对抗高血压药物的评价

对抗高血压药物的评价 利尿剂 常为抗高血压复方制剂的组成部分，大剂量噻嗪类利尿剂能 够降低胰岛素敏感性，并对脂质的代谢有不良作用，还可引起电解 质紊乱，主要是钾的丢失，对糖尿病控制不利。欧美许多临床试验 通过应用小剂量噻嗪类利尿剂( 如：氢氯噻嗪 12.525mg/d) ：发现 比大剂量更能明显降低脑卒中和冠心病事件的发生和逆转左室肥厚。 它们干扰代谢的不利影响可被其积极作用所抵消，例如降压效果确 切、耐受性好(老年人亦然)、临床应用经验丰富、价格低廉。但长 期使用这类药物将会影响代谢，可能产生一些不良后果，尤其是对 于年轻高血压患者。在大多数已发表的临床试验中，噻嗪类利尿剂 是基本的抗高血压药物，降压和降脂预防心肌梗死临床试验证实利 尿剂能有效地预防高血压引起的心血管并发症，再次肯定了其作为 一线降压药的地位。但这项研究颇受争议，它可能过分强调了噻嗪 类利尿剂在高血压治疗中的地位，特别是在美国。对于此类药物， 美国高血压预防、检测、评估和治疗全国联合委员会第七次报告 (JNC7)推荐的 强制适应证为： 心力衰竭、冠心病高危因素、糖尿病 和预防脑卒中复发。另外，噻嗪类利尿剂还有助于延缓骨质疏松患 者的矿物质丢失。此类药物慎用于痛风或有明显低钾血症史的患者。 吲达帕胺作为非噻嗪类利尿剂，除利尿作用外还有钙离子拮抗作用， 降压温和，疗效确切，对心脏有保护作用，且对糖、脂质代谢无不 良影响，为长效理想降压药。醛固酮拈抗剂和保钾利尿剂会导致高 钾血症，应避免用于服药前血清钾超过 5.0 mmol/L 的患者。对于醛 固酮拮抗剂，JNC7 推荐的强制适应证为：心力衰竭和心肌梗死后。 受体阻滞剂 常与利尿剂或双氢吡啶类钙拮抗剂合用，有良好 的降压效果。高血压病人常伴心率增快，受体阻滞剂具有有效地 减慢心率作用。对于伴有糖尿病的患者，由于非选择性 受体阻滞 剂在阻断 1受体时会阻断 2受体，从而阻断了 2受体兴奋促使肌 糖原分解的作用，引起糖尿病患者有时出现的低血糖不易恢复，并 可诱发血压明显升高。长期大剂量应用可降低胰岛素敏感性，增加 肝糖输出，对糖代谢产生不利影响， 。此类药物还有升高三酰甘油、 降低高密度脂蛋白的不良反应。ALPINE 研究提示， 受体阻滞剂 (阿替洛尔)、噻嗪类利尿剂(氢氯噻嗪)以及二者联合用药可能会对代 谢综合征(MBS)患者的代谢情况造成某些不良影响。但目前认为小 剂量选择性 1受体阻滞剂对脂肪、糖代谢无明显影响，而且可降低 糖尿病患者冠心病事件。对于此类药物，JNC7 推荐的强制适应证为： 心力衰竭、心肌梗死后、冠心病高危因素和糖尿病。此类药物禁用 于哮喘、II 度或 III 度心脏传导阻滞。 受体阻滞剂治疗可能会增加 体重，磺脲类同服可降低其降糖作用。 钙拮抗剂(CCB) 这是一类具有强力扩血管作用的降压药，对代谢没 有影响。二氢吡啶类 CCB 一个重要的不良反应是通过压力感受器反 射性激活交感神经系统。现在使用的硝苯地平缓释或控释片，其反 射性交感神经系统兴奋的作用不会对患者造成太大影响，因为这种 剂型血管扩张作用出现缓慢，而且维持时间较长。起效慢、作用时 间长的亲脂性 CCB 也是如此，例如拉西地平、乐卡地平和巴尼地平。 如果 CCB 反射性兴奋交感神经系统的问题比较严重，可加用 受体 阻滞剂对抗这种作用。其他类型的 ccB 例如维拉帕米和地尔硫革， 并不引起交感神经兴奋，反而减慢心率，不过它们的降压作用比较 缓和。有研究显示除短效的二氢吡啶类 CCB，外，其他 CCB 对早 期糖尿病肾病患者均能减少微白蛋白尿，保护肾功能。对于此类药 物，JNC7 推荐的强制适应证为：冠心病高危因素和糖尿病。 血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI) 通过抑制 AngII 的生成，阻断 肾素一血管紧张素系统(RAS) 达到降低循环血压的目的。此类药物除 具有较强的降压作用外，还能保护心血管，逆转血管壁、心脏的不 良重塑，恢复其结构和功能，并能改善胰岛素抵抗，对糖、脂肪等 代谢无不良影响。采用 ACEI 阻断 RAS 对高血压和正常血压的糖尿 病患者均有益处。ACEI 能预防或逆转肾小球基底膜的糖化，有效地 延缓 I 型糖尿病患者，特别是伴有蛋白尿患者肾脏病变的进程，改 善预后，同样对 2 型糖尿病也有肾脏保护作用，可延缓糖尿病早期 肾病(以微量蛋白尿为特征) 向显性肾病(以蛋白尿为特征)和肾功能衰 竭转化。临床试验表明 ACEI 降低蛋白尿并不依赖其对血压的降低 作用。覆盖了 JNC7 推荐 ACEI 的适应证，有心力衰竭、心肌梗死后、 冠心病高危因素、糖尿病、慢性肾病和预防脑卒中复发。基于以上 原因，ACEI 对于糖尿病高血压及糖尿病肾病患者应作为首选，即 使无高血压的糖尿病患者也应服用小剂量 ACEI，使血压适度下降 或不下降，均可以预防并发症的发生。有肾功能损害的患者应选用 双通道排泄的 ACEI。此类药物的主要不良反应是干咳，有时还会导 致高钾血症，这在糖尿病患者中应引起注意。此类药物不适于有血 管性水肿病史的患者及准备怀孕的妇女，禁用于孕妇。 降压药物的应用 降压药物的选用原则 要获得降压的最大益处，降压药的选择除 了要根据血压的高低，还应考虑是否有心血管疾病危险因素、临床 心血管疾病及靶器官损害等情况。 对于糖尿病患者各种降压药均可应用，但需认真考虑其利弊， 选择那些对血糖、血脂及对糖尿病并发症负面影响较小的药物，药 物治疗首先考虑使用血管紧张素转换酶抑制剂(A-CEI) 或血管紧张素 受体阻滞剂(ARB)，二者为治疗糖尿病高血压的一线药物。当单一 药物有效时，可优先选用 ACEI 或 ARB，当需要联合用药时，也应 当以其中一种为基础。如果病人不能耐受，二者可以互换。ACEI 和 ARB 对肾脏有独特保护作用，且有代谢上的好处，一旦出现微量 白蛋白尿，即应使用 A-CEI 或者 ARB。在 1 型糖尿病，ACEI 被证 明能延缓肾脏并发症的进展，ARB 和 ACEI 均能延缓 2 型糖尿病发 生大量白蛋白尿。合并大量白蛋白尿或肾功能不全的 2 型糖尿病患 者，推荐 ARB 作为首选降压药。使用 ARB 或 ACEI 的患者，应当 定期检查血钾和肾功能，有证据表明，利尿剂和 受体阻滞剂能够 延缓 1 型糖尿病人的肾病进展，故也可作为这类患者的治疗药物， 但一般不作为单药治疗的首选。抗高血压和降脂预防心肌梗死试验 (ALLHAT)虽然发现利尿剂和 ACEI 预防心血管事件效果相仿，但终 点时利尿剂组的新发糖尿病发病率略多。因此利尿剂、 受体阻滞 剂、二氢吡啶(CCB)可作为联合用药。利尿剂和 受体阻滞剂宜小 剂量使用，比如氢氯噻嗪每日剂量不超过 12.5mg，以避免对血脂、 血糖和电解质的不利影响；对糖尿病合并高尿酸血症或痛风的患者， 慎用利尿剂；对于反复低血糖发作的 l 型糖尿病病人，慎用 受体 阻滞剂，以免其掩盖低血糖症状。除非血压控制不佳或有前列腺肥 大，一般不首选 受体阻滞剂。糖尿病高血压患者其血压控制达标 后，可在严密观察下和病人耐受的范围内尽可能地持续平稳降低血 压 (以获得最佳的预防大血管和微血管并发症的效果) 。血压达标通 常需要 2 个或 2 个以上的药物联合治疗。如上所述，联合治疗的方 案中应当包括 ACEI 或 ARB。老年糖尿病患者降压治疗应循序渐进、 逐步达标，血压控制标准可适当放宽，如以 140/90mmHg 为治疗目 标，以避免血压骤降引起脏器供血不足。 在药物剂型上提倡 1 次/d 的长效制剂，其优点在于：患者易于 接受，可提高用药的依从性；比短效制剂降压更持续、更平稳，并 有可能保护靶器官；服用长效制剂能避免服用短效药物的患者因漏 服或在夜间可能出现突发性血压升高而导致心血管性猝死的危险性 增高。 单药治疗和联合治疗 根据基线血压水平、有无靶器官损害和危 险因素，选用单药治疗或联合治疗。 单药治疗：起始时用低剂量单药，如血压不能达标，增加剂量 至足量或换用低剂量的另一种药物，如仍不能使血压达标，则将后 一种药物用至足量，或改用联合药物治疗。起始用低剂量单药的优 点是可以了解病人对各种药物的疗效和耐受性的反应，但需要时间。 联合治疗：单一用药有效率即使对轻度高血压也仅为 5060，多数患者需要联合用药，目标血压越低，需联合用药 的病人比例越大。为了将血压降至 140/90mmHg 下，尤其将糖尿病 或慢性肾病患者的血压降到130/80mmHg，多数高血压患者需联合 应用 2 种或更多的抗高血压药物。采用联合治疗时，起始即联合应 用低剂量 2 种药物，如血压不能达标，可将其中药物的剂量增至足 量，或添加低剂量第 3 种药物，这 3 种药物中应包括 1 种利尿剂， 如血压仍不能达标，将 3 种药物的剂量调至有效剂量。联合治疗的 优点在于用药剂量小而降压作用相加，不良反应减少。联合使用 2 种甚至 3 种疗效叠加( 协同)或倍增的药物控制血压，所需计量比其 中任何单一药物都小，而且不良反应也少。合并使用的药物品种数 不宜过多，以避免复杂的药物相互作用。合理的配方还要考虑到各 药作用时间的丁致性，配比成分的剂量比优选。因此，药物的配伍 应有其药理学基础。现有的，临床试验结果支持以下类别降压药的 组合：利尿药和 B 受体阻滞剂；利尿药和 ACEI 或 ARB；CCB 和 B 受体阻滞剂；CCB 和 ACEI 或 ARB；CCB 和利尿剂； 受体阻 滞剂和 受体阻滞剂。由于含有 2 种甚至 3 种活性药物的单一药片 不便于对其单个药物成分的用量进行精细调节，因此多年来在医学 界一直未引起重视，但现在这种观点已经有了很大转变，含有 23 种降压药物的单一药片对于简化高血压治疗方案十分有用，而且有 利于提高病人的依从性，尤其是老年患者。 美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第 7 次报 告(JNC7)推荐以噻嗪类利尿剂为基础的联合用药。该类利尿剂与 ACEI 及 ARB 有良好的协同作用，一方面利尿剂激活了肾素一血管 紧张素系统(RAS)，而 ACEI/A 则抑制该系统；另一方面 ACEI 的轻度保钾作用又减少了噻嗪类利尿剂可能的低钾不良反应，因此， 两者合用既加强了降压作用，又减少了不良反应，因此，ACEI 与 噻嗪类利尿剂的联合使用，无疑是十分合适的选择。 另外，对于合并糖尿病的高血压患者，不管有无肾病，如单用 药疗效欠佳，选择 ACEI 与 CCB 合用亦较为合适。 慢性肾脏疾病的降压治疗 肾脏也是高血压和糖尿病的受损靶器 官，加强降压治疗能预防糖尿病高血压患者的肾脏损害，阻断 RAS 和降低血压对延缓糖尿病肾病是两个最重要的相关因素。肾脏疾病 (包括糖尿病肾病) 应严格控制血压130/80DmHs，当尿蛋白1g/d 时，血压目标应125/75mmHg；并尽可能将尿蛋白降至正常，一般 需用 1 种以上，甚至 3 种药物方能使血压控制达标，首选 A- CEI/ARB，常与 CCB、小剂量利尿剂、p 受体阻滞剂联合应用。 当血肌酐177mmol/L(2mg/dl)时，推荐用袢类利尿剂，应逐渐增加 用药品种和剂量，避免使血压下降过急，同时注意观察在血压下降 时肾功能的变化。在同等降低血压的前提下，各种不同降压药物对 延缓肾脏病变的进展影响可能完全一致；但有一些研究提示使用 ACEI 和(或 )A 砠对蛋白尿的减少以及延缓肾脏病变的进展有利，使 用 ACEI 或 ARB 仅可使血肌酐水平较基线值升高 35，除非有高钾 血症出现，否则不是停药指征，对于严重肾病，须增加袢类利尿剂 的剂量并联合应用其他类药物。 危险因素综合控制 高血压不仅是血流动力学异常疾病，更是代 谢紊乱疾病。超过 80的高血压病人合并有一种或几种危险因素， 糖尿病萵血压患者常常同时合并腹部( 内脏) 肥胖及致动脉粥样硬化 性血脂紊乱，称之为代谢综合征。其他的危险因素包括男性、年龄、 家族史、左室肥厚、高尿酸血症、微白蛋白尿和心率增快等，这些 因素相互关联，作用互相叠加，加速了并发症的发生发展。高血压 的治疗应注意在严格控制血压的基础上干预并存的危险因素，包括 积极控制高血糖、纠正脂质代谢紊乱、减肥等，如有冠心病、脑血 管病或肾脏疾病合并存在时，经治医师应请有关专科检查，或者对 上述疾病制定适宜的生活方式措施和药物治疗，这才能减少总的心 血管疾病危险性。阿司匹林或其他抗血小板药物的应用已被证明可 减少冠心病和脑血管病人的致死性和非致死性冠心病事件、脑卒中 和心血管疾病死亡的危险，有研究表明，如果血压已得到严格的控 制，或者是高危冠心病的高血压病人，且没有胃肠道和其他部位出 血危险，可推荐较小剂量的阿司匹林治疗。由于未控制好血压的高 血压患者服用小剂量阿司匹林脑出血的危险增加，只有在血压有效 控制的前提下，才提倡小剂量阿司匹林治疗。 总之，严格控制血压能明显降低各种并发症的出现及死亡率， 因此，在此类病人中应将降压放在与降血糖更重要的位置上，同时 要重视危险因素的综合控制。 目前抗高血压药物推荐的是长效制剂【每天 1 次，如洛汀新（盐酸 贝那普利） 、络活喜（氨氯地平） 。代文（缬沙坦胶囊） 、波依定（非 洛地平）等等】 。各品种的选择因人而异，因为药物疗效是因人而异 的。长效制剂