成功老龄化机制的系列研究

成功老龄化机制的系列研究 吴文源 李春波、张旭 等 同济大学附属同济医院精神医学科 老龄人群可能属于异质性群体，进一步可以划分为成功老龄与常态老龄。成功老龄是指那些与增龄相关的功能状况无改变或 改变甚微的老年人群，他们虽然处于高龄，但认知功能良好、心身健康。常态老龄是介于成功老龄和轻度认知功能障碍 （mild cognitive impairment, MCI）的“正常人群”，有与增龄相关的改变但未达到病理变化或残疾程度的老年人群。我们应用 有关成功老龄标准3从社区调查了443名老年人，从神经心理学、分子生物学、心理学、功能影像学等多学科进行了一系列 的深入而广泛的研究，以探讨成功老龄的可能机制，对“脑的保护”理论具有重要意义，同时也将对痴呆等增龄相关疾患的 “一级预防”提供科学依据，现将有关研究系列报道如下。 资料与方法 一、研究对象 研究样本来源于上海市普陀区甘泉街道和石泉街道，以社区中年龄在65岁以上的老人为受试对象。入组标准为： 1.1 成功老龄组 (SA)：简易智能状态检查（Mini Mental State examination, MMSE）总分大于分界值4分，即：文盲22、小学 25、中学及以上29；日常生活能力量表（ADL）总分15 分（14项） ；目前心境及情绪的自我评价一般、好或极好；躯体 无残疾。 1.2 常态老龄组(NA)：文盲组， 15MMSE21；小学组20MMSE24；中学及以上组，25MMSE28 ；或 MMSE 总分大 于分界值，日常生活能力量表（ADL，14项）总分15 分；或（和）目前心境及情绪的自我评价差。 1.3 轻度认知功能障碍组（MCI）: 主观和客观检查有轻度认知功能损害； 简易智能状态检查（MMSE）得分低于按教 育程度分层的均数1.5个标准差界限；生活及社会功能较病前有降低：ADL16分； 排除特殊原因引起的认知功能减退 （按阿尔茨海默病排除性诊断法） ；病程3 个月。 二、研究工具 研究工具为上海市社区老人健康问卷（S.A.2002） ，其中包括 MMSE，日常生活能力量表，中国老年成套神经心理测验 （Neuropsychological Test Battery for Elderly，NTBE ） 。NTBE 包括听觉词汇学习测验、延迟回忆测验、发音、命名、命名回 忆、词汇流畅、小标记测验、视觉辨认测验、连线测验、注销测验、分类测验、运动测验、空间结构测验等。 三、分子生物学指标 部分研究对象抽取外周血2ml，应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术（PCR-RFLP）分别测定 Apo E 基因多态性、 ACE 基因 I/D 多态性及 Tau 蛋白基因多态性，其中264例提取外周血单核细胞运用 TRAP 法测定端粒酶活性。测定具体方法 略。 四、 计分析 采用 EPI data 建立数据库，采用统计描述、方差分析、协方差分析、卡方检验等多种统计方法对资料进行分析，应用 SAS6.2和 SPSS11.5 for Windows 统计软件包完成有关统计。 结果 一、 经心理测验 1 一般资料 共完成443名老人的初筛，男性234 名, 女性209名，平均年龄72.964.60岁，范围6589岁。主要人口学特征见表1。组间年 龄有非常显著性差异（F=27.23,P0.05) ； 但变化趋势对比分析显示，时间与组别交互作用在四阶上有显著性（P0.05） ，说明虽然 SA 与 UA 两组间校正年龄、性别、 教育程度影响后，回忆正确数总体均值及各时间点均值无显著性差异，但随时间变化趋势仍有显著性差异。 4年龄的影响。 为进一步探讨增龄对认知功能的影响特点，将老年人群按照年龄特点分为6570岁、7175岁、76岁以上三组分析，比较成 功老龄组与常态老龄组之间的差异。结果表明，70岁以下老人中，两组间在听觉词汇学习第五次重复次数、延迟回忆测验1 正确数、词汇流畅性测验（动物名称回忆） 、彩色数字连线测验1和2的时间等成绩差异有显著性。71-75岁组间差异最为明显， 成功老龄与常态老龄在注销红色圆形和小蓝色正方形测验时间、发音、词汇流畅性测验（动物名称回忆） 、小标记测验、运 动测验、视觉匹配与推理、延迟回忆测验2正确数、空间结构、彩色数字连线测验1时间和连线数字顺序错误数、彩色数字连 线测验2时间等12个项目的差异有显著性。而76岁以上组仅在听觉词汇学习4插入、注销大蓝色圆形遗漏等2个项目有显著差 异。表略。 二、 子生物学指标 1 ApoE 基因多态性 ApoE 基因型的分布见下表。成功老龄、常态老龄及 MCI 三组间的 ApoE 基因多态性分布如表2.2所示。分别对三组的 ApoE 基因多态性分布进行 2的吻合度检验，各组的基因型分布均符合 Hardy-Weinberg(H-W)平衡法则。组间两两比较基因型和等 位基因的分布均未见差异。 表2 ApoE 基因型的分布情况 组别（n） 基因型 n（%） 等位基因（% ） E2/2 E2/3 E2/4 E3/3 E3/4 E4/4 2 3 4 SA（207） 12(5.80) 20(9.66) 3(1.45) 130(62.80) 41(19.81) 1(0.48) 47(0.11) 321(0.78) 46 (0.11) UA（115） 6(5.22) 13(11.30) 1(0.87) 67(58.26) 25(21.74 3(2.61) 26(0.11) 172(0.75) 32 (0.14) MCI（58） 1(1.72) 3(5.17) 2(3.45) 41(70.69) 10(17.24) 1(1.72) 7 (0.06) 95 (0.82) 14 (0.12) 表2.4成功老龄、常态老龄及 MCI 间 ApoE 基因多态性的两两比较 基因型 等位基因 2/2 2/3 2/4 3/3 3/4 4/4 2 3 4 SA 12 20 3 130 41 1 47 321 46 UA 6 13 1 67 25 3 26 172 32 P= 0.66 （Fisher 精确检验） 2=1.11，P=0.58 SA 12 20 3 130 41 1 47 321 46 MCI 1 3 2 41 10 1 7 95 14 P= 0.34 （Fisher 精确检验） 2=2.81，P= 0.25 UA 6 13 1 67 25 3 26 172 32 MCI 1 3 2 41 10 1 7 95 14 P= 0.36 （Fisher 精确检验） 2=2.95， P= 0.23 2 ACE 基因 I/D 多态性 成功老龄、常态老龄及 MCI 三组间的 ACE 基因多态性分布如表2.1所示。对三组的 ACE 基因多态性分布进行 2的吻合度检 验，各组的基因型分布均符合 Hardy-Weinberg(H-W)平衡法则。三组间比较发现成功老龄组 ACE 基因的 II 基因型频率(23.67%) 显著高于常态老龄及 MCI 组（分别为11.21% 和1.72% ） ，差异具有显著性（见表 2.2） 。提示 ACE 基因的 II 基因型与成功老龄 呈显著正关联。 表2.1 成功老龄、常态老龄及 MCI 三组间的 ACE 基因多态性分布 分组 n 基因型（%） 等位基因（ %） 190/190(DD) 190/490(ID) 490/490(II) 190(D) 490(I) SA 207 68(32.85) 90(43.48) 49(23.67) 137(56.6) 105(43.4) UA 116 33(28.45) 70 (60.34) 13 (11.21) 84(61.8) 52(38.2) MCI 58 5 (8.62) 52 (89.66) 1 (1.72) 71(60.2) 47(39.8) 表2.2三组间 ACE 基因多态性的比较 分组 基因型（%） 等位基因（ %） 190/190(DD) 190/490(ID) 490/490(II) 190(D) 490(I) SA 68 90 49 137 105 UA 33 70 13 84 52 2=10.75，P=0.00 2=0.95, P=0.33 SA 68 90 49 137 105 MCI 5 52 1 71 47 P 0.00（Fisher 精确检验） 2=0.41, P= 0.521 UA 33 70 13 84 52 MCI 5 52 1 71 47 P 0.00（Fisher 精确检验） 2=0.07, P= 0.79 3 Tau 蛋白基因多态性 本研究用 BslI 内切酶酶切后，所有研究对象均为 AA 型。因此，经 BslI 及 Afl内切酶酶切后，Tau 蛋白基因产生的3种可 能的单体型（BslI/Afl）依次为 AA/B1B1、AA/B1B2、AA/B2B2 。对三组的 Tau 蛋白基因（Afl内切酶酶切）分布进行 2的吻合度检验，成功老龄、常态老龄及 MCI 三组依次为 2=0.03，0.73及0.25，P0.05，各组均符合 Hardy-Weinberg(H-W) 平衡法则。 表2.5 成功老龄、常态老龄及 MCI 三组间的 Tau 蛋白基因分布 分组 N BslI/Afl（%） Afl 等位基因（%） AA/ B1B1 AA/ B1B2 AA/ B2 B2 B1 B2 SA 207 102（49.28） 83（40.10） 22（10.63） 287（0.69） 127（0.31） UA 116 49（42.24） 54（46.55） 13（11.21） 152（0.66 ） 80(0.34) MCI 58 23（39.66） 26（44.83） 9（15.52） 72(0.62) 44(0.38) 注：括号内数据为频率（%） 三组间 Tau 蛋白基因两两比较，BslI/Afl单体型及 Afl等位基因无显著性差异（见表2.6） 。 表2.6三组间 Tau 蛋白基因的比较 分组 BslI/Afl（%） Afl等位基因（% ） AA/ B1B1 AA/ B1B2 AA/ B2 B2 B1 B2 SA 102 83 22 287 127 UA 49 54 13 152 80 2=1.54, P=0.46 2=0.99, P=0.32 SA 102 83 22 287 127 MCI 23 26 9 72 44 2=2.06, P=0.36 2=2.18, P=0.14 UA 49 54 13 152 80 MCI 23 26 9 72 44 2=0.66, P=0.72 2=0.40 ,P=0.5266 4 外周血单核细胞端粒酶活性 双向有序卡方检验结果表明，三组间的端粒酶活性比较具有非常显著性差异（2cmh=24.53，P=0.00）,不同群体与端粒酶活 性高低有关联。两两比较，成功老龄组的端粒酶活性明显高于常态老龄、MCI 两组，并具有显著性差异（2cmh 分别为 8.73,8.09,P 值均0.00） ；常态老龄与 MCI 组间无显著性差异（2cmh=0.005,P=0.94 ） 。 表2.7 成功老龄、常态老龄及 MCI 三组的端粒酶活性 分组 n 端粒酶活性 + + + SA 136 6 12 28 90 UA 70 2 15 26 27 MCI 58 1 15 19 23 2 cmh =24.53, P=0.00 5 APOE、ACE 基因多态性与认知功能的相关性 （1）ApoE 基因多态性与神经心理测验成绩的相关性： 按是否携带 ApoE4等位基因，将完成神经心理测验的受试者分为两组。对两组间各神经心理测验成绩，进行控制年龄、教 育程度的协方差分析，结果表明：携带组与不携带组相比，听觉词汇学习第五次正确数、第一、二次延迟回忆正确数更小， 第一次延迟回忆无关插入数更多；命名回忆、图片再认正确数、词汇流畅性姓氏测验、小标记测验、运动测验成绩亦更差， 注销红色圆形测验时间更长，差异均有显著性；空间结构、听觉词汇学习第一次重复数更低，有显著性趋势，连线测验二近 似错误数亦有更多趋势（表略） 。 （2）ACE 基因多态性与神经心理测验成绩的相关性： 按是否携带 ACE D 等位基因，将受试者分为两组。对两组间各神经心理测验成绩，进行控制年龄、教育程度的协方差分析， 结果表明：携带 ACE D 等位基因（DD、ID 基因型）组与不携带 D 等位基因（II 基因型）组相比，听觉词汇学习第二次重 复数、无关插入数、第四次无关插入数更高，分类测验、小标记、第二次延迟回忆正确数更低，连线测验一、二完成时间更 长，差别均有显著性。运动测验成绩亦有更低趋势（见表4） 。 三、自我效能与个性 1成功老龄、常态老龄及 MCI 三组间自我效能的比较 成功老龄、常态老龄及 MCI 三组间在控制性别、年龄和教育程度因素后进行协方差分析，自我效能的总分及多个项目分 （除家庭和睦、安全、朋友关系外）仍有非常显著性差异（表2） 。总体上成功老龄组自我效能水平最高，次为常态老龄组， MCI 组最差，但大多数两两比较结果表明，成功老龄组和常态老龄组除经济状况外，均无差别。 表2 三组间自我效能总分及各项目的比较 SA UA MCI F 值 P 值 均数 标准差 均数 标准差 均数 标准差 自我效能总分 18.99 1.84 19.46 1.72 20.11 2.14 4.61 0.01 保持健康 1.68 0.65 1.73 0.55 2.13 0.62 8.28 0.00 乘 车 2.40 0.84 3.23 0.72 3.39 0.67 22.05 0.00 家庭和睦 2.69 0.85 2.77 0.72 2.62 0.77 0.82 0.44 经济状况 2.51 0.63 2.73 0.58 2.79 0.79 3.88 0.02 安 全 2.26 0.64 2.24 0.62 2.15 0.69 1.91 0.15 朋友关系 2.21 0.66 2.26 0.66 2.25 0.70 0.17 0.85 生活安排 2.04 0.59 2.17 0.66 2.94 0.82 28.08 0.00 生产力能力 2.20 0.63 2.33 0.66 2.83 0.87 11.27 0.00 2个性倾向指数： 从表2可见，三组间个性指数在脆弱性倾向分数、自我效能、神经质分数和宿命感倾向4个维度存在显著性差异，自我效 能、神经质分数和宿命感倾向以 MCI 组最高（高于全体平均数0.36和0.60个标准差） 、常态老龄次之，成功老龄则均在总体 平均分以下（-0.14） 。常态老龄组个性指数的脆弱性倾向分数再三组中最高，成功老龄组处于常态老龄和 MCI 之间。 表3 三组间个性倾向指数的比较 分组个性标准分 成功老龄组 常态老龄组 MCI 组 Kruskal-Wallis Test 中位数 中位数 中位数 2 Sig. 外向倾向分数 -0.14 0.04 0.19 0.24 0.89 脆弱性倾向分数 -0.14 0.34 -0.25 7.18 0.03 自我效能分数 -0.14 0.04 0.64 30.08 0.00 神经质分数 -0.14 0.04 0.19 7.88 0.02 宿命感分数 -0.14 0.04 0.19 16.42 0.00 3自我效能总分与个性倾向指数的相关分析 自我效能总分与个性倾向指数的相关分析表明，自我效能与脆弱性倾向分数、神经质分数呈显著性负相关，与宿命感分 数呈显著性正相关（表4） 。即：外向倾向分数、神经质分数越高，自我效能分数越低、效能水平越高；宿命感分数越高，自 我效能分数越高、自我效能水平越低。 自我效能分数 外向倾向分数 r -0.12 p 值 0.01 脆弱性倾向分数 r 0.05 p 值 0.34 自我效能分数 r 0.22 p 值 0.00 神经质分数 r -0.10 p 值 0.04 宿命感分数 r 0.21 p 值 0.00 讨 论 1、神经心理学特征 成功老龄与认知功能老化密不可分，认知功能在老年人群中具有不同的特征。我们研究表明，比较而言，成功老龄的诸多高 级脑神经心理功能领域，包括近时或延迟记忆力、学习能力、判断与推理能力、概念转换、信息处理与加工速度、视觉空间 和结构能力、精神运动速度、执行功能保持着较高水平。这些较高水平的认知功能，主要反映是“流体智力”（fluid intelligence）的认知功能领域。流体智力即是指习得新概念和适应新环境的能力。而常态老龄介于成功老龄与轻度认知功能 障碍之间。 增龄相关老化与成功老化有密切关系。随着增龄，认知功能衰退的领域也出现增多现象，尤其在70岁之后。从认知功能的研 究结果可以发现，作为在社区人群中占相当比例的常态老龄则介于成功老龄与 MCI 之间，可能是二者分界的中间地带，应 属于“亚病态老龄” 的高危人群。这提示我们成功老龄的研究更应该关注即将跨入高龄的常态人群。 我们的研究表明，常态老龄甚至是有认知损害者，其学习能力和记忆力仍有相当程度的保存，提示脑功能的可塑性研究是成 功老化研究的重要方向。Rowe 和 Kahn（1997，2000）等认为常态老龄的特征是可塑性。通过一系列健康、保健等干预措施， 相当一些常态老龄者可能转为成功老龄。另外，我们的研究还表明，在年龄等不可逆因素之外还存在众多因素影响着成功 “脑保护”。 我们应用的神经心理工具尽管具有一定的敏感性，但是不能完全更客观地反映出大脑老化的动态变化，对大脑功能进行评估 还需结合功能影像学技术。我们已初步研究成功脑老化的核磁共振功能影像变化，结合不同大脑刺激模式，初步的得出了一 些结论，内容另文发表。 2、 分子生物学特征 我们研究发现，与增龄相关疾病易感基因 APOE 在成功、常态和 MCI 人群的分布未见显著差异。但是具有 E4等位基因的携 带者，认知功能某些领域较不携带者有显著下降。有学者认为 4等位基因相关的认知功能下降，与临床前期的 AD 有关。 但亦有学者认为 4等位基因与认知损害的相关性独立于 AD。Rosen 发现中年人群中携带 4等位基因组“操作广度计划 ”，即 数学运算负荷下，单词记忆成绩有显著差异，而在无分散注意力情况下，词表记忆及数字广度测验成绩并无显著性差异，且 在作为 AD 预测因素的 Buschke 测验成绩亦无显著性差异，故此认为 4等位基因与认知功能的下降无关，而可能与非痴呆 患者的海马区萎缩导致有关。Bretsky 等发现 ApoE 4等位基因与正常老龄广泛认知功能下降有关相一致 ，我们的研究发现， 类似的情况也可见于 ACE 不同的基因型。我们的样本中，成功老龄组 ACE 基因的 II 基因型频率显著高于常态老龄及 MCI 组。Bartres-Faz 发现缺乏 ACE 基因 II（490/490）及存在 ACE 的 D（190）等位基因与增龄相关的记忆损害有关，提示具有 ACE II 基因型者认知功能相对完好。另外，我们也检测了 Tau 蛋白基因，结果没有发现不同群体之间的分布差异。 外周血 T、B 淋巴细胞中的端粒酶活性随着年龄的增加而下降，端粒长度不断变短，从而造成复制衰老，免疫功能下降。在 此过程中，有活性的端粒酶在维持端粒的长度稳定上起着重要作用。成功老龄外周血单核细胞的端粒酶活性要显著性高于常 态老龄及 MCI。虽而端粒酶活性不足以阻止与年龄相关的端粒损耗，但或许能够减缓端粒缩短的程度。良好的整体机能。 尽管还不清楚上述发现的具体机制，但是可以提示我们，成功老龄涉及与与增龄相关疾病易感基因和调节细胞的维持和修复 的基因。 3心理学特征 自我效能（Self-efficacy ）是指在特定环境中个体对自己组织和实施某种要达到一定操作目的的行动过程的能力判断；不同 任务和