关于甲状腺功能亢进治疗方法选择及甲亢性心脏病诊断的询证医学研究-063086初蕊

甲状腺功能亢进伴发心脏病的循证诊断和治疗 一、病历摘要 患者,女性,27岁。因怕热心悸、手抖8年,双下肢水肿2个月入院。 患者于2003年出现怕热、多汗、心悸、手抖、脾气暴躁、颈部增粗,进食量增多。外院 查甲状腺功能(甲功)T3、T4明显升高,促甲状腺素(TSH)减低,诊断为“甲状腺功能亢进症” (甲亢)。给予他巴唑 30 mg/d 口服,但用药期间未监测甲功,也未调整剂量。1年后病人自 行停药。2008年病人甲亢症状再发,复查甲功提示甲亢。再次口服他巴唑 30 mg/d,1年后又 自行停药。患者入院2月前出现下肢水肿。于2011年3月就诊。病人近两个月体重增加30余 斤。既往史无特殊。 入院体检见双眼球明显突出，双侧甲状腺度肿大,可闻及血管杂音,。心率87次/分, 律齐,未闻及病理性杂音。双手细颤阳性,双下肢 II 级凹陷性水肿。 实验室检查 查 FT3 8.6pmol/L、FT4 45.6pmol/L 均升高,TSH0.010.01uIU/L 降低， 余无异常。 I131甲状腺摄碘率:3小时,70.82%(5%30%);6小时,77.56%(10%45%)。X 线胸片:心影增 大,右侧胸腔积液,右下肺感染可能,左肺尖可疑结节影,心胸比0.7。 心脏超声:左房增大,伴中度二间瓣关闭不全,右房增大伴重度三间瓣关闭不全,肺动脉 高压(轻度),微量心包积液。 初步诊断: 甲状腺功能亢进症(Grave 病),甲亢性心脏病？ 2、临床问题 1、怎样确诊该患者的心脏病为甲亢性心脏病？是否有指南给出诊断方法及标准？ 该患者患有甲亢，同时检出心功能的异常。临床上心功能的异常由很多原因引起，如 风湿性心脏病，冠心病等。甲亢本身也可使心脏受累，导致心脏器质性和功能性的异常， 称为甲亢性心脏病。对于该患者如何诊断是否为甲亢性心脏病。 2、针对该患者情况最好应采取何种疗法或何种联合疗法来改善患者症状，治疗甲状腺 功能亢进？ 目前对 Grave 病无针对病因的治疗，针对甲亢有三种疗法即抗甲状腺药物（ATD）疗法， I131放射疗法及手术疗法。应针对患者采用有效可行的个体化疗法。抗甲状腺药物作用为抑 制甲状腺合成甲状腺激素，I 131 及手术治疗则是通过破坏甲状腺组织减少甲状腺激素的产 生来达到治疗目的。临床工作中针对不同的甲亢病人，或同一病人的不同病程阶段采取的 治疗方案也不同。该患者甲亢的病程长未得到良好控制，症状症状体征明显，且合并心脏 病，对于这种甲亢合并可能由甲亢引起的甲亢性心脏病的患者，治疗方案如何选择。 表 1 PICO 法构建的问题 患者特征 干预 比较 结局 问题类型 甲状腺功能亢进 伴有心脏功能异 常 药物治疗、I 131 治疗、手术治疗 单方法治疗或多 法联合 对照措施 甲状腺功能亢进 得到控制，症状 好转，心脏功能 好转 治疗 甲状腺功能亢进 伴有心脏功能异 常 各种临床检查方 法 空白对照 诊断为甲亢性心 脏病 诊断 3、文献证据检索 检索词：甲状腺功能亢进 hyperthyreosis; hyperthyroid; hyperthyroidism 甲状腺毒性心脏病 thyrotoxic cardiopathy 治疗：therapy; treatment 诊断：diagnosis 数据库：PubMed：/entrez/query/static/clinical.shtml Cochrane Library： NGC ：/ 检索策略： （hyperthyreosis OR hyperthyroid OR hyperthyroidism）AND thyrotoxic cardiopathy Cochrane Library：1 篇(11) PubMed：26 篇，筛选出 9 篇。(1-9) NGC：1 篇(10) 1: Congestive heart failure in subjects with thyrotoxicosis in a black community. 2: Chylous ascites as a manifestation of thyrotoxic cardiomyopathy in a patient with untreated Graves disease. 3: Reversible thyrotoxic cardiopathy secondary to thyrotoxicosis factitia 4: Fatal thyrotoxic cardiomyopathy. Beta blockers and decompensated heart failure. 5: Fatal thyrotoxic cardiomyopathy in a young man. 6: Thyrotoxic cardiac disease. 7:Thyrotoxicosis with coronary spasm that required coronary artery bypass surgery. 8: Differential diagnosis and appropriate treatment of four thyrotoxic patients with Graves disease required to take amiodarone due to life-threatening arrhythmia. 9:Thyrotoxic heart disease. 10:AACE/AME Task Force on Thyroid Nodules. American Association of Clinical Endocrinologists and Associazione Medici Endocrinologi medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules. 11:Antithyroid drug regimen for treating Graves hyperthyroidism 注：6、8 为同名不同内容文献。 4评价证据 问题一： 对于甲亢性心脏病的诊断文献检索不理想，尚无明确诊断方法。 指南指出：甲状腺毒症对心脏的 3 个作用： （1）增强心脏 受体对儿茶酚胺的敏感性（2)直接作用于心肌收缩蛋白，增强心肌 的正性肌力作用（3）继发于甲状腺激素的外周血管扩张，阻力下降，心脏输出量代偿性增 加。 上述作用导致心动过速、心脏排出量增加、心房纤颤和心力衰竭。 甲亢患者 10-15%有心房纤颤；心衰时，30-50%与心房纤颤并存。 一份研究针对 75 例甲亢性心脏病患者，30 名男性和 45 女性的临床资料，年龄 54.3 + / - 14.4 病程从 1 个月到 30 年，进行回顾性分析。结果显示，75 例甲亢患者中 47 例 （63）有心脏衰竭，47 例（63）显示房颤，2 例（3）显示病窦综合征，48 例 （66）显示左心房扩大，31（43 ）呈左室扩大，30（41）显示右心房增大， 35（47）显示右心室扩大，18（25）显示整个心脏扩大。二尖瓣关闭不全 45 例，三尖 瓣返流 45，34 例主动脉瓣关闭不全，肺动脉高压 33 例。表明甲亢性心脏病的临床表现是 多方面的，当心脏疾病常规治疗无效时，应将甲亢性心脏病考虑在内，其治疗的关键是甲 亢。 一项队列研究以 50 例 15 岁及以上的被诊断为甲亢的患者作为病例组，由年龄和性别 匹配的非甲亢者组成对照组。50 例甲亢患者中最终发展为心力衰竭的有 8 例（16%） ，结果 显示甲亢患者更易发生充血性心力衰竭。 另外有病例报告报道甲亢患者发生致命性心律失常，急性心力衰竭，及甲亢手术后发 生致死性心律失常。 综上，目前诊断甲亢性心脏病尚无明确诊断方法，主要结合病史特点，患者甲亢先于 心脏病出现，且甲亢病史较长，病情控制不佳，心脏病表现多样性，排除其他原因的心脏 病可诊断甲亢性心脏病。另外甲亢得到控制，心脏症状相应减轻甚至痊愈者可诊断为甲亢 性心脏病。 问题二： 一项针对涉及 3388 参与者的二十个 RCT 试验研究的 meta 分析显示，没有任何研究探 讨 ATD 治疗引起甲状腺功能低下症的发生率，试验研究了 ATD 四种治疗时间对复发率的影 响，当以 12 个月为疗程优于到六个月，但延长至 18 个月的治疗效益不大。有 12 项试验比 较了小剂量替代疗法和经典剂量的效果。两组复发率分别为 51和 54（OR0.86，95可 信区间（CI）0.68 to1.08） （而经典剂量组不利影响如皮疹（10，6）和副作用发生率 （16%，9） ）均显着高于替代组。三项研究审议了持续低剂量甲状腺素与抗甲状腺药物联 合用于初步抗甲状腺治疗。研究间及两组之间差异性不显着（OR 0.58，95可信区间为 0.05 to 6.21） 。四项研究对比了应用抗甲状腺药物后再单独用甲状腺素治疗的效果。经过 12 个月随访（OR 1.15，95可信区间为 0.79 to 1.67）复发率在两组之间没有显着差异， 。两项研究对比了免疫抑制剂的效果。结果是干预结局需要在其他人群进行验证。 指南指出：ATD 包括甲巯咪唑（MMI）丙基硫氧嘧啶（ PTU）建议用法为：MMI 30-45 mg/d ，PTU 300-450mg/d 经控制、减量、维持三阶段总疗程 1-1.5 年，近年来提倡 MMI 小量法，即 MMI15-30mg/d，效果同 40mg/d。ATD 治疗 Graves 病的缓解率 30-70%（平均 50%）适应证： 病情轻，甲状腺轻、中度肿大的甲亢病人年龄在 20 岁以下、妊娠甲亢、年老体弱或合 并严重心、肝、肾疾病不能耐受手术者 ATD 的副作用：皮疹、白细胞减少、粒细胞缺乏、中毒性肝病和血管炎。 131 碘治疗 有效率 95%，临床治愈率 85%以上，复发率小于 1%；不增加甲状腺癌、白血病机率； 不影响生育、遗传；可以比较安全地用于治疗合并心、肝、血液疾病的重症患者；对 ATD 治疗依从性差者，也用 I131治疗。I 131治疗适应证：25 岁以上，Graves 甲亢伴甲状腺 II 度肿大以上；ATD 治疗失败或过敏；甲亢性心脏病或甲亢伴有其他病因的心脏病；甲亢合 并白细胞和（或）血小板减少或全血细胞减少等。 手术 治愈率 95%，复发率 0.6-9.8% 适应证：中、重度甲亢长期药物治疗无效或不佳；停药后复发，甲状腺较大；结节性 甲状腺肿伴甲亢 ；对周围脏器有压迫或胸骨后甲状腺肿；疑似与甲状腺癌并存；儿童甲亢 ATD 效果差；妊娠 ATD 不佳，中期可考虑手术等。 I131和手术治疗的共有的并发症是甲减。发生甲减后，可用 L-T4 替代治疗，使甲 功恢复正常，病人可正常生活、工作和学习，育龄妇女可以妊娠和分娩。手术并发症还有 甲状旁腺功能减退和喉返神经损伤。 对于甲亢性心脏病应采取以下治疗：立即给予足量 ATD，控制甲状腺功能正常给予 受体阻滞剂经上述措施控制甲状腺毒症后，尽早给予大剂量的 I131破坏甲状腺 I131 治疗后两周恢复 ATD 治疗 I131治疗后 12 个月内，调整 ATD 剂量，甲功正常出现 I131 后甲减，尽量小剂量 L-T4 控制 TSH 正常。 综上 ATD、I 131、手术三种甲亢治疗方法各有利弊。 ATD 治疗可以保留甲状腺功能，但疗程长、治愈率低，复发率高，不良反应多，患者 依从性比较差；I 131、手术治疗则通过破坏甲状腺组织来减少甲状腺激素的合成和分泌，疗 程短，治愈率高，复发率低，尤其适合药物治疗无效或药物治疗后复发，病程长、伴有其 他系统疾病的患者。I 131、手术治疗甲减的发生率高，但甲减有疗效较好的治疗方法。 以上临床证据包括来源于 National Guideline Clearinghouse 的指南（10）和 Cochrame 图书馆的随机对照试验的系统评价（11） ，属于 A 级证据；来源于 Pubmed 的文献 为样本量足够的 RCT（6、7、8） ，属于 B 级证据。来源于 Pubmed 的病例报告 （1、2、3、4、5） ，属 D 级证据。 5、实施决策 一、该患者甲亢病程八年，中间两次接受 ATD 治疗，并未在医生指导下规律用药，甲 亢反复发作。结合患者年龄 27 岁，应通过完善既往病史，明确心脏疾病与甲亢发生先后关 系。并通过临场检查结果排除其他导致心脏病变的原因，考虑甲状腺性心脏病可能性最大， 诊断为甲亢性心脏病。 二、患者年龄 27 岁，眼征明显，甲状腺 II 度肿大，病程长，曾用 ATD 治疗效果不佳，复 发。且怀疑为甲亢性心脏病患者。结合以上检索证据，应尽早采用 I131放射疗法。尽早给 予大剂量的 I131破坏甲状腺，同时给予 受体阻滞剂保护心脏，I 131治疗后两周恢复 ATD 治疗以等待 I131发挥完全破坏作用，I 131治疗后 12 个月内，调整 ATD 剂量控制甲状腺功能 于正常范围内，如若出现 I131后甲减，尽量用小剂量 L-T4 控制 TSH 正常，避免过量的 L- T4 对心脏的副作用。 六、小节 本文报告了一例甲亢伴有心脏功能异常的年轻女性患者，并针对如何诊断甲亢性心脏 病及针对甲亢伴有心脏功能异常的患者如何实施个体化的