冠心病抗血小板药物的应用及思考

冠心病抗血小板药物的应用及思考 河南中医学院第一附属医院 作者：关怀敏 宗永华 文章号：W097635 2014-3-2 9:19:44 文字大小： 大 中 小 近年来冠心病的发病率明显提高，患病年龄也明显趋于年轻化，目前的治疗方法为药物治疗、 冠状动脉介入治疗和冠状动脉搭桥手术 3 种。但是对于后两者而言，药物治疗永远是基石，因为 不论介入还是外科手术，术后如果不能进行积极而有效的抗血小板治疗，有可能会再次出现急性 血栓形成、支架内再狭窄、非靶血管进展及再次梗死等，因此防止这种情况的发生有着重要的意 义，而抗血小板药物在预防急性、亚急性血栓形成以及严重心脏事件中起着重要作用，使抗血小 板治疗成为药物及手术治疗的重要组成部分。抗血小板药物可通过不同途径阻断血小板的聚集和 激活，能够有效地防止冠状动脉粥样硬化血栓的形成。无论是否进行冠脉重建治疗，都应该终身 进行抗血小板治疗。目前的指南及共识均提示若无禁忌证时，冠心病患者终身服用阿司匹林，对 进行 PCI 治疗的患者，除了围手术期使用静脉抗血小板药物之外，对于药物洗脱支架植入术后的 远期药物治疗上要进行双重甚至三重抗血小板治疗，以降低支架血栓，从而降低致死性不良心脏 事件。 1 抗血小板药物 目前，临床冠心病患者常用的抗血小板药物主要有血小板环氧化酶抑制剂（阿司匹林）、噻吩 吡啶类（氯吡格雷）、血小板膜糖蛋白b/a（GPb/a）受体拮抗剂和西洛他唑。 1.1 血小板环氧化酶抑制剂 以阿司匹林为代表。阿司匹林是不可逆的血小板环氧化酶抑制剂，可抑制血栓素 A2（TXA2） 诱导的血小板聚集。阿司匹林是开发最早的抗血小板制剂，是冠心病抗血小板治疗的基石。大量 临床试验和荟萃分析已经证实，其可降低冠心病患者缺血事件的发生率。在冠心病患者的急性期 、一级预防和二级预防中，阿司匹林都发挥着重要的作用。目前，多数指南推荐冠心病急性期阿 司匹林的治疗剂量为 325 mg/d，而冠心病一级或二级预防时，阿司匹林的最佳剂量为 100 mg/d。 关于经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous transluminal coronary intervention，PCI）围手 术期阿司匹林的抗血小板治疗，2007 年美国心脏病学会/美国心脏协会/心血管造影与介入联合会 （ACC/AHA/SCAI）指南建议：PCI 术前对未长期口服阿司匹林的患者，PCI 术前至少 2 小时（最好 24 小时内）给予阿司匹林 300-325 mg。PCI 术后，应给予阿司匹林 162-325 mg，植入雷帕霉素药 物涂层支架（drug-eluting stent，DES）的患者持续至少 3 个月，然后长期服用阿司匹林 75-162 mg/d。国内的使用方法为对于急诊患者，既往未服用阿司匹林，为达到快速起效，应嚼碎服用 30 0 mg，其量效没有依赖关系，更高的剂量也不能出现更强的抑制作用。对于非介入治疗的 ACS 患 者，具体用法为首剂 300mg，连续服用 3-5 天后，改为 75-150mg/d 维持；接受 PCI 的 ACS 患者推 荐服用 300mg/d，连续服用 1 个月，1 个月后可继服 300mg/d，亦可酌情减至 75-150mg/d 维持治疗 ；冠状动脉旁路移植(CABG)术前建议不必停用阿司匹林，且术后 24 小时开始 75-150mg/d 口服长 期维持。阿司匹林可引起胃出血，肠溶片是否可减少胃出血的发生，尚无充分的依据。主要不良 反应与其胃肠毒性与剂量有关，因此，为减低出血危险应使用低而有效的剂量。 阿司匹林作为临床预防血栓性疾病的一线用药，在长期的随访中发现，应用阿司匹林治疗的 动脉血栓患者仍有 10-20反复发生血管事件，相当一部分患者(最高达到 45)服用阿司匹林 不能充分抑制血小板功能，出现阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR），可能与药物剂量不 足、环氧合酶(COX)-1 多态性、COX-2 抑制不足和 GPb/a 受体多态性等有关。 1.2 血小板 ADP 受体拮抗剂 ADP 受体拮抗剂是一类与血小板的 ADP 受体特异性结合从而抑制血栓形成的一类药物。该类药 物选择性的作用于血小板的 ADP 受体（P2Y1 和 P2Y12 受体），抑制血小板膜 ADP 受体的表达、结 合及其活性，从而有效的抑制了血小板的聚集和血栓的形成。目前应用于临床药物有噻氯匹定（ 抵克力得）、氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷等，以氯吡格雷为代表。 1.2.1 噻氯吡啶 在氯吡格雷问世以前，有关支架术后抗栓治疗的随机对比试验表明，和阿司匹林+口服抗凝剂 或单用阿司匹林比较，噻氯吡啶+阿司匹林能够显著降低术后包括亚急性血栓形成在内的主要心脏 不良事件的发生率，在选择性冠状动脉支架术前 72 小时服用噻氯吡啶 250mg BID，并在术后继续 服用 4 周曾经是支架术后抗栓治疗的标准方案。但是噻氯吡啶不良反应较多，主要包括：胃肠道 不适（20）、皮疹（4.8-15）、肝功能异常、中性粒细胞减少（1）和血栓性血小板减少性 紫癜(0.03)等，后者常可致命。噻氯吡啶+阿司匹林组和氯吡格雷+阿司匹林对比研究显示，两 组心脏事件发生率没有差别，而氯吡格雷组死亡、脑卒中、严重外周血管并发症或出血、药物不 良反应致停药等非心脏事件显著低于噻氯吡啶组，氯吡格雷上市后，噻氯吡啶在临床的应用逐渐 减少。 1.2.2 氯吡格雷 作为 ADP 受体拮抗剂，通过选择性与血小板 P2Y12 受体结合，抑制血小板膜 ADP 受体 P2Y12 的 表达、结合及其活性，从而抑制纤维蛋白原与血小板膜 GPIIb/IIIa 之间的附着，活化血小板腺苷 酸环化酶，升高血小板内 cAMP（环磷酸腺苷）水平，从而抑制血小板的功能，还可抑制由胶原和 凝血酶诱导的血小板聚集。氯吡格雷需在肝脏内转变成活性代谢产物形式引起 P2Y12 不可逆的改 变，逐渐产生抗血小板作用。健康人服 50-100mg 氯吡格雷后第 2 天产生 25-30抑制率，第 4- 7 天达到 50-60抑制率。半衰期 6 小时，肝功能不良者药效减低。 研究显示，氯吡格雷可安全有效的降低急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）和 PCI 患者的缺血事件，尤其与阿司匹林联合应用时抗血小板作用更强。目前，氯吡格雷已常规应用 于 ACS 和 PCI 的患者中，对于非 ST 段抬高急性冠脉综合征（non-ST-segment eleation acute co ronary syndromes，NSTE-ACS）和 PCI 的患者需要接受 9-12 个月的双联抗血小板治疗。但是，对 氯吡格雷最佳的负荷剂量、维持剂量以及持续应用时间仍然存在争议。研究显示，与常规 300 mg 负荷剂量相比，600 mg 负荷剂量的氯吡格雷能更快、更强、更能充分的抑制血小板的活化。因此 ，2005 年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）关于 PCI 的指南建议使用 6 00mg 负荷剂量的氯吡格雷，但是，2006 年 ACC/AHA 的指南仍然规定使用 300mg 负荷剂量的氯吡格 雷。2007 年 ACC/AHA/SCAI 的 PCI 指南推荐在 PCI 术前或 PCI 术开始时，给予负荷剂量氯吡格雷 6 00mg。对 PCI 术后植入 DES 的患者服用氯吡格雷 75 mg/d，至少服用 12 个月，植入裸金属支架者 至少 1 个月。ESC 2010 推出了心肌血管重建指南对不同患者、不同情况下的抗血小板、抗凝 治疗均给出详细建议，其中对选择性 PCI 患者对氯吡格雷的推荐级别为 IA 类，氯吡格雷预处理方 法为：PCI 术前6 小时，负荷剂量 300mg；或 PCI 术前2 小时，负荷剂量 600mg（IC）。对 NST E-ACS 患者，指南推荐应尽早给予负荷剂量氯吡格雷 600mg（IC），PCI 术后氯吡格雷 9-12 个月（ IB）。对 STEMI 患者，指南推荐尽早给予负荷剂量氯吡格雷 600mg（IC）。2011 年 ACC/AHA 的指 南推荐：计划行 PCI，术前尽早予 300-600mg 氯吡格雷（IA）；如已有冠脉造影资料，拟行 PCI 治 疗，立即予 60mg 普拉格雷（IB）(至少 1 小时前)；对早期介入干预可上游给予 GPb/a。高剂 量氯吡格雷对 PCI 术后缺血事件的影响（CURRENT-OASIS 7）的试验，共入选了 17000 例接受 PCI 治疗的 ACS 患者，患者被随机分为高剂量和标准剂量氯吡格雷治疗组。高剂量组患者给予 600 mg 负荷剂量的氯吡格雷，随后给予 150 mg/d（75 mg，2 次/天），共 7 天，以后给予 75 mg/d。标准 治疗组给予 300 mg 负荷剂量之后给予 75 mg/ d，随访 1 个月。研究结果显示，高剂量氯吡格雷降 低 PCI 术后支架血栓的风险达 30以上，心脏事件的发生率降低 22以上。而主要出血风险增加 ，但脑出血或致命性出血的风险并未增加。研究结果提示对接受 PCI 术的患者，高剂量的氯吡格 雷疗效优于标准剂量。CURRENT-OASIS 7 研究的意义揭示了高剂量氯吡格雷联用常规剂量的阿司匹 林对接受 PCI 术的患者是最佳治疗策略，这对心脏介入医生选择最佳氯吡格雷治疗剂量意义重大 。目前，多数指南推荐植入 DES 后应使用双联抗血小板药物至少 1 年。为预防 PCI 术后极晚期血 栓形成，是否应将阿司匹林和氯吡格雷的联合使用时间从目前的 9-12 个月疗程延长至 2 年或更长 时间。最新发表的 PCI 术后的随访研究结果显示，使用氯吡格雷12 个月组的患者 24 个月的死亡 率明显低于使用氯吡格雷12 个月组的患者，死亡和心肌梗死（myocardial infarction，MI）的 联合终点也低于后者，由此证实，延长氯吡格雷使用时间（1 年）会给 DES 患者带来益处，但这 仍需要进一步的试验研究。目前，在临床实践中决定双联抗血小板药物的使用时间应综合考虑出 血并发症和费用效益比。正在进行的 INSIGHT 试验也比较了植入 DES 患者氯吡格雷的标准治疗和 延长治疗的疗效，或许它的结果会为我们带来答案。 随着氯吡格雷在临床中的广泛应用，氯吡格雷抵抗也日益受到重视，氯吡格雷抵抗是在 5-20 mol/L ADP 诱导下，氯吡格雷给药后的血小板聚集与基线时相比增长幅度10。目前研究认为 ，氯吡格雷抵抗发生率约 5-35。氯吡格雷抵抗与细胞色素 P4503A4 代谢活性、ADP 受体多态 性和受体后信号传导通路差异有关。国内已有进入临床的基因芯片来检测细胞色素 P4503A4 基因 主要位点的多态性，可能对预测氯吡格雷抵抗有一定作用。目前，可通过增加药物负荷和维持剂 量，以及改用其他抗血小板药物来应对氯吡格雷抵抗。 抗血小板治疗的新型药物近年来新研制出的 ADP P2Y12 受体拮抗剂包括普拉格雷（Prasugrel ）、替格瑞洛（Ticagrelor，AZD6140）和坎格瑞洛（Cangrelor），研究数据显示，三者的抗血 小板作用均强于氯吡格雷。目前，3 种新型抗血小板药物正在进行大规模、前瞻性、随机临床试验 的研究。 1.2.3 替格瑞洛 替格瑞洛是首个可逆的 P2Y12 受体抑制剂，可快速抑制 ADP 诱导的血小板聚集。与氯吡格雷 不同，替格雷洛不需要代谢性激活，它能很快被吸收并产生快速的抗血小板作用，并能够将对血 小板聚集的抑制作用维持在比氯吡格雷更高、更稳定的水平。替格瑞洛 2 期临床试验（DISPERSE- 2）共入选 990 例 NSTE ACS 患者，受试者分别给予替格瑞洛 90mg 和 180mg，2 次/日，与氯吡格雷 75mg/d 对比，结果显示，替格瑞洛对血小板聚集的抑制作用更强、起效更快。替格瑞洛和氯吡格 雷有相似的出血发生率。最新公布的 3 期临床试验（PLATO）进一步比较了替格瑞洛与氯吡格雷在 ACS 中的疗效和安全性。研究共入选了 43 个国家的 18624 例 STE ACS 和 NSTE ACS 患者。所有患者 被随机分为 2 种长期抗血小板治疗方案：替格瑞洛（90mg，2 次/天）或氯吡格雷（75 mg/d）。随 访 612 个月。结果显示，替格瑞洛与氯吡格雷相比，心血管事件发生率明显降低，且大出血的 发生率没有显著增加。研究还发现，替格瑞洛降低心血管事件的益处在早期就可以显现，并且随 着时间延长而递增。替格瑞洛是第一个在所有 ACS 患者中都能降低心血管死亡率的抗血小板药物 。重要的是在 ACS 患者中，替格瑞洛与氯吡格雷相比，不仅能够显著降低心血管死亡率，而且不 增加大出血的发生率。这说明替格瑞洛在 ACS 的治疗中要比普拉格雷更有优势。尽管 PLATO 亚组 研究的结果令人振奋，但其毕竟是一项回顾性，后随机的两治疗组的对比研究，研究的结果还需 要更多随机前瞻性双盲多中心大型临床研究得到进一步验证。 1.2.4 普拉格雷 普拉格雷是第三代 ADP 受体拮抗剂，在肝脏代谢时几乎不产生非活性代谢物，故疗效至少与 氯吡格雷相当，出血风险稍有增加，氯吡格雷抵抗患者不会发生普拉格雷抵抗。普拉格雷为第 2 代噻吩并吡啶类药物，是不可逆的 ADP P2Y12 受体抑制剂，与氯吡格雷一样，都是一种前体药物 ，需要肝脏代谢将它转化为活性代谢产物。氯吡格雷和噻氯匹定经细胞色素 P-450 氧化生成其活 性代谢产物需要两个步骤，而普拉格雷仅需要一步，且血浆浓度较前两者升高 10 倍。人类肝脏和 消化道内的羧酸酯酶可有效介导普拉格雷转变为其活性代谢产物，因此口服给药可迅速达到最大 血浆浓度。给予普拉格雷 10mg 或 20mg，1 次/日，15 分钟即可达到强有力的 ADP 诱导的血小板抑 制水平；给予 40mg 或 60mg 负荷量后 2 小时内达峰值，3 天后达到稳态。研究显示，与氯吡格雷相 比，普拉格雷能更快速、更强、更稳定的抑制血小板聚集。 1.2.5 坎格瑞洛 坎格瑞洛为可逆性 P2Y12 受体抑制剂，与普拉格雷和替格瑞洛不同，坎格瑞洛是一种静脉选 择性及可逆性 P2Y12 受体拮抗剂，无需经肝脏代谢为活性产物，化学结构与 ATP 类似，属 ATP 类 似物。静脉给药主要在肝内代谢。坎格雷洛与替格瑞洛较氯吡格雷均有更持续、更高效的抑制血 小板聚集的作用。目前，正在进行的 CHAMPION-PCI 研究和 CHAMPION-PLATFORM 研究将进一步探讨 坎格雷洛的疗效和安全性。 1.3 血小板糖蛋白b/a 受体拮抗剂 血小板膜糖蛋白（GPb/a）受体拮抗剂主要抑制纤维蛋白原与血小板膜 GPb/a 受体的 结合，为血小板聚集最后通路的抑制剂，目前主要是静脉制剂，包括阿昔单抗、替罗非班和依替 巴肽。GPb/a 受体拮抗剂的特点及给药方案如下表。 GPb/a 受体拮抗剂的特点和给药方案 特点 阿昔单抗 依替巴肽 替罗非班 类型 抗体 肽类 非肽类 分子量（道尔顿） 50000 800 500 血小板结合半衰期 长（h） 短（sec） 短（sec） 血浆半衰期 短（min） 延长（2h） 延长（2h） 血小板功能恢复到 50（无输血） 12h 4h 4h 拮抗剂给药方案 PCI 静推 0.25mg/kg 给药 2 次 180ug/（minkg）（间隔 10 分钟） 10ug/kg 静脉输注 0.125ug/（minkg） 2ug/（minkg）2024 小时 0.5ug/（minkg） ACS 静推 不推荐 180ug/kg30 分钟 0.4ug/kg30 分钟 静脉输注 2ug/（minkg）直至 72 小时 0.1ug/（minkg）48108h 肾功能不全 肌酐清除率 50ml/min 无需剂量调整 180ug/kg30 分钟， 0.5ug/（minkg）静脉输注 0.2ug/kg30 分钟 肌酐清除率 50ml/min 需要剂量调整 禁忌 0.5ug/（minkg） 静脉输注 ACS 非计划 PCI 不推荐应用阿昔单抗。 禁忌用于需要透析患者。 肌酐清除率30ml/min 时，应用替罗非班经验有限。 GPb/a 受体拮抗剂目前主要应用于 ACS 的患者，尤其是接受介入治疗的患者。大规模临 床试验结果显示 GPb/a 受体拮抗剂可使接受 PCI 术的 ACS 患者的死亡率和缺血事件的发生率 明显降低。荟萃分析表明，GPb/a 受体拮抗剂对接受 PCI 的不稳定型心绞痛非 ST 段抬高心肌 梗死（NSTEM）的患者益处最大；对未常规计划进行但可能接受 PCI 的患者有中等益处；对不进行 PCI 的患者益处最小。2007 年 ACC/AHA/SCAI 关于 UA/NSTEMI 的 PCI 指南指出：对预行 PCI 的 UA/N STEMI 患者，尤其是高危患者，应静脉应用 GPb/a 拮抗剂。对可能行 PCI 的患者，阿昔单抗是 上游 GPb/a 受体拮抗剂的首选药物，对于不行 PCI 的患者，依替巴肽或替罗非班是首选药物 。ACC/AHA 2007 年关于 ST 段抬高心肌梗死（STEMI）的 PCI 指南指出，对于已接受抗凝、拟行 PC I 的患者，应考虑应用 GPb/a 受体拮抗剂。目前，关于 GPb/a 受体拮抗剂在 PCI 中应用的 最佳时机尚存在争议。研究显示，在 PCI 患者中，早期应用（监护室或院前）GPb/a 受体拮抗 剂（替罗非班）效果优于晚期应用（导管室应用）。STEMI 院前应用替罗非班研究（ON-TIME-2） 结果表明，替罗非班在 ACS（包括 UA/NSTEMI 和 STEMI）接受 PCI 术的患者中入院前应用，利大于 弊，并且越早应用效果越好。但最新的非 ST 段抬高早期应用糖蛋白 IIb/IIIa 抑制剂研究（EARLY -ACS）却证实，对于 NSTE-ACS 患者，早期应用依替巴肽在有效性终点事件方面的疗效并不优于手 术时延迟、临时性应用，而且，早期应用组出血事件发生率更高。同时公布的直接 PCI 患者院前 与导管室应用大剂量替罗非班的比较研究（AGIR-2）也证实，对 STEMI 行原发 PCI 的患者，入院 前给予高剂量的替罗非班与导管室给药相比不能改善靶血管的血流。最新关于 GPb/a 受体拮 抗剂的 2 项研究与之前的研究结论“越早应用效果越好”不符，提示 PCI 手术时可延迟或临时应 用 GPb/a 受体拮抗剂。关于 GPb/a 受体拮抗剂在 PCI 中应用的最佳时机仍有待于进一步 研究探讨。 1.4 磷酸二酯酶抑制剂(phosphodiesteras，PDEs) 1.4.1 西洛他唑 西洛他唑属于 PDE抑制剂，可抑制 PDE 活性和阻碍环磷酸腺苷(cAMP)降解及转化，具有抗血 小板、保护内皮细胞、促进血管增生等药理学作用，可预防动脉粥样硬化和血栓形成及血管阻塞 ，同时还可抑制经由腺苷 A1 受体介导的强心作用。大规模临床试验显示，服用 100mg 每日 1-2 次 ，有效率达 76-88。用药过程中可出现头晕、头痛、心悸等现象，这可能和西洛他唑的扩张血 管作用有关，大多为一过性。近年来，一些基础和临床研究显示，西洛他唑可降低 PCI 术后支架 内血栓的形成和再狭窄。DECLARE-LONG 及 DECLARE-DIABETES 研究结果显示，与标准的双联抗血小 板治疗相比，包括西洛他唑的三联抗血小板治疗可显著降低支架内再狭窄率及主要不良心脏事件 ，且不显著增加出血事件。但西洛他唑预防 PCI 术后急性并发症的研究证据尚不充分。目前，欧 美冠心病指南中尚没有对西洛他唑的推荐，但 PCI 术后有氯吡格雷禁忌证的患者，可以考虑用西 洛他唑替代。 1.4.2 双嘧达莫（dipyridamole，DPM） 即潘生丁（Persantin），双嘧达莫进行脑卒中预防，可降低脑卒中发作和病死率。双嘧达莫 可抑制血小板的磷酸二酯酶，cAMP 降解减少,使 cAMP 水平升高；它还能抑制红细胞和血管内皮对 腺苷的摄取和代谢，使血管内皮中腺苷水平增加，从而激活腺苷酸环化酶，抑制血小板聚集。另 外，双嘧达莫还可刺激 PGI2 的合成，并抑制其降解。 阿司匹林广泛应用于冠心病急性期、一级及二级预防中。氯吡格雷联合阿司匹林的双联抗血 小板治疗常规用于 ACS 和 PCI 的患者，但氯吡格雷最佳的负荷剂量、维持剂量以及持续应用时间 仍然存在争议。GPb/a 受体拮抗剂目前主要应用于 ACS 接受 PCI 治疗的患者，尤其是高危患者 ，西洛他唑只用于 PCI 术后有氯吡格雷禁忌证的患者。新型抗血小板药物替格雷洛、普拉格雷和 坎格雷洛的抗血小板作用均较氯吡格雷强，其安全性和有效性尚待进一步的研究证实。 1.5 凝血酶受体 1(PAR-1)拮抗剂 PAR-l 介导的血小板活化主要参与病理性血栓形成，对生理性止血过程影响较小，不同于阿司 匹林和氯吡格雷抑制生理性止血过程，从而可能减少出血风险。 Vorapaxar(SCH530348)是一种低分子量、非肽类的口服 PAR-1 拮抗剂，竞争性抑制凝血酶介 导的血小板聚集。TRAPCI 研究和日本 ACS 的小规模研究提示，不同剂量 Vompaxar 治疗组的主要心 血管事件发生率均降低，不增加出血事件。正在进行的 TRA-2P-TIMl50 和 TRA-cER 研究将在大规 模人群中明确常规抗血小板治疗基础上使用 Vorapaxar 的疗效和安全性。 E5555 是一种溴化氢盐类化合物，体内外的实验显示其抑制凝血酶诱导的血小板聚集，在体内 试验中不延长出血时间，现正在进行临床试验。 1.6 血栓烷 A2前列腺素 H2 拮抗剂 Temtroban(S18886)是口服的可逆性血栓烷 A2 和前列腺素受体拮抗剂，体外实验显示其抑制 A DP、胶原或切变应力诱导的血小板聚集。小规模的临床研究表明其具有抗血小板作用，正在进行 的 PERFORM(缺血性卒中或短暂性脑缺血