小细胞肺癌的靶向治疗

小细胞肺癌的靶向治疗 在过去的 30年中小细胞肺癌治疗进展无明显进展，98%的广泛期 SCLC(ED-SCLC)仍死于本疾病。近年的生物靶向治疗有可能为提高小细胞肺癌的 疗 效提供更广阔的空间。目前已有多项临床试验致力于研究那些干扰小细胞肺 癌生物信号传导通路的小分子物质，以期改变本疾病的进程。包括蛋白酶抑制 剂(BI) 硼替佐米、抗血管生成药沙利度胺、贝伐单抗和多种酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs)。 (一) CCI-779(temsirolimus) 2005年报告，CCI-779 为 m-TOR(哺乳类动物的雷帕霉素目标蛋白)激 酶的抑制剂，m-TOR 对肿瘤细胞的信号传导、细胞功能及多种酪氨酸激酶 受体 下游信号传导具有核心调节作用。它也是一种营养传感器，可以控制蛋白质合 成和细胞增殖，并调节多种血管生成前驱因子的产生。当 CCI-779与细胞质 蛋 白 FKBP结合后，即可抑制 m-TOR，阻断细胞内信号转换途径，抑制了多种调节 细胞生长周期关键蛋白的合成，使细胞周期在 G1期即被阻断，从而抑制肿 瘤 细胞的增殖。ED-SCLC 接受标准治疗后，中位生存期为 9个月。87 例病人在完 成诱导化疗(CCI-779+CBP+VP16)后随机入 CCI- 779 25mg及 250mg两个剂量组， 均静滴 30分钟，每周一次，直至病情进展，中位存活 19.8个月，不同剂量组 分别为 16.5个月及 19.8个月，PFS 中位 4.7个月及 6.3个月8.9 个月。上 述显示了 CCI-779对 SCLC的治疗有一定的效果，值得进一步研究。 (二) 贝伐单抗 ECOG已报告 2004.62006.8 进行的 E3501的期临床试验，对入组 可评价的 39例接受一线治疗的广泛期 SCLC进行了分析，治疗方案为顺铂 +VP16+贝伐单抗，其中达 CR 4例，PR23 例，有效率 69%，6 个月时病人存活为 33%。在试验组中没有发生2 度的咯血事件。 CALGB30306期临床试验于 2005,32006,4，72 例未经治疗的广泛期 SCLC病例按入组标准卷入了本临床试验，试验方案为顺 铂+CPT11+贝伐单抗。 试验结果未发生2 度的咯血不良反应。在可评价的病例中 2例达 CR(3%)，42 例 PR(59%)RR为 80%，中位生存期 10.6 月，PFS 7 个月。 Genentech报告期临床试验，入组病例均为未治的局限期 SCLC， 方 案为同步放化疗，化疗方案为 CPT11+卡铂+贝伐单抗。结束化学治疗后，用贝 伐单抗维持治疗至 6个月。进入研究组的 29例病人中，2 例发生了严重不良 事件，即气管食管瘘，其中一例因而死亡。第三例发生上消化道积气及出血， 后死亡，但原因不明。上述 3例不良事件均发生于贝伐单抗维持治疗期，而且 病人均伴 有持续性食道炎。 (三) VEGFR 抑制剂 VEGFR通道酪氨酸激酶的多个小分子抑制剂也在 SCLC病人中进行了临 床试验。包括索拉非尼、AZD2171、Sunitinib 和 ZD6474等。 ZD6474在加拿大国家癌症研究中心(CAN-NICIL-BR20)进行的期临床 研究，107 例初治 SCLC化疗或放疗结束后病人入组，其中 46例为局限期，61 例为广泛期，研究方案分两组，即在维持治疗时，一组服用 ZD6474，另一组服 安慰剂，结果两组中位 PFS及总生存无统计学差异。 AZD2171(Cediranib)可抑制 VEGFR-1、-2 和-3 的酪氨酸磷酸化激酶。 2008年 Ramalingam已报告了 AZD2171进行的期临床试验，入组者 均为经铂类联合化疗后疾病进展的 SCLC，13 例病人方案为 AZD2171，30mgQD，4 周为 1周期，中位治疗周期为 2，主要毒性反应为疲劳、 腹泻、皮疹及高血压，疗效评定无 PR，8 例 SD，中位 PFS8 周。经治疗疾病有 进展者，循环内皮细胞(CEC)计数增加，血浆 VEGF水平增高。因此进一步建议 应与化疗联合治疗。 沙利度胺在实验中已显示对 SCLC具有抗血管生成及凋亡作用。2007 年报告沙利度胺期临床试验 CWRU-1502，入组者为广泛期 SCLC，经标准化疗 后，达到 CR或 PR后，然后进入沙利度胺的维持治疗。中位生存期 13个月 (95%C1 1016 个月)，1 年存活率 52%(95% C1 32.567.9 月)。 LLCG研究于 2007年报告，本期临床试验病人均为广泛期 SCLC， 随 机入组，研究方案分两组，一组 VP16+卡铂+沙利度胺，另一组 VP16+卡铂+安慰 剂。自 2003年到 2006年 724例入组，365 例随机入含沙利 度胺，359 例入含 安慰剂组，结果总生存时间是相似，2 年生存率均为 13%。中位生存分别为 10.2月及 10.5月(P0.24)，PFS 无区别。在沙利 度胺组主要不良事件肺栓塞及 深静脉血栓。 (四) Src 酪氨酸激酶抑制剂 Src家族来自不同蛋白的非受体酪氨酸激酶的调节信号，包括肿瘤细 胞表面分子、G 蛋白结合受体，生长因子及粘合素分子。Src 家族包括 c-Src、 Yes、Yrk、Fyn、Lyn、Hck、Lck、Fgr 及 BIKSrc家族基因多数位于血细胞，但 是 c-Src、Fyn 和 Yes可在不同组织，如上皮细 胞。肺癌细胞株及肿瘤组织用 免疫印迹法和免疫组织化学可显示 c-Src表达。SCLC、腺癌及鳞癌中也均有 c- Src过度表达，而正常肺组织中未发现。 Dasatinib(BMS354825)是酪氨酸磷酸化激酶抑制剂，其可阻断 Src磷 酸化激酶和其它磷酸化激酶，包括 c-Src、Lck、Fyn、 Yes、Abl，c-kit 及 EphA2。Dasatinib 可抑制细胞周期，阻断 G1S 期，主要通过 Rb基因和 P27产 物的脱磷酸化。CALGB30602 的临床试验主要将 dasatinib用于敏感复发的 SCLC。 AZD0530具有对 c-Src及 c-Abl的抑制作用，已进行了期临床试验， 主要用于广泛期 SCLC病人四个周期化疗后。 (五) 重组分子类 N901是重组分子，为鼠源性抗 CD56单克隆抗体，共价偶联到蓖麻蛋 白分子，SCLC 瘤细胞表面具有 CD56抗原决定簇，其为天然的神经细胞粘连分 子， 成为 N901靶治疗点。用 N901治疗 SCLC，1 例病人有临床效果，但因参加 研究的所有病人对其有鼠源抗体及蓖麻蛋白有局限性免疫反应。目前已改进为 完 全人源化抗体，并将其联接到一新物质，即美旦木(Maytasinoid)的有效分 子上，称 DM-1，美旦木是一种微管解聚的复合物。现重组分子称 BB10901 或人 源化 N901-DM1，期临床试验入组病人为复发 SCLC，若其癌细胞表面有 CD56 表达，可试用 BB10901，首次入组 10例病人中，2 例 PR，目前仍在进行中。 (六) 凋亡分子 当 SCLC凋亡失调节时有 Bcl-2的表达，即意味着肿瘤细胞的持续生存、 肿瘤的发生和对化学治疗的抵抗。在人类 SCLC有 Bcl-2高表达 80%。临床 前 研究显示可以用反义寡核苷酸靶 Bc1-2 mRNA抑制 Bcl-2的水平。因此 Bcl-2的 靶向抑制剂具有较高的潜在力及较高的特异性。Bcl-2 小分子抑制剂对 SCLC细 胞株可得到戏剧性抗肿瘤 作用。 Blimersen(G3139)即为 Bcl-2反义寡聚核苷酸，可抑制 Bcl-2水平， 两个一期临床研究和随机期临床研究进行了 Oblimersen联合细胞毒的化疗治 疗 SCLC，可明显增强标准化疗的疗效。 期临床研究方案为紫杉醇联合 Oblimersen治疗复发期 SCLC，有 2 例原预计预后很差的病人经治疗维持为 SD，另 1例疾病未进展保持 6个月，但 未观察到有效反应。 第二个临床试验评价了 Oblimersen+卡铂+VP16 一线治疗广泛期 SCLC，12 例中 10例有效，有效率 83%。 CALGB进行了期临床试验，比较了卡铂+VP16 与卡铂 +VP16+Oblimersen，结果 Oblimersen没有增加 RR及生存时间。为什么会有这 样的结果？推测是没有充分抑制 Bcl-2靶，因为周围血测定没有显示 Bcl-2的 蛋白水平的降低。 其它有关 Bcl-2家族性靶向药物，也即将进入临床研究。ABT-263 为 口服剂，Bcl-2/Bcl-xL 抑制剂将要进行多中心的/期临床研究，用于复发 的 SCLC。Obatoclax 和 AT-101是另二个 Bcl-2的抑制剂。 Obatoclax+topotecan用于复发的 SCLC研究正在进行中。NCI 正在进行 AT-101 单药用于复发的 SCLC的期临床研究。 (七) Hedgehog(Hh)靶向治疗 Hh是 SCLC及胚胎性细胞(干细胞)重要的信号传导途径，它调节干细 胞/祖细胞的不同途径，在哺乳纲类动物的气管及肺发展中起重要作用，并促使 SCLC 具有神经内分泌分化的倾向。Smoothend