抗白介素17a单克隆抗体secukinumabin治疗强直性脊柱炎

抗白介素 17A 单克隆抗体 secukinumabin 治疗强直性脊柱炎：一项随机，双盲，安慰剂对 照试验 Dominique Baeten, Xenofon Baraliakos, Jrgen Braun, Joachim Sieper, Paul Emery, Dsire van der Heijde, Iain McInnes, Jacob M van Laar, Robert Landew, Paul Wordsworth, Jrgen Wollenhaupt, Herbert Kellner, Jacqueline Paramarta, Jiawei Wei, Arndt Brachat, Stephan Bek, Didier Laurent, Yali Li, Ying A Wang, Arthur P Bertolino, Sandro Gsteiger, Andrew M Wright, Wolfgang Hueber 摘要 背景 强直性脊柱炎是在由脊髓慢性免疫介导的疾病性炎症，脊髓炎的特征是渐进性脊髓强 直，和外周关节炎。白细胞介素 17（IL-17）被认为是一个关键所在，炎症细胞因子在强直 性脊柱炎的发展是脊柱关节炎的典型形式。我们在积极治评估的抗-白细胞介素-17a 单克隆 抗体 secukinumab 对强直性脊柱炎患者的疗效和安全性。 方法采用 我们在欧洲的八个中心做了一项随机双盲的概念验证研究（四在德国，两在荷 兰，和两个在英国） 。18 岁65 年的患者随机分配（以 4:1 的比率）或静脉 secukinumab（210 毫克/公斤）或安慰剂，时间为 3 周。随机化与计算机生成的大量的的 随机列表没有分层过程。根据改进的国际社会的脊柱评估标准为 20%的反应（ASAS20） 在 6 周（贝叶斯分析）时的患者百分比是我们主要的疗效终点。安全评估了 28 周。本研究 注册数。临床试验，编号 nct00809159。 结果 对 37 例中度至重度强直性脊柱炎进行筛选，30 例随机分配接受静脉 secukinumab（n = 24）或安慰剂（n = 6） 。该?NAL E?性分析包括 23 例接收 secukinumab 和 六例接受安慰剂，安全分析包括 30 例。第 6 周，ASAS20 反应估计是 59% secukinumab 与 安慰剂组为 24%（998%的可能性，secukinumab 优于安慰剂） 。治疗组的 secukinumab 发 生一个严重的不良事件（皮下脓肿的金黄色葡萄球菌引起的） 。 说明 secukinumab 能很好的迅速降低活动性强直性脊柱炎的临床生物标志。这是第一次有 针对性的治疗，我们知道那是一种替代肿瘤坏死因子的抑制作用,在 2 期临床试验时能达到 其主要目的。 诺华资金 背景简介 强直性脊柱炎是一种慢性免疫性炎症性疾病，世界范围内的患病率估计在百分之 0.2- 0.5。它的特点是脊髓炎症，进行性脊柱强直由于新骨形成，外周关节炎和附着点发生炎 症，人类白细胞抗原基因关联（HLA）B27 导致些关节表现和家族聚集性。在年轻的 成年人的发病早期，表现为脊髓慢性炎症和椎管外炎症，进行性结构损伤可导致不可逆的 功能退化，和增加社会经济负担。 非甾体类抗炎药（NSAIDs ）和物理治疗是治疗的强直性脊柱炎基石。传统的疾病修饰抗风 湿药物（DMARDs ）对本病的症状是不是有效的 ?建议足够的患者对 NSAIDs 响应与肿瘤坏 死因子（TNF）阻断剂治疗。然而，在大约 40%的病人不容忍或对 TNF 阻滞剂没有批准 的替代疗法。因此，要有一个未满足需要的对于新的行动模式的药物。 白介素 17A（IL-17A）已成为一种新的强直性脊柱炎患者的治疗目标。首先遗传协会在 IL- 23 受体保护的多态性（IL23R）上显示了一系列强有力的疾病的基因，包括 rs11209026（精氨酸 381 谷氨酰胺） 。功能分析表明，精氨酸 381 谷氨酰胺多态性损害 IL-23 依赖 IL-17 产生 Th17 细胞，这表明遗传下来的 IL-23/IL-17 对强直性脊柱炎可以提供 保护。第二，细胞内的 HLA-B27 的错误折叠导致的未折叠蛋白反应，使异常 IL-23 产生 ，强直性脊柱炎的巨噬细胞产生 IL-23 水平增加，一些循环 CD4 + IL-17 +细胞扩大强 直脊柱炎；这包括 KIR3DL2 表达 T 细胞响应细胞表面的同源二聚体 HLA-B27和 IL-17 产生 /T 细胞，第四，在发炎的组织表明强直性脊柱炎的特殊的先天免疫细胞产生 IL-17 增加。 10、11 第五，脊柱关节炎在 HLA-B27 转基因大鼠和实验强直的附着点炎 （BXSBNZB）F1 小鼠 Th17 细胞和 IL-17 的表达上调的扩张有关。12 此外，IL-23 过度 表达诱导了脊髓关节炎样疾病在 b10.RIII 小鼠的相关受体，通过 RART（CD3 +） CD4（+）CD8（-）- T 细胞） ，产生 IL-17 和 IL-2，13。最后，抗 IL-12 / IL-23 和抗-IL- 17 剂试验显示有重要意义的临床上一个与强直性脊柱炎密切相关的疾病银屑病。14-19 因此我们进行了概念研究证明评估 secukinumab 在一个完全的人类单克隆抗体 IL-17A 在抗 活动性强直性脊柱炎患者的疗效和安全性， 方法 研究设计 我们做了一个为期 28 周的多中心，随机，双盲，安慰剂对照研究在，2009 年 3 月，和 2011 年 5 月，在欧洲的八个中心（四在德国，两个在荷兰，和两个在英国；附录） 。为期 4 周的筛选期后，患者被随机分配（以 4:1 的比率）在第 1 天和第 22 天收到 secukinumab 或安慰剂。 随机化是由诺华药品供应管理使用经过验证的系统生成。这是审查和批准，批准锁定后的 诺华保证组的生物统计学质量。随机抽样是不分层的过程中使用计算机生成的块随机清单。 直到数据库锁定数据只有经授权的人员访问。非盲的药剂师或指定的人（例如，研究护士） 在每个站点配置接收处理卡。在参与研究的网站一个合格的病人要进入研究，非盲的药剂 师或指定专人完成电子邮件随机化要求诺华公司。指定随机化数为 24h 内请求返回的药剂 师。每个新的患者入选后，药剂师返回的电子邮件确认病人的随机数和患者接受研究药物 管理第一日期。 安全评估进行了 28 周的疗效，以 6 周为主要终点。所有 6 周内的分析被指定为中期分析。 所有中心收到来自独立伦理委员会或制度审查委员会的批准，并研究与赫尔辛基宣言的原 则做。签署的主要药理学研究获得了每位患者的知情同意之前，任何相关的程序进行了研 究。完整的研究协议可从赞助商处获得。 患者 该研究包括 30 例患者，1865 岁，确诊修改后的纽约标准定义的强直性脊柱炎，分数 4 至 20 的强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI） ，和一个总的背部疼痛和 40 个或更多的夜 间疼痛评分，视觉模拟评分（0100 毫米） ，不考虑其最大耐受剂量的药。 主要排除标准包括全脊柱强直，对银屑病关节炎伴随履行标准，和严重的急性或亚急性前 葡萄膜炎的存在。与历史或当前的稳定的牛皮癣或炎症性肠病患者被允许参加。患有活动 性肺结核患者，乙型或丙型肝炎病毒，艾滋病毒，或任何积极的全身性感染在 2 周前的基 线被排除在外。潜伏性结核患者完成治疗被认为是治疗前进入研究。有恶性肿瘤病史患者 （除基底细胞癌或适当的治疗的宫颈原位癌）或值得注意的心脏，肾脏，神经，精神病， 内分泌，代谢，或肝脏疾病也被排除在外。 以前使用 DMARDs，环孢素，硫唑嘌呤，或 TNF 阻滞剂被允许。然而，最大的与以前的 抗 TNF 治疗的十例患者的允许，考虑到，在这些患者中 secukinumab 响应率可以降低的可 能性，从而将平均效能读出。的阿达木单抗和英夫利昔单抗和依那西普 certolizumab 和 2 个月 3 个月冲洗周期都必须在基线。患者被允许继续以下任何的药物如果用量保持稳定至 少 4 周前的基线访问和在研究：柳氮磺胺吡啶（到 3G 的一天） ，氨甲喋呤（高达 25 毫克 一周） ，强的松或强的松等值（最多一天 10 毫克） ，和 NSAIDs。 患者被允许访问和在研究继续以下任何的药物如果用量保持稳定或至少 4 个星期前的基线： 柳氮磺胺吡啶（3 克每天） ，氨甲喋呤（高达 25 毫克一周） ，强的松或强的松等值（最多一 天 10 毫克） ，和 NSAIDs。 研究药物和剂量 10 毫克/公斤静脉 secukinumab 剂量是基于以前的药代动力学和制药公司在类风湿性关节炎 secukinumab 动态体验。两个注射 10 毫克/公斤静脉给药间隔 3 周进行诱导反应的高系统性 风险的治疗方案，因为 4 周的毒理学覆盖研究开始时可用不允许一个较长的治疗期。 结果 主要疗效终点是根据评估改善脊柱国际社会准则和 20%的反应患者的百分比（ASAS20） 在 6 周。次要疗效终点包括 asas40（40% 响应根据改进以及标准）和 asas5 / 6 的反应（五 的六个领域：疼痛，改善病人的整体评估，功能，炎症，脊柱活动度，C 反应蛋白急性时 相反应没有这第六个领域中的恶化） ，BASDAI ，并与强直性脊柱炎（ ASQoL）衡量生活 质量的评估。这些评估进行了筛选，基线，8，15，29 天，和 6，8，10，12，16，20，24，和 28 周。 生物端点，分别测量 secukinumab 治疗的患者，包括红细胞沉降率和血清 C-反应蛋白 （CRP） 。此外，S100 蛋白的 A8，A9 和 A12 分析，在 secukinumab 患者采用复用的液相 色谱质谱多反应监测。在治疗组和安慰剂治疗的患者进行了短头反转恢复序列和 T-加权评 估在基线，6 周和 28 周 secukinumab 骨髓水肿的 MRI 全脊柱矢状面。MRI 研究是由一个 独立的读者分析，都知道采用柏林评分治疗分配和年代学的图像。为了进一步评估针对 IL- 17A 的相关性，遗传 13 的多态性，或伴有强直性脊柱炎和 IL-17 直接相关的测试响应 secukinumab 协会（附录） 。所有的基因分型是由诺华：单核苷酸多态性（SNP）的 TaqMan HLA 基因分型，并采用序列特异性寡核苷酸探针。使用 Affymetrix DNA 微阵列测定全血 中 ERAP1 转录水平（圣克拉拉，CA，USA） 不良事件和生命体征评估每一个安全评估的访问。实验室测量进行了筛选；基线； 2，8，15，23，和 29 天 6，8，10，12，16，20，24，和 28 周。随机化和盲目的细节在附 录中提供了。 统计分析 主要终点是使用贝叶斯分析方法，如前所述。28 为安慰剂 ASAS20 反应率，八次强直性脊 柱炎（N = 533）试验的数据都包括在内。29 在这些试验中所包含的信息转化为信息的先验 分布的 Meta 分析预测方法的 Neuenschwander 和他的同事描述方法。这种方法占审判之间 的异质性，因为从以往的试验数据进行了加权在本试验中收集的数据进行比较。由此产生 的先验分布为安慰剂反应率相当于 43 例（附录） 。为 secukinumab 反应率，使用的是一个 无信息先验 预定义的标准申报的概念正需证明后验概率至少为 95%，secukinumab ASAS20 反应速率大 于安慰剂。20 例 secukinumab 的数据和已经服用安慰剂的患者，研究表明， 90%的概率得 到证明的概念，假设在 secukinumab 安慰剂和 60% 25%真实的反应率（附录） 。 二、探索的终点分析非贝叶斯和综述采用描述性统计。 （事后）分析 MRI 总分及蛋白质生 物标志物进行比较的基线和治疗后的尺寸变化（Wilcoxon 符号秩检验） 患者谁退出研究的被认为是在所有的计划和评估非反应，不论中止的原因。与儿子的基线 和治疗后测量之间，以及 ASAS 反应者和无反应者之间，采用 Mann-Whitney 检验 遗传数据的探索性分析（13 聚态射的证明与强直性脊柱炎或目标 IL-17A 基因区相关）做 的同意以安全 kinumab 亚组患者（n = 22；附录） 。多态性与 ASAS20 和 6 周采用 Logistic 回归模型与 BASDAI 使用线性回归模型 asas40 响应协会单独测试，与未成年人的拷贝数 （不常见）等位基因进行个体作为预测和基线 BASDAI 评分作为协变量。置换测试做了考 虑小样本的大小和多态性的多重比较，与基因型的随机置换的 250000 倍。 对资金来源的作用 学术咨询委员会，参与研究的设计和解释数据，连同从诺华生物医学研究所的作者。相应 的作者已经全面进入研究的最终阶段，所有数据已经决定提交出版。 结果 37 例活动性强直性脊柱炎患者进行筛选，30 例进入本研究，随机分配接受静脉注射 210 毫克/公斤 secukinumab（n = 24）或安慰剂（n = 6）在 1 天和 22 天（图 1） 。基线人口统计 学类似两组之间（表 1） 。22 的 24（92%）secukinumab 治疗的患者和三的六（50%）安慰 剂治疗的患者达到 6 周。的 25 例患者仍在研究 6 周时，15 的 secukinumab 组和安慰剂组三 完成了研究长达 28 周。患者停用该研究被认为是无应答者为 E?性分析。DIS 的延续的主 要原因是不能令人满意的治疗效果，同意撤出，和不良 events.add-itionally，计量误差的 LED 在安全 kinumab 组被排除的疗效分析，而没有从安全分析 1 例（为预定义的协议） 。 因此，疗效分析包括 23 secukinumab 患者和六例安慰剂组患者。 主要疗效终点，ASAS20 反应在 6 周时，遇到了 14 名（61%）在 secukinumab 组 23 例（17%） ， 在安慰剂组六例。计算反应率分别为 59% secukinumab 组与安慰剂组为 24%。所观察到的 安慰剂反应率是相似的从八 COM 比喻试验的荟萃分析的结果（265%） 。贝叶斯分析 （表 2）表明，secukinumab 诱导更高的反应率的概率比安慰剂组为 998% 次要疗效终点，ASAS20，asas40，和 asas5 / 6 的响应率，与 BASDAI 评分达到 28 周总结 在附录所示为 secukinumab 治疗 2 例?图。所有只要措施和 BASDAI 响应率在 6 周。随着负 荷剂量方案一致，有减少的响应率 28 周。在生活质量的临床改善，德?定义为改变 ASQoL 两个或两个以上的点，在 11 的 21（52%）患者在 secukinumab 组和六个（33%）患者在安 慰剂组在 29 天。附加 ASQoL 数据附录 平均血清 CRP 水平从 14.4 mgL 下降（SD 17.60）在基线至 6.1 毫克/升（9.23）在 6 周 （P = 0.03；图 3a） 。同样，平均红细胞沉降率从 35.5 毫米/小时（SD 24.81）下降在基线至 22.4 毫米/小时（16.27）,在 6 周 secukinumab 治疗后（P = 0.11；附录） 。平均的炎症标志物 蛋白 S100A8 从 1818 下降7 毫微克/毫升的水平（SD 71685）在基线至 12862 毫微克 /毫升（478.37）在 6 周（P = 001；?图 3b） 。指的是在 ?是性生物标志物蛋白 S100A9 从 2012.6 毫微克/毫升的水平降低（ SD 83546）在基线至 15133 毫微克/ 毫升（445.28）在 6 周（P = 0.01；图 3c） 。此外，ASAS20 反应在 6 周与 S100A8 基线水平明显相关（r = 0.55）和 A9 （0.39）和变化的基线和 6 周之间的水平（0.S100A8 和 A9 43） （028） 。更 强的相关性被认为与 6 周 asas40 响应（分别是 R = 0.40，0，0.59，52，和 0.64， ） ，这表明 临床改善的同时，减少炎症参数（附录） 。 通过 MRI 从轴向炎症性病变的直接可视化的结果（图 4）与患者的临床效果和结果的措施 一致的蛋白质。MRI 的平均分数从 9.2（SD 887）在基线下降至 6.6（6.56）在第 6 周（P = 0.10）和 5.7（6.20）在第 28 周（P = 0.16）在 secukinumab 组（发生 Dix） 。平均 MRI 评 分在安慰剂组是不变的：第 6 周基线 20.6（SD 20.18） ，21.0（24.56）和在第 28 周 19.0（19.33） 。 为遗传标记，非同义 SNP 的 ERAP1 基因，rs30187，导致显着降低?内肽酶活性在体外和 保护与强直性脊柱炎关联，27,31had 与 secukinumab 治疗的患者在 6 周 asas40 非常显着的 关联（P = 8标称 14?和实证 P = 10 0004 置换试验后校正多重比较法） 。SNP rs30187 与 asas40 响应的关联是一致的（图 5A） 。分析还产生了显着的 P 值时，限制患者 HLA-B27 阳性组（n17，P00022 在 6 周 rs30187 和 asas40 关系） 。一个类似，但较弱的关联与 ASAS20 是 SNP rs30187 看到（图 5B） ，但只有轻微的协会与 BASDAI 变化（图 5c，附录） 。 支持的概念，这些 SNPs 的生物效应，对 rs30187 或 rs27434 ERAP1 的风险等位基因携带者 通常表现出更高水平的 ERAP1 基因的表达，而纯非携带者大多表现出较低的转录水平 （附录） 。此外，与 BASDAI 随时间变化的关联是 rs11209032 IL23R 多态性和 rs2201841 看 到。然而，没有观察到协会的 IL23R 多态性与 asas40（附录） 。 所有随机患者的数据进行安全性分析（表 3） 。由于本研究无动力统计比较 secukinumab（n = 24）和安慰剂组（n = 6） ，只提供描述性分析。数字，至少有一个不良事件发生率相似 secukinumab 患者（23 例 96% ）和安慰剂（6 100% ） 。最常见的不良事件是在 secukinumab 鼻咽炎和头痛（表 3） 。 secukinumab 比安慰剂感染发生率高（表 3） 。一个严重的不良事件是在 secukinumab 组： 在 9 周的病人需要抗生素治疗由医院才手术造成的金黄色葡萄球菌脚脓肿，但病人是 DIS 继续研究。有几个白细胞和中性粒细胞减少的情况下进行分级；所有的常用术语标准 1 级， 没有明显的时间与感染的关系。没有证据表明发现抗药物抗体或免疫原性的临床症状的形 成。 Panel: Research in context 系统综述 我们检索了 PubMed 数据库，使用术语“强直性脊柱炎” ， “生物疗法” ，和“17” ，英文文 章发表，到四月，2013。IL-17 已提出对强直性脊柱炎的关键炎症因子， 313 脊柱关节炎 的典型形式。IL-17 受体阻滞剂 secukinumab（抗-IL-17A） ，ixekizumab（抗-IL-17A） ，和 brodalumab（抗-IL-17RA）已经在 2 期临床试验在银屑病，一个脊柱关节病相关的炎症性 皮肤病。一个对临床疗效的趋势是最近报道的银屑病关节炎 secukinumab，一个不同但相关 的脊柱关节炎。本报告介绍了第一次临床试验中的安全性和 IL-17 在强直性脊柱炎的封锁 效能评价。 解释 secukinumab 诱导治疗显?斜面在活动性疾病的临床相关的还原活性强直性脊柱炎早开始后 的 6 周治疗。IL-17 封锁可能是?RST 的治疗替代 TNF 封锁 NSAID 抗强直脊柱炎。 探讨 secukinumab 是快速消炎药的反应不足和患者的体征和症状的活动性强直性脊柱炎的显著下 降有关 在 secukinumab 组， 60%病人在 6 周达到 ASAS20 反应终点，结果表明 99.8%的可能性， secukinumab 比安慰剂更有效（表 2，图 2?） 。在二次临床疗效好的变化，包括生活质量的 措施和进一步支持的临床疗效。 secukinumab 治疗与急性期的快速和显着减少相关参数。由于 CRP 和 S100 蛋白只有弱相关， S100 蛋白可能有附加值作为炎症标志物。也有脊髓炎性病变的 MRI 评分下降。对 secukinumab 临床反应也显?ERAP1 基因多态性与显著相关，表明对多态性在 IL23R 协会的 趋势。虽然这些数据表明这两个基因可能与 secukinumab 更好的临床反应相关，未来的实 验需要澄清这些疾病的风险等位基因的抗-IL-17 治疗的反应的潜在作用。然而，我们的研 究结果表明，通路相关的遗传危险因素和治疗的途径在免疫介导的炎症性疾病的靶向的临 床反应之间的强烈关联。 更大和更广泛的分析，ERAP1 和 IL23R 单核苷酸多态性的生物标志物值预测的临床反应是 必要的。综上所述，这些数据表明 IL-17 阻断对临床和炎症的生物标志，因此可能是强直 性脊柱炎有效的治疗方法。抗原处理和呈现层面相关的生物标志物，以及对 IL-23/IL-17 轴， 可以预测的结果是有用的。 据我们所知，本研究是为临床疗效?非TNF 阻滞剂的靶向治疗强直性脊柱炎的证据第一 （面板） 。与阿贝西普，IL-6 封锁最近的试验，和小分子 apremilast，未能表现出显? 斜面在 强直性脊柱炎的临床疗效。利妥昔单抗联合甲基强的松龙了一定的临床疗效在一个小型开 放 study.32 ustekinumab，完全的人单克隆抗体的 IL-12 和 IL-23 共享的 p40 亚单位，是目 前的 2 期临床试验（ClinicalT nct01330901） 。其他几个化合物（包括人员， Janus 激酶 3 抑制剂没有列在临床试验。政府 ）已进入临床试验，到目前为止没有或混合的结 果。 IL-17 封锁是目前正在探讨作为免疫介导的炎症性疾病的各种治疗策略。随机对照试验报告 了这种方法在银屑病一致的临床疗效，疾病，有一定的 IL23R 基因关联与克罗恩病和强直 性脊椎情况。然而，克罗恩病，抗-IL-17A 阻滞与 secukinumab 并不优于安慰剂，和两个试 验与 IL-17R 拮抗剂（AMG 827）停（ClinicalT 号码 nct01199302 andnct01150890） ， 表明 IL-17 抑制的临床结果可能的条件下，遗传风险因素对 IL-23/IL-17 轴之间的相关变化。 因此，有充分的理由来设计和下采取的一个概念证明试验的可行性和安全性与活动性强直 性脊柱炎患者 secukinumab 潜在功效。 为了使现有的信息对安慰剂反应率的最佳使用（基于在强直性脊柱炎生物制剂八次试验） ， 这些历史数据集成到主要终点的分析，利用贝叶斯方法，允许 我们减少所需数量的服用安慰剂的患者。治疗的患者的数量（N = 24）是类似的概念包括 在其他随机试验的 TNF 阻滞剂治疗强直性脊柱炎的证据的数量（N = 35）和脊柱关节炎 （n = 20） 。 2，对银屑病和类风湿性关节炎的先前的数据的基础上，建立主要终点是 6 周（后仅两个部 门的药物或安慰剂） 。一组炎症，影像学，药理学来进行证实与生物证据的临床数据的研究。 研究限制包括承担足够的统计比较次要疗效终点不限于安慰剂的样本大小。招标和关节肿 胀计数和附着点炎评分作为次要终点，但被发现在频率较低，我们无法评估潜在的处理? 等 secukinumab。探索生物标志物的分析研究是基于小样本的大小；因此，观察到的差异的 可能性不能排除偶然发生的。小样本的大小也可以解释在不同的时间点不同的结合强度， 并评估之间的。的 MRI 分析，较高的基线炎症反应在安慰剂组报告可以解释看到 secukinumab 治疗效果是一个混杂因素。然而，最近在接受抗 TNF 治疗的研究表明，较高 的基线 MRI agentshave 成绩不确定治疗无应答者，而是确定这些患者谁是更好的响应抗炎 治疗的候选人，我们的研究结果支持一个假设。一个混杂的背景影响药物对转录的亲?LES 不能排除。事后分析亚组患者根据以往的 TNF 抑制剂暴露了但是由于患者数量不足损害 （不包括在本文中） 从我们的初步试验的安全性是类似于那些在更大的 2 期研究报告与 secukinumab 其他迹象， 对不良事件的类型和频率。然而，我们的研究队列的小组里没有明确关于 secukinumab 安 全的结论。大的和长期的研究需要确认我们的发现。 贡献者 DB 贡献的研究设计，数据收集，数据分析，数据解释，写作和审查的手稿。XB 的贡献与 解释，MRI 读数据的解释，并回顾了手稿。JS，dvdh，IM，jmvl ，RL ，香港，JP，和 DL 的贡献