心力衰竭中西医抗炎治疗研究进展

心力衰竭抗炎性细胞因子治疗的研究进展 沈淑静 充血性心力衰竭(congestive heart failure CHF)是多种原因所致的心脏 泵血功能降低，心排血量不能满足全身组织器官代谢需要的一种临床综合症， 是多种器质性心脏病进展的结局，心力衰竭发病机理的研究已经从单纯的血流 动力学改变发展到神经内分泌的改变，目前对心力衰竭的研究的一个重点集中 在免疫调节炎性细胞因子的异常。 细胞因子又称前炎症细胞因子（proinflammatory cytokines, PIC） ，由机 体免疫细胞或非免疫细胞合成分泌，可分为促炎性细胞因子和抗炎性细胞因子 两大类，前者主要包括包括 C反应蛋白（CRP） 、肿瘤坏死因子 ( TNF-)、 白细胞介素( IL-1、IL-6、IL-8)等，后者主要包括白细胞介素( IL-4、IL-10)、 转化生长因子(TGF-)等。 其他与炎性细胞因子相关的细胞因子有：核因子B(NF-B)、血管细胞粘 附因子- 1(VCAM- 1)等。核因子B(NF-B)是一种活跃的转录因子,参与多种 炎症介质和细胞因子基因的表达调控及介导细胞凋亡.其被激活后可与具有B 序列的基因结合,调控相应基因的表达,参与炎症、免疫调节、细胞凋亡、增殖 和分化等过程. 由炎症细胞因子诱导的粘附分子在早期免疫反应中起直接和潜 在的重要作用，促炎性细胞因子能刺激粘附因子的表达, 这些粘附因子附着在 内皮细胞表面, 可以粘附包括单核细胞在内的多种粒细胞。 细胞因子是个复杂的网络，促炎性细胞因子和抗炎性细胞因子相互影响， 相互作用，共同对心衰的发生、发展、预后产生影响，细胞因子网络失衡时心 衰的重要发病机制。心衰病人血清 IL-1、IL-6、IL-8、TNF- 浓度升高，TNF- /TGF-、TNF-/IL-10比值升高，提示心衰患者抗炎细胞因子减少，不足以 对抗炎性细胞因子介导的心肌损伤作用，加重疾病进程。 心衰的抗炎治疗 有效治疗心力衰竭的关键是阻断神经激素-细胞因子系统激活和心室重构的 恶性循环，目前主要有他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体 阻滞剂、 受体阻滞剂、磷酸二酯酶抑制剂及免疫球蛋白以及中医药等对心衰 炎性细胞因子的作用研究。下面简要叙述心衰抗炎治疗的最新进展。 他汀类对炎性细胞因子的调控：刘东华 1等研究心力衰竭患者核因子 活化与细胞因子分泌的相关性，通过相关分析发现:心力衰竭患者外周血单个核 细胞 NF- 核染色阳性百分率与 IL-1 呈正相关(r = 0.369),与 TNF- 呈 正相关( r= 0.465) ,与 IL-6呈显著正相关(r = 0.866)。潘金生 2等研究阿托 伐他汀钙对扩张型心肌病患者促炎性细胞因子表达和 NF-B/ p65 活化的影响 发现，阿托伐他汀钙呈剂量依赖性抑制 L PS 诱导的 DCM患者外周血单个核细 胞促炎性细胞因子（IL-1、IL-6、TNF- 和 NF-B/ p65）表达增加,可能是 通过下调 NF-B/p65 的水平来实现的，他汀类对心衰患者的血清炎性细胞因 子同样有干预作用。丰冠鹏 3等临床治疗四周，研究发现阿托伐他汀可以降低 血清胆固醇正常的充血性心力衰竭患者的机体炎症反应，阿托伐他汀组血浆中 TNF-、IL-6、sVCAM- 1明显低于常规治疗组。苏慧敏 4用阿托伐他汀治疗心 功能级患者，阿托伐他汀能改善心脏功能, 降低炎症介质( IL-6、hs- CRP、TNF-) ,对于重度慢性心力衰竭有积极的治疗作用。黄宇 5等研究了普 伐他汀治疗急性心梗后心衰患者，随访18个月，研究发现普伐他汀治疗后, IL- 6、TNF-、TC 和 LDL 水平明显降低, 且他汀类药物对炎性因子的抑制作用独 立于其降脂作用。谭茗月 6等研究阿托伐他汀对心力衰竭患者血浆中细胞凋亡 抑制因子和细胞因子的干预作用发现，在常规治疗的基础上加用阿托伐他汀可 进一步降低心力衰竭患者血浆中 TNF-、IL-6 等细胞因子水平，但血浆细胞 凋亡抑制因子( sFas) 水平无明显下降，提示但阿托伐他汀可能影响 Fas/ FasL 系统活性而促进心肌细胞凋亡，对患者产生不利影响。 血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂对心衰炎性细胞因子 的调节作用：陈亚丽 7等研究发现卡托普利注射液能降低心衰患者血清TNF- 、IL-6和NO浓度；升高血清IL-10浓度，说明卡托普利对细胞因子网络的调节 作用。谈弘 8等研究贝拉普利对充血性心力衰竭患者促炎性细胞因子和抗炎性 细胞因子的调控作用，也得到了相同的结果。李慧芳 9等研究培哚普利对老年 充血性心力衰竭患者血清炎性细胞因子的影响发现，培哚普利可明显降低老年 CHF患者血清TNF-、IL-1、IL-6 水平, 从而保护和改善心脏功能。侯春兰 10 等研究氯沙坦对老年心力衰竭患者血清细胞因子的影响发现，氯沙坦组治疗后 IFN-、TNF-、I L-6、IL-8 显著下降，并与LVEF 改善呈负相关。 受体阻滞剂对心衰炎性因子的影响：李彬 11等研究发现，卡维地洛可降 低心衰患者血浆TNF-、IL-6浓度，升高血浆IL-10浓度。廖业敏 12等研究发 现，慢性心力衰竭在常规治疗基础上加用卡维地洛安全有效, 可以改善心功能, 逆转心肌重构, 降低血浆主要细胞因子（TNF-、IL- 1、IL-6）水平。张月 3 军 13等研究发现卡维地洛可以降低心衰患者血浆尿酸（UA）黏附分子-1( ICAM-1)、TNF-水平。 其他相关研究：蔡伦安 14等研究发现心力衰竭患者在常规治疗的基础上应 用己酮可可碱治疗1个月后,慢性心力衰竭患者CD4+ Th分泌IFN-的Th1型细胞 所占百分比及Th1 /Th2 比值显著降低,而分泌IL-10的Th2型细胞所占百分比升 高,外周血炎性细胞因子标记物TNF-水平降低,抗炎细胞因子IL-10水平轻度升 高，患者左心功能改善, 表明己酮可可碱可能在细胞水平调节Th1/Th2细胞平衡 状态, 从而逆转促炎因子和抗炎因子的失衡,进而影响心室重塑过程而改善心功 能状态。王勇 15等研究发现，己酮可可碱可降低血浆CD3、CD4、CD4/CD8 及炎 症因子IL 6、TNF水平，调节细胞免疫功能治疗可能改善CHF 患者的预后。 近期研究表明, 与传统短五聚体(如超敏C反应蛋白) 同属一个蛋白超家族 的长正五聚蛋白3(PTX3) 是一个新的炎症因子,水平高低与慢性心力衰竭的炎症 程度相关,李涛 16等研究发现，心衰患者血浆PTX3水平随心功能分级增加而上 升，与LVEDD呈正相关( r = 0. 431),与LVEF呈负相关( r = - 0. 452)。 中医药调节心衰炎性介质的研究 充血性心力衰竭属中医“喘证” 、 “心悸” 、 “怔忡” 、 “胸痹” 、 “痰饮” 、 “水肿”等范畴。本病的发生主要是心脏本身病变或其他脏器病变累及于心， 使心之气阴不足或阳气受损，无力鼓动血脉，导致血脉瘀阻，进而生成痰饮水 湿。病机特点为本虚标实，虚实夹杂，本虚为心气虚、心阳虚、心阴虚，标实 为瘀血、痰浊、水饮，心脏的气血阴阳损伤是心衰之本。 近年来中医界十分关注细胞因子的研究,并对中医治法、方药与细胞因子的 相关性等进行了探讨。沈承玲 17等用益气温阳活血利水法治疗CHF,观察到在西 药常规治疗基础上,加用益气温阳活血利水中药能更加有效地降低CHF患者的血 清IL-6、TNF水平。卞震炯 18等研究益气温阳活血方对慢性心力衰竭患者炎症 因子的影响，发现益气温阳活血方能不同程度地降低血清TNF-a、IL-6 的含量， 防止心室重塑、改善CHF患者的预后。尚改萍 19等通过动物实验证实补阳还五 汤能抑制TNF诱导血管内皮细胞表达组织因子和释放血管性假性血友病因子。姚 淮芳 20研究发现温肾益心丹结合西医治疗能有效改善CHF患者的心功能,降低 CHF患者血清中IL-6和TNF水平,且优于单纯西医治疗，提示温肾益心丹对血清 IL-6和TNF浓度水平的抑制可能治疗心衰的机制之一。赵海滨 21等以健心汤治 疗心衰，发现治疗后患者血清TNF-、IL-6、NO、ET-1、ANP水平均明显下降。 张金国 22黄芪注射液对老年充血性心力衰竭患者血浆促炎性细胞因子的影响， 发现黄芪注射液能够降低CHF患者血浆TNF、IL- 1、IL-6水平。韩明向 23等研 究发现人参皂甙与川芎嗪合用对家兔心肌缺血再灌注损伤有保护作用,与能显著 抑制心肌缺血再灌注期间TNF的大量释放有关。成永霞 24等研究黄连素对慢性 心力衰竭病人心功能及炎症因子的影响，发现炎症因子hs-CRP、IL-6、TNF- 随心力衰竭加重而升高,但经黄连素治疗后明显降低,与心功能改善有关。陈晓 文 25等研究丹参片对心力衰竭合并2型糖尿病病人炎症因子及预后的影响发现， 经过1年的治疗，与对照组相比丹参组的心功能、6-MWT提高更明显, TNF- 、CRP水平下降更显著，且丹参组心血管事件住院率也显著低于常规组。叶维 聪 26等研究疏血通注射液对充血性心力衰竭患者心功能及炎症因子的影响，发 现疏血通注射液能改善心功能降低炎症因子hs-CRP、TNF-。单浩洪 27 等研 究活血化瘀、清热解毒的血必净注射液对充血性心力衰竭患者血浆促炎性细胞 因子的影响，发现血必净注射液能降低TNF-、IL-6水平。谭辉 28 等研究大 黄对重度充血性心力衰竭患者细胞因子及氧化应激的影响，发现大黄能显著降 低患者血清TNF-、IL-6等的水平，其可能是通过胃肠道抗炎，拮抗TNF- 、IL-6等炎性细胞因子，消除氧化应激等因素起作用的。以上中药和复方的 研究证明了中医药对心衰炎性细胞因子有干预作用。 综上所述,免疫系统的激活和炎症细胞因子作为CHF发病机制之一,共同促 进CHF的发生发展,为临床治疗CHF提供了新的思路和方法,但抗炎症细胞因子治 疗CHF应用于临床,目前仍有许多问题需解决,进一步明确抗炎症细胞因子的作用 机制、适应证及不良反应、在常规治疗CHF的基础上应用广谱抗炎症细胞因子的 综合治疗,干预神经内分泌系统、免疫系统及细胞因子网络将成为今后研究的主 要方向。 一些问题 众所周知“炎症”是西医的病理名词，与中医的“火热”不可等同。但 “炎症”并非都是“热症” 。所以，见到“炎症”要辨别表、里、寒、热、虚、 实,不能一味治以“清火” 、 “消炎” 。同理，充血性心衰的炎症状态的治疗也要 辨证论治，不可一味“清凉” 。 以上中医研究中所采用的方法有益气、温阳、 活血、利水、补肾等多种方法，都可以降低血清中促炎性因子的水平，改善心 衰时炎性细胞失衡的状态，这也说明炎症的治疗要辨证论治。 5 中医学认为，心属火，为阳中之阳，而心力衰竭是心之阳气亏虚不能推动 血脉运行，进而造成血瘀水停的病证，故多采用温补阳气、化饮逐水、活血化 瘀等治法治疗，并取得了显著疗效。现代研究显示，心力衰竭是一个慢性炎症 过程，益气温阳药治疗心衰的过程也是抗炎的过程，是调节细胞因子网络失衡 状态的过程，其具体作用机理值得我们进一步深入研究。现代药理研究显示益 气药和温阳药有正性肌力作用,而这种正性肌力作用是cAMP依赖性的,如附子等 温阳药有拟交感作用，人参、黄芪有磷酸二酯酶抑制作用，这两种作用均能增 加心肌细胞内cAMP的含量,从而起到强心的作用，这也是温阳益气药治疗心衰的 作用机理。然而，温阳药物能激活交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统， 促进心肌重构；大多数的循证医学研究表明，cAMP依赖性正性肌力药物用于 CHF，会增加心力衰竭的死亡危险。长期应用益气温阳药是否也会增加心衰的死 亡危险，中药的多部位、多靶点特性是否中和或减弱了可能的死亡危险，这对 传统的心衰治则治法提出了新的问题，由于现在中医临床研究缺乏系统的循证 医学研究，还难以确定长期应用益气温阳药的利弊。 阴阳互根，气血相依，心主血脉，心血的流通虽然有赖于心气的推动、心 阳的温煦，但心阴( 包括心血)是心气之推动、心阳之温煦功能的物质基础， 因此滋养心阴是治本的重要环节。张景岳曰:“善补阳者当于阴中求阳，则阳得 阴助而生化无穷。 ”故治心力衰竭,虽以益气温阳为主, 亦每辅之以滋阴之味。 高血压、冠心病、甲亢性心肌病和病毒性、风湿性心肌炎等导致的CHF患者，不 论其病程处于心功能不全有症状或无症状阶段，患者可表现为阴虚阳亢、阴虚 火旺、阴虚内热等证，已有人提出阴虚阳亢、阴虚内热、阴虚火旺是CHF的重要 病机。温肾阳药可以提高交感-肾上腺素能神经系统的偏衰状态,滋肾阴中药可 以抑制它的偏亢状态,通过调控使整个机体的功能达到阴阳平衡。陈长勋 29等 在对单味药的研究中发现,清热药中的野菊花、苦参、鱼腥草、玄参以及药性大 寒,泻肺平喘、利水消肿的葶苈子的等具有明显抑制心衰模型动物心室重构的作 用，且清热药较其他类别中药对TNF-表达的抑制作用更为明显。我们是否可 以得出如下结论：寒凉药性有利于抑制RAAS的过度激活，养阴清热法可以用于 心衰的治疗。而之前关于中药调节心衰炎症状态的诸多研究，鲜有养阴清热法 调节炎性细胞因子网络失衡的论述，我们要努力研究养阴清热法，扩大养阴清 热法在心力衰竭中的应用范围，加深其作用机理的研究。 正常情况下，促炎和抗炎两方面动态平衡，正如人体阴阳的对立统一。从 诸多研究中我们也看出目前对心衰炎症的研究集中在促炎性细胞因子方面，而 对抗炎性细胞因子较少涉及，但我们知道抗炎性细胞因子是影响心衰的发生、 发展及预后的重要因素。心衰的炎性细胞因子网络失衡是两方面因素综合作用 的结果，我们可否运用中医调整阴阳平衡的法则来调整心衰的炎症失衡状态， 今后的研究中不仅要强调降低血清中的促炎性细胞因子，也要强调升高血清抗 炎性细胞因子，正如充血性心力衰竭的治疗，重视益气温阳，也重视养阴清热。 参考文献 1.刘东华,刘应才,潘金生，等.心力衰竭患者核因子-活化与细胞因子分泌的相关性研 究,四川医学,2006,27(7):706-707 2.潘金生,刘应才,陈辉,等.阿托伐他汀钙对扩张型心肌病患者促炎性细胞因子表达和NF- B/ p65 活化的影响,中国心血管杂志2007，12（2）:114-117 3.丰冠鹏，李春生，魏运亮，等.阿托伐他汀对充血性心力衰竭患者炎症反应的干预作用， 实用医药杂志，2008，25（6）：646-647 4.苏慧敏.阿托伐他汀对重度慢性充血性心力衰竭患者心功能及相关炎症细胞因子的影响， 中国误诊学杂志，2007 ，7（23）：5478-5479 5.黄宇, 魏盟, 顾水明,等.普伐他汀对急性心肌梗死急诊PCI术后慢性心力衰竭患者疗效的 临床研究，国际内科学杂志,2009,36(9):501-504 6.谭茗月，李安莹，赵水平.心力衰竭患者血浆中细胞凋亡抑制因子和细胞因子的变化以及 阿托伐他汀的干预作用，临床心血管病杂志，2007，23（2）：97-100 7.陈亚丽，王士昌，戴华.卡托普利注射液对充血性心力衰竭细胞因子的干预作用，中国心 血管杂志，2002,7（1）：25-26 8.谈弘.贝拉普利对充血性心力衰竭患者促炎性细胞因子和抗炎性细胞因子的调控作用，南 方医科大学学报2010;30(8)：1995-1997 9.李慧芳，李源，王晓明,等.培哚普利对老年充血性心力衰竭患者血清炎性细胞因子的影 响，中国老年学杂志2003，23 ：222-223 10.侯春兰，周润锁，张岁龙，等.氯沙坦对老年心力衰竭患者血清细胞因子的影响，陕西 医学杂志2007，36(8) ：990-992 11.李彬,廖玉华,黄艳霞.卡维地洛对87 例充血性心力衰竭病人血浆细胞因子的影响,中国 新药与临床杂志,2004,23(10):664-666 7 12.廖业敏,李宗开,程贞华,等.卡维地洛对慢性心力衰竭患者心肌重构和炎性细胞因子的影 响,中国心血管病研究,2007,5(7):530-532 13.张月军,杨承健,全文超.卡维地洛对心力衰竭患者尿酸与炎症因子的影响,临床内科杂志， 2007,24(11):783-784 14.蔡伦安，卢永昕,苏冠华,等.己酮可可碱对慢性心力衰竭患者细胞因子免疫调节及B型利 钠肽的影响，第三军医大学学报，2010,32（17）:1902-1904 15.王勇，冯毅，朱源生，等.己酮可可碱对缺血性心肌病心力衰竭T淋巴细胞免疫及炎症因 子的影响，广东医学,2010, 31(20) :2705-2708 16.李涛,张菲斐,魏经汉.慢性心力衰竭患者血浆正五聚蛋白3 水平的临床观察，临床荟萃， 2010，25（5）：380-382 17.沈承玲, 刘金民, 赵海滨. 益气温阳活血利水法对心力衰竭病人细胞因子和氧化应激改 变的影响.山东中医药大学学报,2003,27( 6) : 426 - 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