0.52) (gure 2; table 2)。另一附加反应的 NNT为氨磺必利6 (95%置信区间 4-10) 利培酮 15 (936) (webtable 4)。 特殊的精神病理学 这四种二代抗精神病药治疗阳性和阴性症状也比一代抗精神病药更有效 (gure 2; table 2)。然而在定义的非典型抗精神病药中，另外五种二代抗精神病 药（阿立哌唑，喹硫平，舍吲哚，齐拉西酮及佐替平）对阴性症状的疗效并不 优于一代药物。这些药物对阳性症状的疗效也并未优于一代药物，且喹硫平的 疗效更低。抑郁症状的疗效稍有差异，氨磺必利、氯氮平、奥氮平、阿立哌唑 及喹硫平明显优于一代药物，而利培酮则无。 复发 只有14项长期研究报道了复发。奥氮平(四项研究, 1008名受试者, 相对危 险度RR值0.67 0.49-0.92, 治疗所需病例数NNT为 17 8-100), 利培酮(5, 1174, 0.74 0.630.87, 11 7-33),舍吲哚(1, 282, 0.17 0.04-0.73, 14 8-50)显著优于一 代药物；氨磺必利、阿立哌唑及氯氮平无显著性差异(webtable 2)。没有其他二 代抗精神病药的相关研究。在未发表的一项大样本研究 (n=301)20报道中，喹硫 平与氟哌啶醇相比无显著性差异，但未呈现meta统计分析所需的数据。 生活质量 只有17项研究报道了生活质量。只有氨磺必利、氯氮平和舍吲哚优于一代 药物(figure 3; table 3)。三项奥氮平远期研究显示病人对治疗态度无显著性差异 (n=171, 0.36 95% 置信区间0.90 0.21, p=0.21) 。 副反应 根据教科书，高效价与低效价的一代抗精神病药的效能相等，但副反应不 同 21。因此，我们将氟哌啶醇和低效价对照药物的耐受性结果分别表述。 锥体外系副反应 所有二代抗精神病药的锥体外系副反应都少于氟哌啶醇。NNT为氯氮平2， 佐替平5(figure 4; table 4)。然而，除氯氮平、奥氮平、利培酮外，二代药物并未 优于低效价一代抗精神病药，只有两项氯氮平的研究显示了明显的优越性 (figure 4; table 4)。 体重增加 氨磺必利、氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮及佐替平的体重增加显著高 于氟哌啶醇，而阿立哌唑及齐拉西酮则无 (figure 5; table 5)。二代药物与低效价 一代药物无显著性差异 (figure 5; table 5)。 镇静 氯氮平(NNH 5 3-14), 喹硫平(13 8-20) 及佐替平(NNH不显著)的镇静作 用显著高于氟哌啶醇，而阿立哌唑(33 20-1011) 显著较低 (figure 6; table 6)。与 低效价一代药物相比，只有氯氮平(13 7-220) 的镇静作用较强。 对照剂量的效应 研究未具体描述影响二代药物效能的对照药物的剂量，但氟哌啶醇12mg/d 或7.5/d( 或氯丙嗪600mg等效于低效价一代药物)几乎无显著性差异相矛盾。 Figure 7和Table 7描述了基于氟哌啶醇截断值为12 mg/d的研究结果。只有12项 研究中给予受试者的氟哌啶醇剂量小于或等于7.5mg/d(webtable 5)。高剂量的氟 哌啶醇通常比低剂量引起更多锥体外系副反应，但这些效应很小且不一致 (figure 7; table 7; webtable 5)。只有剂量高于600mg/d的低效价一代药物产生的副 反应明显大于氯氮平，未来需要更多的研究。 预防性应用抗帕金森类药 在氯氮平、奥氮平或利培酮的11项研究中，一代药物组受试者使用预防性 抗帕金森药。只有一项meta 回归分析（氯氮平治疗阴性症状）有显著性 (webtable 3)。效应值和一系列总体分析相同，但资料显著性不一致且缺少利培 酮。氯氮平和奥氮平引起的锥体外系副反应的显著低于一代药物尽管后者预防 性应用了抗帕金森药, 不过效应值相对小。与合并预防性应用抗帕金森药的一 代药物相比，利培酮在这些副反应方面无显著性差异(webtable 6)。 企业赞助 只有氯氮平、奥氮平、喹硫平和利培酮有足够的无企业赞助研究。只有氯 氮平对阳性症状的疗效上赞助和无赞助之间有显著性差异(webtable 3)。然而在 灵敏度分析中将企业赞助的研究排除时，这一药物的效能降低 (此时总体症状 的效应值为0.22,所有研究均纳入时为 0.52 ) ，但仍具显著性。企业赞助排除 后利培酮的症状总体改善与一代药物相比无显著性差异。奥氮平和喹硫平在排 除赞助前后无改变(webtable 2; webtable 7)。其他药物影响结果不一致，大部分 灵敏度分析与主要结果一致(webtable 2; webtable 3)。漏斗曲线图未显示潜在的 发表偏倚(webfigure 11)。Webtable 8 比较了研究的效能和效率。 讨论 四种二代抗精神病药-氨磺必利，氯氮平，奥氮平及利培酮在主要方面的 疗效（症状总体改善，阳性症状，阴性症状）优于一代药物。其余五种二代药 物和一代药物疗效相差无几，即使包含阴性症状。二代药物与氟哌啶醇相比， 引起的锥体外系副反应更少，即使在氟哌啶醇剂量小于7.5mg/d时；然而大部分 二代药物与低效价一代药物的差异并没有。大部分二代药物（阿立哌唑和齐拉 西酮除外）与高效价一代药物相比更多的引起体重增加，但不比低效价的一代 药物多。 许多公司声称阴性症状的改善效能是非典型抗精神病药的核心特征 22。此 项Meta 分析并未证实这一观点，因为一些二代抗精神病药的疗效并未明显优于 一代。最有效的药物只是在总体疗效方面较好，而其他方面的疗效与一代相差 无几，尽管阴性症状的效应值通常大于阳性症状的效应值。抑郁症状疗效的发 现有不同，利培酮似乎并未优于一代药物，而阿立哌唑和喹硫平和二者治疗重 性抑郁障碍的疗效证据一致 23,24。只有少数几项研究报道了生活质量；如果二代 药物的优越性显著，效应值的范围应与效能相同。在另一项Meta中，二代抗精 神病药对广泛认知功能改善更佳(效应值-0.24) 25。研究认为氯氮平比奥氮平更能 减少自杀率 26.。 关于效应值的大小，根据Cohens分类 27，二代抗精神病药疗效的优越性只 有小到中度。另一篇文献 28将二代抗精神病药与安慰剂对照，集合效应值为 0.51，NNT为6。不同之处在于，安慰剂对照试验 29比阳性药物对照试验有更高 的中途退出率，使得氯氮平的效应是安慰剂的2倍的结论（抗精神病药与安慰剂 相比效应值0.5128，氯氮平与一代抗精神病药相比效应值为0.52）不成立。然而， 精神分裂症通常严重影响病人生活，即使很小的益处也变得很重要。 在本研究中，二代抗精神病药引起的锥体外系副反应比氟哌啶醇少，即便 氟哌啶醇的剂量低于7.5mg/d时大部分药物也是如此。在个别研究中，应用3- 4mg/d氟哌啶醇治疗与比利培酮和舍吲哚相比，会导致更多的锥体外系副反应。 30,31 只有少数研究认为二代抗精神病药优于低效价一代药物 17。所有低效价一 代药物全部对照的局限在于其证据基础量小于高效价药物。 与氟哌啶醇(并非低效价药物)相比，氯氮平、奥氮平、舍吲哚及佐替平引 起的体重增加最明显，喹硫平和利培酮间接引起体重增加，氨磺必利有少许作 用，阿立哌唑和齐拉西酮没有显著效应。体重增加是时间依赖的，但大部分研 究是短期的。这一分级结构与Allison 及其同事的报道 32一致。 氯氮平、喹硫平、佐替平的镇静作用更明显，阿立哌唑的镇静作用低于氟 哌啶醇，而另一些二代药物镇静作用可能比低效价一代药物弱。这些研究中合 并应用苯二氮卓类药物的情况不应忽视。尽管镇静作用有时是短暂的，但这也 是一种重要的副反应，未来需要更多的研究。 干扰缺失使结果产生重要的偏倚，因为以往的meta分析同时纳入了开放标 记试验和双盲研究(所有Cochrane系统评价 4及其他 2,3,33)。我们并未得出影响结果 的其他因素的一致模式。这种不一致支持二代抗精神病药是异质性的一组药物 这一观点。 然而，在矩阵预测中meta分析和灵敏度分析经常因少量研究缺失的 数据受限（很少有研究报道全部数据）(?)。尽管对照药物剂量对锥体外系副反 应有一些影响，但并未发现其对效能有一致的影响。目前氟哌啶醇的最佳剂量 仍然不得而知，是应用时的一个问题。一项研究显示，大约3mg 已足够 34，而另 一项研究 35认为剂量增加到20mg/d才发挥效能；美国精神病学会指南推荐用药 剂量为5-20mg/d 16。应用低效价一代抗精神病药并不能解决所有问题，因为这些 药物可以引起体重增加和镇静作用。 预防性应用抗帕金森药是否能反转二代药物效能的优越性目前还未被证实。 因只有11项研究囊括三种二代药物应用抗帕金森药，影响结果不一致。尽管预 防性应用抗帕金森药减少了锥体外系副反应的差异性，氯氮平和奥氮平仍有显 著差异。抗帕金森药的预防性应用使进一步的研究变得更有必要。指南关于这 类药物的使用目前也是矛盾的 16,36。这些药物的优点在于避免锥体外系副反应掩 盖阴性症状; 缺点在于许多病人并不会出现这些副反应，应用抗帕金森药却会 导致抗胆碱能副反应。 本研究未发现企业赞助影响效应的一致结果，因为奥氮平和喹硫平的结果 大部分无改变。企业赞助可能影响氯氮平和利培酮效应的原因需要补充更多的 细节证据。这可能与问题的差异、畏惧或设计差异或选择阳性结果的文献有关 37。我们描述了摘要中提及赞助商的报告结果的系统偏倚 38。 本研究在 CATIE7及精神分裂症患者最新抗精神病药使用的成本效应研究 (CUtLASS)12的基础上进行结果讨论。在 CATIE I 期研究 7中，应用奥氮平治疗 导致最低的治疗中断率（全部原因和无效），但体重增加副反应最大。II 期研 究中, 氯氮平疗效优于其他二代抗精神病药 39。使用一代抗精神病药奋乃静导致 最大的治疗中断率，原因在于其严重的锥体外系副反应，但锥体外系副反应量 表得分并无不同 39。第二代抗精神病药在 PANSS 总分 8 ，认知 40，经济成本 8， 生活质量 9及心理社会功能 9方面的疗效并未优于奋乃静。尽管本研究与一些 CATIE7研究结果一致 (webtable 8描述了更详尽的对比), 但 CUtLASS12的研究结 果并未显示出二代和一代药物有任何差异 41。 讨论 四种第二代抗精神病药物 阿米舒必利，氯氮平，奥氮平，和利培酮 在主要领 域（总体症状，并阴性和阳性症状的变化）比第一代药物更有效。其他五个第二代抗精神 病药物在阴性症状上和第一代抗精神病药物一样有效。第二代抗精神病药物引起的锥体外 系副作用比氟哌啶醇较少，即使氟哌啶醇剂量小于7 5毫克/天时；然而，大多数的第二代 抗精神病药物之间的差异和低效价的第一代抗精神病药物还没有被证明。大多数的第二代 药物（除阿立哌唑和齐拉西酮）诱发的体重增加比高效价的第一代抗精神病药物明显，但 低效价的第一代药物就不会。 很多公司声称，对阴性症状的疗效改进是一个非典型的核心特征。我们的荟萃分析并 没有证实这一共同的理念，因为一些第二代抗精神病药物的疗效不比第一代药物显著。最 有效的药物就是所有领域都有更好的疗效，而其他得药物的疗效只是和第一代抗精神病药 物一样，尽管对阴性症状影响的大小往往较阳性症状明显。结果发现对抑郁症的疗效不同； 利培酮似乎并未得到比第一代药物更好的疗效，而阿立哌唑与奎硫平，在抑郁症的疗效得 出了一致的证据。生活质量中只有极少数的研究中报道过；如果第二代的优势被指出，效 应大小和疗效就在同一范围。在另一个荟萃分析，第二代抗精神病药物对全球范围内的认 知功能有较好的疗效。氯氮平在减少自杀倾向的作用超过奥氮平已被证明。 至于疗效效能的幅度，根据科恩的分类法，更加有效的第二代抗精神病药物优势表现 在只用小到中剂量。透视图中，在另一个回顾中，比较第二代抗精神病药物与安慰剂，汇 集效应大小0 51和病人数是 6。正如在安慰剂对照试验中比在活跃的药物比较对照试验有 较高的脱落率，这种不同点会让我们无法说与安慰剂相比，氯氮平的疗效加倍了。精神分 裂症使患者在生活中通常受折磨，一个小的作用都可能是重要的。 在这项研究中，其中大多数患者即使使用氟哌啶醇剂量小于7 5毫克/天，第二代抗精 神病药物诱发锥体外系副作用比氟哌啶醇减少。在个体研究，与氟哌啶醇治疗3 4毫克/天 导致锥体外系副作用比利培酮和舍吲哚更明显。只有少数第二代抗精神病药物已被证明是 优于低效价的第一代抗精神病药物。局限是与低效价的第一代药物所有的比较，和高效价 的第一代抗精神病药物比较，有更少的证据基础。 与氟哌啶醇（但不是低效价的第一代抗精神病药物）相比，氯氮平，奥氮平，舍吲哚， 引起的体重增加最明显，奎硫平与利培酮引起中等体重增加，而阿立哌唑和齐拉西酮无显 著影响。体重增加具有时间依赖性，但大多数研究是短期的。然而，这种层次与埃里森和 同事报道的类似。喹硫平与氯氮平镇静作用更明显，阿立哌唑比氟哌啶醇镇静作用较小， 而一些第二代药物比低效价的第一代抗精神病药物可能有更小的镇静作用。研究中苯二氮 卓类药物的持续使用也不能被忽视。虽然镇静有时是短暂的，这是一个重要的副作用，需 要更多的数据。 事实上，没有掩蔽会使结果出现偏差很重要，因为以往的荟萃分析包括开放和双盲研究。 我们没有注意到拮抗剂的持续使用会影响结果。这种不一致性说明第二代抗精神病药是一 组异质性药物。然而，在预测矩阵中，元回归分析和敏感性分析被缺失的数据和通常由小 数量的研究阻碍了（很少被所有的研究成果在报告） 。虽然药物比较剂量对锥体外系副作用 有一定影响，但我们对持续的疗效不注意。当使用氟哌啶醇的时候我们对它的最佳剂量还 不清楚，这是个问题。在一项研究中，3毫克/天是足够的，而在另一个研究的有效性增加 剂量高达20毫克每一天；而美国精神病学协会指南建议的广泛范围为5 20毫克每一天。使 用低效价的第一代抗精神病药物不解决所有的问题，因为这些药物引发体重增加，导致镇 静。 预防性抗巴金森药物是否可以扭转第二代药物的疗效的优势还不能证明与 肯定。其影响是不一致的，并且预防性抗巴金森药物只有在使用三个第二代抗精神病药物 的11 个研究中用过。虽然预防性抗巴金森药物降低了锥体外系反应的差异，但重要的是氯 氮平和奥氮平保持了疗效。预防性抗巴金森药物使用保证了研究的进一步进行；这与指南 中关于它们的使用是矛盾的。这些药物的优点是避免也可以模仿阴性症状的锥体外系副作 用；缺点是，许多病人没有这些副作用，抗巴金森药物会导致抗胆碱能副作用。 我们无法找到一个由企业赞助的关于疗效的一致性影响的研究，因为奥氮平与喹硫平 的研究结果基本未变。其中的原因是氯氮平和利培酮的研究中的可能影响需要更详细的评 估。他们可能会涉及由企业支持的研究中需要解决的，有缺陷的，或不同的设计，或选择 性出版的不同问题。我们注意到在蒙面评级摘要的企业的结果报告存在系统性偏见。 我们在新型抗精神病药物在精神分裂症的抗精神病药物治疗效应的临床研究和最新抗 精神病药物的应用成本研究中讨论我们的结果。在抗精神病药物研究的第一阶段，奥氮平 的治疗导致最低停药率（各种原因和无效）但最大的体重增加率。在第二阶段，氯氮平 比其他第二代抗精神病药物更有效。治疗中，第一代抗精神病药物奋乃静由于锥体外 系副作用，导致最高的中止率，但锥体外系副作用程度不同；第二代药物的效果在 PANSS 总评分，认知，成本，生活质量，和心理功能上并不优于奋乃静的效果。虽然精神分裂症 的抗精神病药物治疗效应的临床研究和最新抗精神病药物成本利用研究结果符合我们的调 查结果，但这些结果在第二