抗高血压药物药理学综述.doc

抗高血压药物药理综述 生工 1201 班 林超霸 1202140112 摘要 高血压是最常见的心血管疾病之一，也是导致充血性心力衰竭、脑卒中、 冠心病、肾功能衰竭、主动脉瘤的发病率和病死率升高的主要危险因素。本文 就当下抗高血压药物的药理研究和其发展前景进行综述。 关键词 高血压 抗高血压药物 药理学 正文： 一、抗高血压药的作用部位及分类 目前已知许多神经体液因素参与血压的调节，例如交感神经系统、肾素-血管紧张素- 醛固酮系统、血管内皮 L-精氨酸-NO 途径、血管舒缓肽-激肽-前列腺素系统、血管平滑肌细 胞内的例子浓度等。通过不同抗高血压药物影响神经体液从而达到降血压的目的。 1.1 作用于中枢神经系统药: 如可乐定、 -甲基多巴。 1.2 神经节阻断药: 如美加明、阿方那特。 1.3 影响肾上腺素能神经递质药:如利血平、肌乙啶。 1.4-受体阻断药:如哌唑嗪。 1.5 血管扩张药: 如肼苯哒嗪、地巴唑、长压定、硝普钠。 1.6 肾素 -血管紧张素系统 抑制剂: 如琉甲丙脯酸。 1.7 利尿降压药: 双氢克尿隆。 1.8Ca2 十 阻断剂 :如异搏定。 2、常见抗高血压药药理及临床介绍 2.1 利尿剂 利尿剂除具有利尿作用外，还具有良好的降压作用，可但用于轻度高血压，也可与其 他降压药合用治疗中、高度高血压。其机制是通过排钠利尿，使得有效血容量减少，心输 出量减少而降压，长期用药由于血管壁扩血管物质如缓激肽、前列腺素等生成增多，且对 缩血管物质反应性降低，使得血管平滑肌舒张，血压下降。 用于临床 20 多年，经长期临床试验对其有了新的认识，至今仍列 WHO 推荐的一线降 压药物之中。上世纪 70 年代几组大剂量抗高血压药物临床试验发现大剂量使用噻嗪类，可 引起糖、血脂、尿酸及降低胰岛素敏感性等代谢上的副作用 ，故而逐渐被冷落。80 年代 后，欧美诸大临床试验如 SHEP、STOP、MRC 等通过应用小剂量噻嗪类利尿剂，发现它比 大剂量更明显降低脑卒中和冠心病事件的发生、逆转左室肥厚，且对糖、脂肪、电解质代 射无不良影响 。 14 个大规模试验的荟萃分析（Meta-analysis）比较发现，小剂量利尿剂降低脑血管意 外发病率达 42%，预防缺血性心脏病发生达 14%，逆转左室肥厚甚至比某些双氢吡啶类钙 拮抗剂要好。临床推荐使用 12.525mg/d。近年来新开发的吲哒帕胺为非噻嗪类利尿剂， 兼有利尿和钙拮抗双重作用，通过钙拮抗和利尿作用而发挥效应，常规剂量下其利尿作用 仅为噻嗪类的一半，钙拮抗作用仅为硝苯地平的千分之二 。因其疗效确切持久且不影响糖、 脂肪代谢，对心血管有利，故被认为是较理想长效抗高血压药物。小剂量利尿剂由于降压 温和，疗效确切，价格低廉仍被推荐为治疗轻中度高血压的一线基本药物。 2.2 肾素- 血管紧张素系统抑制药 目前可供临床使用的肾素-血管紧张素系统抑制药物有两类：血管紧张素转化酶抑制药 （ACE）和血管紧张素 II 受体阻断药（ AT1 受体阻断药）。 2.2.1ACE 抑制药的应用，是抗高血压药物治疗学上的一大进步。ACE 具有较强的降压 作用，能扩张血管，降低血压，能给多种高血压相关的并发症如心力衰竭、肾脏病变带来 益处 。临床应用发现，大剂量卡托普利（300mg/d）可引起大量蛋白尿 ，小剂量不但不 引起蛋白尿，还能减少尿蛋白，因此主张小剂量应用 6.2512.5mg/d，渐增至 25mg/d。单 用疗效不佳时可以和利尿剂、钙拮抗剂合用。ACEI 不易与非甾体类抗炎药物， 受体阻滞 合用。因其损害母婴肾脏，增加胎儿死亡，故而妊娠高血压忌用。ACEI 常见副作用有咳嗽， 少数有皮疹和血管神经性水肿。近年来国内外诸多临床试验已证实 ACEI 在心血管病，尤其 高血压、心力衰竭、心肌梗死后左室功能障碍以及糖尿病等的治疗等方面疗效确切，并能 给患者带来额外的益处。 ） 2.2.2 血管紧张素 II 受体分为 AT1 和 AT2 两种受体。上世纪 90 年代出现的一种全新的 抗高血压药物，Ang目前已知的所有作用在成熟的组织中通过 AT 受体介导的，阻断 AT 受体可以达到理想的降压目的。1995 年美国 FDA 批准芦沙坦（Losartan）用于临床，但仅 限于高血压治疗。现有资料显示 Ang受体拮抗剂是一类疗效良好的抗高血压药物，它以 高和力和特异性与血管紧张素（Ang）型受体（AT1）结合，阻断 Ang的加压反应和 功能反应，但不影响缓激肽降解和前列腺素合成 。故而不引起干咳、血管神经性水肿等不 良反应。目前用于临床和试验的 Ang受体拮抗剂有 10 余种，其作用环节决定了对 RAS 抑 制完全，疗效稳定，耐受性好，副作用小等优点，单独或与其它降压药物联合治疗轻中度 高血压病疗效显著，并能改善血糖和血脂代谢，对靶器官损害有良好的保护和逆转作用。 它有望成为治疗心血管病和肾脏病的一类重要药物。 2.3 钙离子通道阻滞药 血管平滑肌细胞的收缩有赖于细胞内游离钙离子浓度，若抑制钙离子的跨膜转运，则 可使细胞内游离钙离子浓度下降。 近 20 年来，钙拮抗剂的临床应用与基础研究受到国内外医学界的广泛关注，它已成为 心血管病领域中应用最广泛的药物之一。诸多临床实践证明该类药物疗效确切，通过减少 细胞内钙离子含量而松弛血管平滑肌，进而降低血压。钙拮抗药品种繁杂，结构各异，可 分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类。其对平滑肌具有选择性，较少影响心脏。国际大规模前 瞻性随机临床试验 HOT（高血压理想治疗试验）都是以钙拮抗剂为基础药物。我国二大抗 高血压试验结果表明，脑卒中降低了 38%，全病因病死率降低了 39%，心血管病死率降低 了 39%，致死性脑卒中降低了 58%，这与欧洲老年人收缩期高血压试验（Syst-Eur）结果相 似。 2.4 交感神经药 此类药物分为 抗高血压药如可乐定、莫索尼定、甲基多巴，去甲肾上腺素能神经末梢 阻断药， 受体阻断药如 prazosin、terazosin、urapidil， 受体阻断药如普萘洛尔、拉贝 洛尔等。 受体阻断药上世纪 70 年代就被列为抗高血压的一线药物，同时也是心肌梗死二级 预防的重要药物。随着新品种的开发和应用，弥补了其几代的缺陷，克服了其副作用，因 而人们对其应用有了新的认识。目前已有充分的临床证据表明， 受体阻滞剂能逆转高血 压患者左室肥厚，增加冠状动脉供血，可降低心脑血管的危险。非选择性 受体阻滞剂常 引起甘油三酯水平升高和高密度脂蛋白下降 ，对血脂代谢产生不良影响。近年来推出的第 三代 受体阻滞剂如比索洛尔增加了 受体的选择性且无内在拟交感活性，90 年代美国 食品与药品管理局（FDA）批准应用的卡维地洛具有 和 受体的双重作用，这两个新 品种克服了前代的缺憾，对脂类、糖类无不良影响，正被认为是长期治疗高血压安全有效 的新型药物。目前临床常用药物有阿替洛尔、美托洛尔、倍他乐克、比索洛尔等。 受体 阻滞剂一般口服用药，从小剂量开始，对应用时间较长的不可突然停药，应逐渐减量，一 般在 7 10 天内逐步撤除，以免引起撤药综合征。 受体阻滞剂不宜与钙拮抗剂、多巴酚 丁胺类合用。伴有支气管哮喘、阻塞性肺气肿、严重心动过缓、重度房室传导阻滞等不宜 使用。合并心绞痛、房速、甲亢、妊娠高血压、术前高血压，患者如无禁忌可首选 受体 阻滞剂。另外此类药物有致患者抑郁、睡眠障碍及性功能障碍等副作用，临床应用中要有 足够的警惕。 三、高血压病的选药原则 当前，临床常用的降压药有许多种类。无论选用何种药物，其治疗目的均 是将血压控制在理想范围，预防或减轻靶器官损害。新指南强调，降压药物的 选用应根据治疗对象的个体状况，药物是作用、代谢、不良反应和药物相互作 用，参考以下各点做出决定：治疗对象是否存在心血管危险因素；治疗对 象是否已有靶器官损害和心血管疾病（尤其冠状动脉粥样硬化性心脏病）、肾 病、糖尿病的表现；治疗对象是否合并有受降压药影响的其他疾病；与治 疗合并疾病所使用的药物之间有无可能发生相互作用；选用的药物是否已有 减少心血管病发病率与病死率的证据及力度；所在地区降压药物品种供应与 价格状况及治疗对象的支付能力。 4、 发展前景 目前抗高血压的各类药物，虽然可以有效降低血压，但也有明显的缺点，人类 仍在积极寻找理想的抗高血压药物，高血压药物正朝着长效安全化的方向发展， 通过改变剂型，增加药物的亲和力、联合用药、遵守用药原则等方法。增加其 临床疗效和安全性。今后的研发重点应该是可能平稳降血压、改善靶器官损伤、 患者容易接受、而且有较好的效应/价格比的