常见免疫抑制剂与高脂血症的关系

常见免疫抑制剂与高脂血症的关系 牛冬梅 综述， 张春妮 审校 0 引 言 免疫抑制剂通过影响机体免疫应答和免疫病理反应抑制机体的免 疫功能，现已广泛应用于器官移植抗排斥反应。现临床上主要有 5 大 类免疫抑制剂：肾上腺素皮质激素、化学合成抗代谢药和烷化剂、生 物免疫抑制剂、抗生素类以及新型免疫抑制剂如 FTY720 等。免疫抑 制剂的应用明显提高了移植患者的存活率，但各类免疫抑制剂具有不 同程度的肝毒性、肾毒性和神经系统毒性等，患者长期服用会出现高 脂血症、糖尿病、高血压或代谢性骨病等多种并发症。高脂血症是器 官移植后发生心脑血管疾病的重要危险因素，肾上腺素皮质激素、环 孢素(Cyclosporine A， CsA)、他克莫司(Tacrolimus)和雷帕霉素 (Repamycin)等可引起高脂血症。现就免疫抑制剂与高脂血脂关系的最 新研究进展作一综述。 1 肾上腺素皮质激素 该类药物作为免疫抑制剂用于临床的历史已久，此类药物有：泼 尼松、泼尼松龙(强的松龙)、氢化可的松等，其免疫抑制作用已得到充 分认可，与脂质代谢紊乱、高脂血症的关系也早已得到证实，因此， 最近国内外的相关报道和文献较少。以往研究发现，长期使用肾上腺 皮质激素后，移植患者血清总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油 (triglyceride，TG)水平明显升高，高密度脂蛋白胆固醇(highdensity lipoprotein cholesterol， HDL-C)浓度显著下降，并且高脂血症的发生率 与药物的剂量、累计用量密切相关。药物剂量减少，肾移植患者血清 TC 与低密度脂蛋白胆固醇(1ow density lipoprotein cholesterol，LDL-C) 水平降低，而 HDL-C 水平增加，停药后 HDL-C 浓度更是大幅增高。 糖皮质激素主要通过以下机制导致高脂血症：本身能通过增加 游离脂肪酸的产生而促进肝合成极低密度脂蛋白(VLDL)。诱导机体 增强胰岛素耐受性，使血胰岛素水平增高，刺激 VLDL 合成增加。 促进糖异生，抑制组织对糖的利用，引起血糖升高。血糖含量升高， 促使肝 TG 及 VLDL 的合成，导致血中 TG、VLDL 升高。糖代谢紊乱 又加强了体内低密度脂蛋白(LDL)的糖基化及氧化过程，导致修饰 LDL 水平增高。 加重高糖诱导的胰岛素抵抗，其作用机制与影响胰 岛素信号蛋白的磷酸化及蛋白表达等因素有关。体内胰岛素功能下降 时，肝合成 VLDL 亢进，脂蛋白脂肪酶活性降低，乳糜微粒(CM)、 VLDL 的分解量减少，LDL 升高不明显，但易形成小而致密的 B 型 LDL，HDL-C 水平下降。高浓度的 VLDL 导致高三酰甘油血症，转化 为中间密度脂蛋白和 LDL 后则导致高胆固醇血症，从而增加心血管疾 病的危险性。 2 CsA CsA 属生物免疫抑制剂，20 世纪 80 年代国内开始使用，对移植 术后患者的血脂水平有一定影响。患者接受 CsA 治疗后，血清 TC、TG 和 LDL-C 水平普遍升高。Kimak 等观察了 12 例患者(同时设 定了 13 例对照)肾移植使用 CsA 后不同时间段血脂水平的变化，发现 服药 1029 个月后，TC、TG 和 NHDL-C 明显增加，且有统计学意义， 其他致动脉粥样硬化的危险因子包括载脂蛋白(apolipoprotein，apo) C、 apoC nonB 和 apoBapoC等也显著增加。服药时间延长至 73122 个月后，上述指标增加更加显著。同时 Spinelli 等发现，肾移 植后持续的高胆固醇血症与移植者血 CsA 浓度正相关。但停药后血清 TC 和 TG 水平往往会降低， 6 例肝移植患儿(316 岁)停用 CsA 2 年后， TC 和 TG 浓度分别降低了 18和 23(P 0.05) 。 CsA 影响血脂水平的可能机制是：CsA 是脂溶性药物，在血浆 中的转运主要依赖于 HDL 和 LDL 颗粒，CsA 与 LDL 结合后可使 LDL 清除受限，使血中 LDL-C 浓度增加。CsA 与 LDL 受体结合，改变 TC 合成的反馈机制，导致 LDL 清除减少。 CsA 通过抑制 22羧化 酶的活性及胆汁酸的合成，使 TC 通过肠道排出减少，血中浓度增加。 Hulzebos 等发现，停用 CsA 2 年后，6 例肝移植患儿血浆鹅去氧胆酸 盐和胆酸盐的合成速度增加(分别增加了 38和 21，P0.001 和 P0.05) ，且胆酸盐的合成速度与 TC 和 TG 水平呈负相关(r=- 0.82，P0.01 ；r=-0.62，P0.05)。CsA 通过影响激素在肝的代谢， 减少激素清除，同时干扰细胞色素 P450 系统，增强激素的不良反应。 CsA 能抑制胰岛细胞合成及释放胰岛素，诱导外周胰岛素抵抗及高 胰岛素血症。CsA 增加肝脂酶活性，降低脂蛋白脂酶的活性，从而 使 VLDL 与 LDL 的清除减少。 3 他克莫司 他克莫司亦属生物免疫抑制剂，是一种钙调蛋白抑制剂。他克莫 司引发糖尿病的不良反应大于 CsA，但它致高脂血症的发生率较 CsA 低。他克莫司主要通过以下途径导致血脂水平增高：增强 3-羟基-3- 甲基-戊二酰辅酶 A 还原酶的活性，促进胆固醇的转运。通过抑制卵 磷脂胆固醇酰基转移酶的活性，减少脂质的降解。引起胰岛素信使 核糖核酸(mRNA) 复制障碍，从而使胰岛 B 细胞合成与分泌功能下降。 动物实验证明，给动物使用他克莫司后 4h，胰岛素合成功能即开始下 降，48h 后胰岛素分泌开始减少，从而使血糖升高。糖代谢紊乱又促进 了脂质代谢紊乱。 尽管在不同报道中个别血脂指标的结果不尽相同，但大量的病例 研究表明，他克莫司对各种器官移植患者血脂的影响明显小于 CsA。Badiou 等研究了 62 例肾移植患者，其中 23 例使用 CsA，30 例 接受他克莫司治疗，他克莫司组 TC(P=0.001)、LDL-C(P=0.0O4) 、 NHDL-C(P=0.009)、HDL-C(P=0.03)、apoB(P=0.008)和 apoC(P=0.002)等 血脂或脂蛋白水平均明显低于 CsA 组。Deleuze 等对 76 例使用他克莫 司、126 例使用 CsA 治疗的肾移植患者进行了研究，发现用药 12 个月 后，他克莫司组的血清 TC 和 LDL-C 水平明显低于 CsA 组，分别为 (1.641.37)mmolL vs (5.281.32)mmolL(P0.05)和(3.261.03) mmolL vs (3.981.05)mmolL(P0.05)，他克莫司组新发生的高胆 固醇和高 LDL-C 血症的发生率均明显低于 CsA 组(为 8 vs 28和 31 vs 65，P0.001)。但两组的 TG 和 HDL-C 水平无显著差异， 两组高三酰甘油血症的发生率也无显著差异。Kobashigawa 等对 67 例 心脏移植患者长达 5 年的跟踪观察显示，两种药物对血脂影响的差异 主要在于 TG，他克莫司组 TG 水平明显低于 CsA 组(1.100.38) mmolL vs (1.981.16)mmolL，P=0.011。 另有一些研究分析了 CsA 改用他克莫司后患者血脂水平的变化。 Manzarbeitia 等在这方面作了细致地研究。他们观察了 21 例肝移植患 者，由服用 CsA 改为他克莫司后多项血脂指标的变化，发现改药 1 个 月、3 个月后 TC 浓度从 6.50mmolL ，分别降至 5.23mmolL(P0.001)和 5.02mmolL(P0.001)；TG 浓度从 3.40mmolL 降至 2.34mmolL(P=0.011) 和 2.30mmolL(P0.01)； LDL-C 也显著降低 (P=0.013)；VLDL 在改药 3 个月后明显降低 (P=0.005)；但 HDL-C 无显著改变。Roy 等将 13 例出现脂质代谢紊乱 的肝移植患者，由服用 CsA 改为他克莫司。 6 个月后，TC 浓度平均减 少了 0.61mmolL(P=0.017)，虽然 HDL-C 无明显改变，但 TGHDL- C 比值平均降低了 0.87mmolL(P=0.001) ；apoB 持续显著地降低，6 个月降低 0.15gL(P=0.031) 。因此，由 CsA 换用他克莫司，改进了移 植患者的脂谱，能有效降低患者高脂血症并发症的发生率。若将 CsA 改用他克莫司时，应在 CsA 停药 24h 后再用为妥。 4 雷帕霉素 雷帕霉素与他克莫司结构相似，但药理和不良反应与其不同。雷 帕霉素与常规的免疫抑制剂(包括他克莫司)相比有诸多优点，如无肾毒 性和神经毒性，很少引起糖尿病和高血压等。雷帕霉素最初用于肾移 植患者，最近也作为肝移植的主要免疫抑制剂，用于控制肝移植患者 的免疫排斥。高脂血症是雷帕霉素主要的不良反应 ，高胆固醇和高三 酰甘油血症发生率一般为 1134和 3375。Johnston 等追踪 了 110 例肝移植患者(移植前血清 TC 浓度均正常，服药 0.117.9 年 (平均 3.9 年) ，发现 48 例患者(44)TG 浓度高于 5.0mmolL。最近的 另一项研究也发现，雷帕霉素可引起约 40的肝移植患者高血脂。长 期接受雷帕霉素治疗后，不仅 TC、TG 浓度升高，含 apoB100 的脂蛋 白如 VLDL、LDL 等浓度均相应增高。肾移植后持续的高胆固醇和高 三酰甘油血症与移植者血雷帕霉素浓度呈正相关。但有一项研究显示， 患者的血脂水平不因雷帕霉素剂量的降低、停用或使用抗脂药物而有 所改善。 雷帕霉素通过与他克莫司不同的信号转导途径而发挥作用，其重 要生物功能包括：抑制 T 细胞、成纤维细胞增殖和纤维化等。雷帕霉 素引起高脂血症的主要机制可能是减少血脂降解。有研究发现，使用 雷帕霉素治疗后，患者体内的 apoC浓度大幅升高，阻止脂蛋白脂酶 降解血脂，减少进入细胞的血脂量。另外，雷帕霉素可能通过胰岛素 依赖的信号通路诱导高三酰甘油血症。有文献报道，雷帕霉素能诱导 血中游离脂肪酸增加，加强肝 TG 合成，显示与胰岛素相反的作用， 并能增强激素敏感的脂酶活性，降低脂蛋白脂酶活性。 5 联合用药 移植排斥反应非常复杂，而免疫抑制剂作用又有限，即使最大剂 量的单一药物也不可能完全防止或抑制所有的免疫应答。例如，T 细 胞早期激活抑制剂对已存在的抗体超急性排斥反应没有作用；细胞因 子抑制剂可减轻排斥反应的临床表现，却掩盖了潜在的异常反应。所 以，一般都采取联合用药。联合用药的原则为选择作用机制互补，而 无毒性叠加或潜在不良相互作用的药物。 20 世纪 90 年代初，以激素+CsA+ 硫唑嘌呤为标准三联方案，然后 又出现了激素+CsA+雷帕霉素。雷帕霉素与 CsA 有良好的协同作用， 可有效预防移植排斥反应，临床上常将雷帕霉素与 CsA、激素联用。 但目前有研究称，CsA、激素可能对雷帕霉素引起的高脂血症也有协 同作用。王长希等对雷帕霉素联合 CsA 和皮质类固醇三联疗法治疗的 22 例肾移植患者进行随访研究(612 个月)，分析了服药后不同时间段 血脂水平的变化。发现血清 TC 和 TG 浓度与雷帕霉素浓度呈正相关 (分别为 r=0.383，P 0.001 和 r=0.28，P0.01) 。TG 、HDL-C 、LDL- C、apoB、apoA浓度术后 1 个月明显上升，24 个月达高峰，56 个月开始回落，但仍高于术前水平(P0.05)；TG 呈缓慢上升趋势，术 后 1 个月各时间点与术前比较，差异均有显著性意义(P0.01)，术后 56 个月达高峰。所研究的患者术后 1 年高脂血症发生率为 59。最 近，Spinelli 等比较雷帕霉素联合 CsA、皮质类固醇三联疗法与硫唑嘌 呤联合 CsA 和皮质类固醇三联疗法，对肾移植患者血浆脂谱的影响， 发现雷帕霉素组(52 例)的血清 TC 与 TG 浓度均显著高于硫唑嘌呤组 (30 例)，P0.01。由此可见，雷帕霉素与 CsA、激素联用可能增加高脂血 症的发生率。 多数学者认为，他克莫司替代 CsA 可降低高脂血症的发生率，是 抗排斥反应的新趋势。Trotter 等研究了 57 例肝移植患者，这些患者部 分用雷帕霉素联合他克莫司，部分雷帕霉素联合 CsA。联合他克莫司 组血清 Tc 和 TG 水平均低于联合 CsA 组(分别为 4.09mmolL vs 5.18 mmolL，P=0.0003；1.52mmolL vs 3.31mmolL，P=0.002)。雷帕 霉素联合他克莫司组高胆固醇和高三酰甘油血症的发病率也均低于联 合 CsA 组(6 vs 30，P0.05；3 vs 33，P0.05) 。因此，雷帕 霉素联合他克莫司可降低移植后脂质代谢紊乱发生的频率和严重性。 同时，还有人提出了四联免疫抑制剂疗法。姜会庆等在对 1 例头顶部 恶性黑色素瘤的患者进行复合组织游离移植术中，采用了他克莫司+泼 尼松+达利珠单抗(赛尼哌)+霉酚酸酯四联免疫疗法，术后未发现排斥 反应。 目前，许多移植中心在他克莫司和 CsA 的选择上，取决于个体的 危险因素。高血脂、高血压和高危排斥反应的患者应用他克莫司；糖 尿病高危因素(老年或肥胖者)患者选用 CsA。同时有文献指出，在肾移 植术后 3 个月以上的患者中，注意调整他克莫司的剂量，使其谷值血 药浓度维持在 510gml 之间，使药物不良反应少，可取得较好的 安全性和耐受性。 6 结 语 上述的免疫抑制剂治疗移植患者后导致脂质代谢紊乱(对于具体影 响那种脂类物质各个研究不尽相同)，但在临床上，常常忽视这种继发 性高脂血症出现的可能性，导致移植术后心脑血管并发症的发生率增 加，应予以足够重视。Kavanagh 等在苏格兰格拉斯哥西部地区的 1260 例肾移植受者的一项研究报道表明，死亡的 92 例患者中，有 52 例死 于心脏疾病、心血管疾病或卒中。心血管并发症在肾移植人群中从 1986 年的 20上升