原发性肝癌 以化疗为基础的联合治疗

原发性肝癌 以化疗为基础的联合治疗 医师报 2013-12-10 发表评论 分享 作者 青岛大学医学院附属医院 梁军 刘自民 潘华政 原发性肝癌（简称肝癌）是临床常见的消化系统恶性肿瘤，以肝细胞性肝癌（HCC） 最为常见，在我国此型约占 90%；其次是胆管细胞癌和混合性癌。 我国是肝癌发病大国，肝癌发病人数占全世界发病总数的 55%。绝大多数肝癌患者发 病隐匿、早期诊断困难，大多数患者在确诊时已是局部晚期或发生远处转移，手术切除率 低，治疗主要依赖非手术治疗。 化疗在肝癌的非手术治疗中占有重要地位，主要方式为全身化疗和化疗相关治疗，如 肝动脉栓塞化疗等。卡培他滨等新一代细胞毒性药物应用于临床后显著提高了肝癌疗效， 同时进一步推动了肝癌系统性全身化疗的研究。近年来，分子靶向治疗药物的问世也给肝 癌治疗带来了希望。本文针对近年来肝癌的化疗药物联合治疗、化疗药物联合分子靶向药 物治疗的研究进展作一阐述。 化疗药物联合治疗 卡培他滨联合顺铂 研究一 Shim 等回顾性分析 178 例 HCC 患者资料，90% 为期患者，评价卡培他滨 联合顺铂的疗效。 结果显示，总缓解率为 19.7%，45.0%患者肿瘤生长得到控制。中位疾病进展时间 （TTP）为 2.8 个月，中位总生存（OS）为 10.5 个月；血清 AFP 400 ng/ml，CLIP 评 分2 、单结节性肝内肿瘤或残留肝内肿瘤合并肝外肿瘤患者的疗效明显较高（P0.05 ）。 研究提示，在不考虑肝外肿瘤状态的前提下，卡培他滨联合顺铂方案对于单结节或无 残留肝内肿瘤的 HCC 患者具有一定疗效。 研究二 Lee 等评价卡培他滨联合顺铂治疗转移性肝癌患者的疗效和安全性。研究纳 入 32 例转移性肝癌患者，中位年龄为 53 岁，口服卡培他滨 2000 mgm-2d-1，服用 2 周 后停用 1 周；顺铂 60 mg/m2、d1，每 3 周重复。 结果显示，总缓解率为 6.3%，疾病控制率（DCR）为 34.4%；中位 TTP 为 2 个月， 中位 OS 为 12.2 个月；3/4 级血液学不良反应包括血小板减少（7.6% ）、中性粒细胞减少 （4.3% ）、贫血（2.1%）；3/4 级非血液学不良反应包括转氨酶升高（12.9%）、黄疸 （3.2% ）、黏膜炎（3.2%）和恶心（3.2%）。 研究提示，卡培他滨与顺铂联合化疗对于一线治疗后转移性 HCC 患者有温和抗肿瘤 疗效，不良反应可耐受。 吉西他滨联合铂类 吉西他滨联合奥沙利铂 Taieb 等采用该方案治疗 21 例肝癌患者，11 例患者在第 1 天接受吉西他滨 1000 mg/m2，第 2 天奥沙利铂 100 mg/m2（GEMOX-1 ）；另外 10 例患 者在第 1 天接受吉西他滨 1500 mg/m2，奥沙利铂 85 mg/m2（GEMOX-2 ）。结果显示， 缓解率（RR）约为 19%，疾病控制率（DCR）约为 70%，中位 OS 为 1011 个月；化疗 可耐受，主要不良反应为血小板减少；GEMOX-2 较 GEMOX-1 的不良反应严重。 吉西他滨联合顺铂 Uka K 等采用系统的吉西他滨化疗联合动脉内小剂量顺铂和 5-氟 脲嘧啶 （GEMFP）方案对无法切除的 HCC 患者进行临床试验。 结果显示，客观缓解率为 57%；7 例患者均发生白细胞减少，其中 6 例发生中性粒细 胞减少，1 例还发生血小板减少和贫血。GEMFP 方案或有潜在治疗无法切除的进展期 HCC 的作用，但也有严重血液学不良反应。 吉西他滨联合奥沙利铂和厄洛替尼 Patt 等采用该方案治疗 HCC。结果显示，入组的 26 例患者中，1 例 PR，10 例 SD，9 例 PD。中位生存时间为 196 d，中位 PFS 为 149 d，1 年生存率为 40%；3 级不良反应为疲乏 、嗜中性白细胞减少症、血小板减少、腹泻。 研究表明，吉西他滨联合奥沙利铂和厄洛替尼治疗肝癌有效，但仍需大量临床数据。 FOLFOX4 方案 解放军第八一医院秦叔逵教等开展的期临床研究（EACH），在亚洲晚期肝癌患者 中对比 FOLFOX 方案与多柔比星系统化疗。 该研究共入组 371 例局部晚期或转移性肝癌患者，随机接受 FOLFOX4（奥沙利铂 +5-氟脲嘧啶 +亚叶酸钙）方案或多柔比星治疗。主要终点是 OS，次要终点包括 PFS、RR 、DCR 及安全性等。结果显示， FOLFOX 组、多柔比星组的 OS 分别为 6.5 个 月和 4.9 个月（P=0.04），PFS 分别为 3.0 个月和 1.8 个月（P=0.0003），客观缓解率分 别为 8.7%和 2.8%（P=0.01），DCR 分别为 53.3%和 32.6%（P0.0001）；FOLFOX 组 除轻微的手足麻木外，其他不良反应与多柔比星组比较差异无统计学意义。 该项肝癌系统化疗的大型临床试验，是目前全球入组例数最多的国际多中心随机对照 研究，首次证明系统化疗对于晚期肝癌患者具有生存益处。 化疗联合分子靶向药物 化疗联合贝伐珠单抗 贝伐珠单抗是一种重组人源化抗血管内皮生长因子的单克隆抗体。 贝伐珠单抗联合卡培他滨与奥沙利铂 Sun 研究贝伐珠单抗联合卡培他滨与奥沙利铂 治疗晚期 HCC，即采用贝伐珠单抗 5 mg/kg、d1 ；奥沙利铂 130 mg/m2、d1 ；卡培他滨 825 mg/m2、d114，21 d 为 1 个周期。结果显示，中位 PFS 为 6.8 个月，中位 OS 为 9.8 个月，20%患者达 PR， DCR 为 77.5%，主要不良反应为周围神经损伤和疲劳。 研究提示，贝伐珠单抗联合卡培他滨与奥沙利铂治疗晚期 HCC 患者的有效性和安全 性良好。 贝伐珠单抗联合卡培他滨 Hsu 等对 45 例组织学证实或临床诊断为进展期 HCC 患者 给予为期 3 周的贝伐珠单抗联合卡培他滨的治疗，其中贝伐珠单抗 7.5 mg/kg、1 次/d ，d1 ；卡培他滨 800 mg、2 次/d，d114 。总缓解率为 9%，DCR 为 52%；中位 PFS 为 2.7 个月，OS 为 5.9 个月；患者无 3/4 级血液学不良反应出现，治疗相关 3/4 级非血液不 良反应包括腹泻（4%）、恶心（ 2%）、胃肠道出血（9% ）和手足综合征（9%）。 研究提示，贝伐珠单抗联合卡培他滨治疗进展期 HCC 患者显示良好的耐受性和适度 的抗肿瘤效应。 吉西他滨联合奥沙利铂及贝伐珠单抗 Zhu 等通过期研究显示，吉西他滨联合奥沙 利铂以及贝伐珠单抗（GEMOX）对于 HCC 患者具有确切的效果和抗肿瘤效应。 病理学证明为无法切除或转移性 HCC 患者进入该试验。周期 1（14 d）：单独静脉 注射贝伐珠单抗 10mg/kg，d1。周期 2（28 d）：静脉注射贝伐单抗 10 mg/kg，d1 、15； 吉西他滨 1000 mg/m2、奥沙利铂 85 mg/m2 ，d2、16。 结果显示，33 例患者参与试验，其中 30 例患者有效。客观反应率为 20%，27%的患 者为稳定疾病；中位 OS 为 9.6 个月，PFS 为 5.3 个月；最常见的治疗相关 3/4 级不良反 应包括白细胞减少、中性粒细胞减少、一过性转氨酶升高、高血压和疲倦。 荟萃分析 Fang 在 2013 年荟萃分析了 8 项贝伐珠单抗治疗肝癌的临床试验，共 300 例患者。治疗方案有贝伐珠单抗单独使用，或与厄洛替尼、卡培他滨、卡培他滨联合奥沙 利铂，或吉西他滨联合奥沙利铂联合使用。 5 项临床试验报道，患者中位 PFS 在 5.39 个月，中位 OS 在 5.913.7 个月，DCR 为 51.1%76.9%，肿瘤反应率和部分缓解率约为 20%； 3/4 级不良反应为转氨酶升高（13%）、 疲乏（12%）、高血压（10%）、腹泻（8%）、中性粒细胞减少（5%），少数患者出现 肠道出血。 研究提示，贝伐珠单抗治疗晚期 HCC 有效且不良反应能耐受，但仍需要期临床研 究进一步证实。 化疗联合西妥昔单抗 西妥昔单抗属于嵌合型 IgG1 单克隆抗体，分子靶点为表皮生长因子受体。 Asnacios A 等入组 45 例未治疗的进展期 HCC 患者，给予西妥昔单抗治疗，起始剂 量为 400 mg/m2，随后改为 250 mg/m2、每周 1 次；吉西他滨 1000 mg/m2、d1 ；奥沙利 铂 100 mg/m2、 d2，每 2 周重复，直至疾病进展、出现严重不良反应或患者拒绝。 结果显示，有效率为 20%，40%患者达 SD ；PFS 和 OS 分别为 4.7 个月和 9.5 个 月，1 年生存率为 40%；3/4 级不良反应反应包括血小板减少、中性粒细胞减少和贫血。 研究提示，西妥昔单抗联合吉西他滨和奥沙利铂方案对预后不良的 HCC 患者有效，并且 不良反应可以控制。 化疗联合索拉非尼 索拉非尼是多靶点多激酶抑制剂，包括 Raf 激酶、VEGR-2 、VEGFR- 3、PDGFR、KIT 和 FLT-3，可抑制肿瘤细胞的增殖及肿瘤血管的生成。 拉非尼联合多柔比星 Richly 等评价 18 例不可手术切除 HCC 患者的索拉非尼联合多 柔比星疗效。方案为索拉非尼 400 mg、2 次/d，第 4 天开始服用；多柔比星 60 mg/m2、 d1，每 21 天重复，共 6 周期。停用多柔比星后继续口服索拉非尼 400 mg、2 次 /d。结果显示， DCR 为 69%，3/4 级药物相关不良反应为中性粒细胞