慢性乙型肝炎治疗研究进展

慢性乙型肝炎治疗研究进展 摘 要 慢性病毒性肝炎的发病原理可能与病毒株的毒力、受感染肝细胞的数量和 病人免疫系统的效应等因素有一定关系，目前一般应用抗病毒、免疫调节、改 善肝功能和抗肝纤维化等综合治疗，但抗病毒治疗是其中最主要的治疗措施。 抗 HBV 药物有干扰素、核苷（酸）类似物和免疫调节剂。本文介绍了慢性乙肝 的发病机理及常用治疗方法，综合论述了慢性乙型肝炎的研究进展。 关键词：慢性乙型肝炎 机理 治疗 一 前言 1.1 概述 全球约3.5亿万乙型肝炎病毒（HBV）慢性携带者，大多为亚洲人，我国是 乙型肝炎病毒(HBV)感染的高发区，目前我国乙型肝炎的发病率居传染病首位， 人群中 HBeAg 阳性率达 9.75%，约 1.2 亿人携带 HBV，其中乙型肝炎患者约 有 2800 万，85%以上是3 岁以前感染 HBV，10%-30%的慢性乙型肝炎患者经 10- 30 年可发展为肝硬化，约 1%-5%的患者经 20-40 年会发展为肝癌，死亡数居 传染病第三位。HBV感染造成相当高的发病率和死亡率。由于目前尚无一种行之 有效的药物可以治愈该病，故对大量HBV慢性感染者的治疗是一个非常困难的问 题。 HBV感染包括三个阶段：免疫耐受期（HBeAg阳性，HBV-DNA高滴度），即体 内病毒高度复制而极少有临床表现；免疫清除期（HBV-DNA复制减少），即宿主 免疫系统企图从肝脏清除HBV感染的肝细胞，使携带者临床表现增多，此时， HBV数量减少，最终HBeAg阴转，抗HBe转阳，此期应用干扰素治疗效果明显，但 仅1/3病例可HBeAg阴转；低水平复制期，HBV未被完全清除。 二 本论 2.1 慢性乙型肝炎发病机制 目前乙型肝炎慢性化的免疫学机制主要包括：（1）母婴传播或幼儿期感染 形成的免疫耐受；（2）病毒基因整合于宿主基因组中；（3）病毒发生变异， 导致免疫逃避；（4）病毒感染宿主免疫细胞，导致免疫功能下降。乙型肝炎慢 性化与免疫耐受形成有关，并以机体对HBV的免疫应答低下为特征。 慢性乙型肝炎发病机制极其复杂，目前普遍认为宿主免疫调节紊乱是其发 病及病理损害的主要原因。它的发展和后果主要取决于宿主的免疫应答。参与 细胞免疫的细胞主要有T淋巴细胞和抗原提呈细胞，它们通过一系列细胞因子和 受体的网络实现细胞免疫的调节功能。乙肝病毒感染时，细胞免疫在肝细胞损 害及病毒清除中起重要作用。急性自限性乙肝患者表现为强烈的、多克隆和非 特异性的CTL和Th细胞反应，相反在慢性乙肝病毒感染者，免疫反应很弱，不能 检测到特异性的T细胞反应。抗病毒反应的减弱是病毒持续存在的主要原因 1。 2.2 HBeAg阴性CHB发生的主要机制 HBV基因前C区或C区启动子的基因突变是HBeAg阴性CHB发生的主要机制。常 见的变异包括前C区第1896位核苷酸G被A替换而出现终止密码子TAG，导致蛋白 翻译停止，HBeAg不能合成。HBV核心区启动子区域(BCP)在1762位和1764位的A- T和G-A突变，影响前C区mRNA转录，减少HBeAg合成而表现为HBeAg阴性。BCP和 前C区突变可同时存在 2。HBeAg的产生下降,使病毒复制增加,并同时使宿主的 免疫功能增强。地中海地区HBV基因型以D型为主,亚洲地区以B、C型为主,所以 容易发生前C区突变,而北美、北欧和非洲的一部分以A型为主,因而很少发生前C 区突变 3。 2.3 HBeAg的特征 HBeAg是由HBV核心基因(前C区)编码的可溶性蛋白,一般把血清HBeAg水平作 为病毒复制、传染性、病情严重程度以及对治疗应答评价的重要监测指标。既 往认为当血清中HBeAg阳性时病毒复制活跃,血清HBVDNA含量高,传染性强,伴有 明显的肝脏炎症坏死和转氨酶的升高。而HBeAg阴性则为病毒复制低下,血清 HBVDNA含量低,传染性小,肝组织炎症趋于静止和转氨酶正常,是病情趋于稳定的 状态 4。但近年来临床观察发现部分CHB患者表现为HBeAg阴性，伴或不伴抗- HBe阳性，但病毒复制活跃,转氨酶升高,肝脏有明显的炎症坏死;其临床特点和 自然史有别于HBeAg阳性慢性乙型肝炎和其他HBeAg阴性但HBV复制低下,肝内无 明显炎症损伤的非活动性HBeAg携带者。HBeAg阴性慢性乙型肝炎是慢性乙型肝 炎中的一个重要临床类型，其临床表现多样，ALT和HBVDNA水平常波动。它的生 化检查有不同类型，包括：(1)反复ALT明显升高，但可自发性缓解，在病情发 作之间ALT可完全正常；(2)持续低水平(大于正常值34倍)ALT升高；(3)反复 ALT明显升高，且无自发性缓解 5,6。它进展快，易发展至肝硬化、肝癌等终末 期肝病，治疗困难。临床资料证实 7,HBeAg阴性的CHB患者的肝病活动度和进展 速度均高于HBeAg阳性CHB患者,50%以上的HBeAg阴性的患者在诊断时有严重的肝 细胞炎症坏死。台湾一项研究资料发现,对HBeAg阴性CHB随访平均9年 (1.018.4年),肝硬化和HCC的发生率分别为23.0%和4.4%,总的预后较HBeAg阳 性CHB差 8。 同时有研究表明，HBeAg 阴性 CHB 患者的年龄一般大于 HBeAg 阳性患者， HBeAg 阴性 CHB可能由HBeAg阳性CHB发展而来 9。 过去人们认为在慢性乙型肝炎病毒感染中,HBeAg与抗HBe的血清转换标志着 病毒复制的降低,肝内炎症活动趋于缓解、静止。更多的研究表明：尽管随着 HBeAg 血清学转换，但是病人病情仍在继续进展， Martiont-Peignoux等 10研 究提示HBVDNA定量10 5拷贝/ml作为活动性肝炎抗病毒 治疗的分割点。 2.4 慢性乙型肝炎的治疗 HBV感染后的转归取决于病毒、机体免疫应答及抗病毒治疗三者之间的动态 平衡，有效的免疫应答再加上适当的抗病毒治疗可终止病毒感染，反之，低下 的免疫应答和非及时的抗病毒治疗可促进病毒复制，诱发免疫耐受，加重肝脏 损伤，并且有效的抗病毒治疗可促进病毒的清除，而无效的抗病毒治疗可导致 病毒发生变异，产生药物耐药，加重病毒性肝炎的病情。宿主的许多因素，包 括年龄、种族、性别、MHC的遗传类型均可影响机体的免疫应答及病毒性肝炎的 病情。治疗慢性乙肝的原则是祛除病因，修复病理改变，改善肝功能，抗肝纤 维化。 2.4.1祛除病因 目前，抗病毒的药物如干扰素、核苷类药物、抗疱疹病毒、胸腺肽、磷钾 酸盐等对HBeAg阳性、HBV-DNA高滴度，而ALT正常(耐受期野生型肝炎) 和抗HBe 阳性慢性乙型肝炎(前C区突变型肝炎)具有抗HBV活性。用药后血中病毒量减少， HBV-DNA水平降低，部分患者HBeAg阴性, 但停药后可复发，复发的原因为干扰 素不能影响HBV作为转 录 模 板 的共 价 环 状DNA(CCCDNA),或 超 螺 旋 DNA(SCDNA)。核苷类抗病毒药物对CCCDNA也无影响，因此，HBV慢性感染的根治 取决于HBVCCCDNA有永久失活或将所有感染的细胞自体内彻底清除。 2.1.1 干扰素（IFN） 主要通过免疫介导，促进细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞受病毒感染的 肝细胞而起作用。它有、三种不同制剂，为提高疗效而生产了重组复 合干扰素。干扰素治疗最理想的患者是：疗程短，无合并HIV或HCV感染， HBV- DNA阴转率30%-50%，但HBeAg到抗HBe抗体的转换，不能排除是HBV发生变异的结 果。 2.1.2 生物技术导向疗法 将治疗药物和一定的靶向载体交联，将治疗药物特异性地运到靶器官或靶 细胞，以达低量、高效和低毒副作用的治疗目的。常用药物有IFN、Ara-A。目 前，该研究已进展到将抗HBS的F(ab)片段接连与交联物的感染细胞的水平导向 运动，明显优于不加导向剂而单纯用药者，HBeAg和HBV-DNA转 阴 率 分 别 为 65.2%和58.9%。 2.1.3 拉米夫啶（贺普丁，3TC） 该药物是脱氧(硫)胞嘧啶类似物，它缺3位的氧，该氧对DNA-P链延伸是必 需的，同时有一硫原子代替了正常或糖环上3 ,的碳原子。因此，3TC的三磷酸盐 在HBV核心颗粒内通过终止新生DNA链来抑制HBV-DNA在细胞内的复制。其次是通 过与正常核苷竞争，从而竞争性抑制、阻断病毒DNA合成。它的特点是：(1)适 用于HNV复制的慢性乙肝病人的治疗；(2)是核苷类似物，对HBV有特异的抗病毒 活性，通过抑制病毒DNA的合成来迅速而强有力的抑制HBV复制；(3)能显著改善 肝脏坏死炎症性病变，减少纤维化程度，并使HBeAg血清转换率增加；(4)长 期治疗，耐受性好；(5)大多数病人继续治疗直至出现HBeAg血清好转是取得持 续效果所必须的；(6)吸收良好，口服剂型的绝对生物利用度80%-85%之间 11。 2.1.4 左旋咪唑涂布剂 作用于免疫系统的枢纽细胞T淋巴细胞，通过T淋巴细胞激活机体整体的免 疫功能，诱生机体产生内源性干扰素，使机体产生抗病毒状态，同时增加吞 噬细胞的吞噬功能。目前主张联合用药，如干扰素与病毒唑、左旋咪唑涂布剂、 苦参素等，拉米夫啶与阿德福韦、苦参素、干扰素或干扰素、苦参素、拉米夫 啶联合中药应用则疗效更佳。 2.2 促进肝细胞生长，修复病理改变 促进肝细胞修复主要是通过改善肝脏的生化，代谢功能，改善胆汁排泌、 糖、蛋白质与脂肪代谢，解毒功能，消除肝细胞损伤，促进肝细胞再生，改善 肝小叶微循环等以达到恢复肝脏正常生理功能。常用药物，垂盆草冲剂 有修复 肝细胞膜，改善其通透性的作用，可长期服用而无副作用；小柴胡冲剂 有保护 肝细胞及促肝细胞生，抗炎、免疫调控，诱导体内干扰素产生，增强腹腔巨噬 细胞吞噬活力的作用，有降低ALT作用，显著降球蛋白作用，改善肝脏病理损 害和抑制HBV复制作用；此外还有强力肝得健（复方多烯磷脂胆碱），凯西莱 (硫普罗宁), 思美泰(腺苷蛋氨酸)等多种药物 12。 2.3 抗肝纤维化 慢性、持续性肝损伤是肝纤维化形成的前提，肝细胞反复受损，引发免疫 损伤刺激枯否氏细胞活化分泌多种细胞因子，进一步激活肝星状细胞等间质细 胞分泌元转化生长因子（TGF 1），促进纤维基增生沉积，形成肝纤维化。治 疗主要是抑制胶原纤维的聚集，抑制胶原蛋白的合成。如：干扰素可降低胶 原MRNA的稳定性，促进间质型胶原酶活性。腺苷蛋氨酸、维生素E、丹参均有抗 氧化作用。秋水仙碱有增加前胶原酶的产生，以增加胶原的降解。 三 结论 慢性乙肝的发病机制十分复杂，宿主免疫调控紊乱是导致慢性肝损伤的主 要原因。本研究的宗旨在于通过对慢性肝炎抗病毒治疗的动态监测，进而得出 HBV感染及病毒、宿主免疫、抗病毒治疗三者之间的关系，为以后慢性乙肝的治 疗开辟新的道路。 总之，目前尚无一种理想的药物具有抗病毒药所需的全部性能，没有一种 现有药物能有效的阻断所有感染细胞型的病毒复制，以及抑制病毒CCCDNA的传 代及其功能，故慢性乙肝的治疗仍是十分困难的，尚需在临床治疗过程中多探 索。 参考文献 1 骆抗先,张廉.病毒性肝炎干扰素治疗的进展J.临床肝胆病杂志,1994,10:4-16. 2 周平,付咸胜.干扰素治疗对慢性乙型肝炎病人血清和肝脏HBVDNA的影响J.中西医 结合肝病杂志,1994,1:52-16. 3 杨敏燕.抗乙型肝炎病毒新药阿德福韦J,肝脏杂志，1999,4(2):126 4 买凯,熊诗松,张定风等抗乙肝胎盘转移因子治疗慢性乙型肝炎的临床研究J,肝脏杂 志，19999,4(3):157 5 李若冰,陈红松,费然,等.慢性乙型肝炎患者外周血树突状细胞功能的研究.中华医学 杂志，2002，82：887-890 6 中华医学会传染病与寄生虫学会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案J.中华传染病 杂志,2001,19(1):56-62. 7 王贵强.应重视 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎的诊断和治疗J.中华内科杂志 2005，44（9）: 643-644. 8 权启镇主编.新肝脏病学M.山东：山东科技出版社 2003:52. 9 林小田,骆抗先,冯筱榕,等.慢性乙型肝炎临床与病