慢性粒细胞白血病治疗中关于停药及治愈问题

慢性粒细胞白血病治疗中关于停药及治愈问题 白血病.淋巴瘤 2013-12-29 发表评论 分享 慢性粒细胞白血病(CML)是一种源于造血干细胞异常的恶性骨髓增殖性疾病，约占所 有白血病的 15%。CML 的治疗方法包括药物治疗和异基因造血干细胞移植(allo-HSCT) ， 后者被认为是目前能治愈 CML 的重要手段。 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的出现革命性地改变了 CML 的传统药物治疗策略并获得了巨 大成功。伴随着长期服用 TKI 药物可能带来的耐药、慢性不良反应等风险， CML 患者的停 药问题显得至关重要。基于 CML 患者停用 TKI 后是否能达到治愈的疑问，一些研究者尝 试从临床试验研究角度进行探索。 1 CML 的靶向治疗 自 2001 年首个针对 bcr-abl 融合基因的 TKI伊马替尼(IM)面世至今，大量的临床 试验证明，TKI 极大地改善了 CML 患者的预后，IM 成为目前治疗 CML 慢性期(CML-CP) 的标准一线用药。 MD Anderson 癌症中心最近公布了一份关于 CML 患者生存率改善的研究结果，该研 究收集自 1965 年以来新诊断的 1569 例 CML 患者的临床资料，其中 1148 例处于慢性期， 175 例处于加速期，246 例处于急变期。 研究结果显示：1983 年以前慢性期患者的 8 年生存率低于 15%，1983 年至 2000 年 期间 8 年生存率为 42% 65% ，2001 年以后 8 年生存率为 87%；2001 年以后加速期、 急变期患者的生存率也显著高于 2001 年以前。该研究再次验证了自 2001 年 IM 成为 CML 标准一线用药以来 CML 患者预后的显著改善。 大量的研究资料显示，长期服用 TKI 可以使 CML 患者达到完全细胞遗传学缓解(CCR)、 完全分子生物学缓解(CMR)，并可延长生存期及防止疾病进展。 TKI 对 CML 患者的良好疗效是恶性肿瘤靶向治疗中的一个成功模型。然而伴随着长 期服药带来的风险，以下问题成为焦点：长期达到 CMR 的 CML 患者能否安全停药，停药 后患者能否达到治愈。 2 治愈的定义 治愈通常意味着随着疾病或疾病症状的肖失而回归到一个 “正常”的健康状态，只有所 有的白血病细胞都被清除出身体才能被称作真正意义上的“ 治愈” 。 临床上，我们可能可以治愈 CML 患者，但是否所有白血病细胞完全被清除却无从得 知。2011 年美国血液学会(ASH) 年会上引入 Goldman 关于治愈的两个概念： “绝对治愈”和 “临床治愈 ”。前者指体内所有白血病细胞被完全清除；后者指白血病临床症状消失，利用 超灵敏的 PCR 技术无法检测到体内 ber-abl 转录本。 因此，由于 PCR 检测技术限制，即使无法检测出体内 bcr-abl 转录本的患者仍可能残 留少量白血病细胞，这些残留白血病细胞仍存在复发的可能 。事实上，即使接受移植后的 患者体内仍可能存在少量残留白血病细胞，目前只能用技术检测患者是否达到临床治愈， 是否达到绝对治愈却不得而知 。 一项来自法国的研究收集了 21 例干扰素-(IFN-)治疗的 CML 患者的临床资料，入 组病例在稳定维持 CMR 至少 2 年后停药，停药后中位随访时间 8 年(518 年)。 9 例患者停药后体内持续检测到微小残留病(MRD)，即经定量 RTPCR 检测到接近 MMR 水平的微量基因转录本，但却均未出现复发症状。 其余 12 例患者虽然在停药后仍保持 CMR(经定量 RT-PCR 无法检测到转录本；her- abl 水平较治疗前下降 145 log)，但其中 1 例在停药 126 年后突然出现复发并疾病进 展，最终对其进行了 allo-Hsc 。 该研究显示停药后持续存在的 MRD 并不意味着疾病复发；同样，由于体内可能存在 无法被 PCR 技术检测出的残留病，即使患者停药后达到稳定的 CMR，仍存在迟发性复发 的可能。 长期服用 TKI 给 CML 患者带来的难题及停药后可能存在的疾病复发风险，促使法国、 澳大利亚、H 本、韩国的研究者都积极开展了关于安全停药并实现疾病治愈的临床试验。 本届 ASH 年会上，就有较多这方面的研究报道。 3 TKI 停药研究的进展 31 法国 CML 研究组(FILMC) 的研究进展 在 2007 年 ASH 年会上，来自法国的研究者报道了一项研究，该研究入组病例为 12 例服用 IM 平均超过 45 个月并且已有大约 32 个月定量 RT-PCR 检测结果阴性的 CML 患 者。在该项研究中，定量 RT-PCR 的敏感度为 bcr-abl 水平较治疗前下降在 45-5 0log 之间。 在停用 IM 之后，其中 6 例患者很快出现分子学水平的复发(在 5 个月内)；而另外 6 例患者没有出现疾病复发，在中位随访时间为 18 个月时，即使没有采取任何治疗， ber- abl 仍然保持在无法检测到的水平。 在本届 ASH 年会上，该项研究者更新了最新追踪数据，数据显示这 6 例未复发的患 者在中位随访时间为 6 年时，其 bcr-abl 转录本仍然保持在无法检测到的水平。 此后，该法国研究小组在 2007 年开展了一项多中心临床试验IM 停药试验(STIM)， 该项研究观察了 100 例至少已取得 2 年 CMR 的 CML 患者停药后的情况，在该研究中一 旦出现停药后复发立即再度使用 IM。 中期研究数据显示：该研究中位随访时间为 17 个月，其中 69 例中位随访时间为 24 个月；这 69 例中有 42 例患者出现复发，多为分子学水平复发，其中 40 例复发发生在停 药半年内；在停药 12 个月时，69 例患者持续 CMR 率达 41%(95%CI 29% -52%)。 本届 ASH 年会上该小组公布了最新追踪数据：中位随访时间为 36 个月时，69 例患 者持续 CMR 率为 39%(95% CI 29%48%) 。3 例患者出现迟发性复发( 分别在 19、 20、22 个月 )，当再度给予 IM 后，所有复发病例均能对药物产生反应。 该小组在本届 ASH 年会上同时发表了关于第二代 TKI 停药研究的新进展。该研究收 集 39 例停药前至少已取得 2 年 CMR 的 CML 患者，入组病例至少服用 IM 或达沙替尼或 尼洛替尼治疗 3 年。 研究发现，39 例患者中有 l6 例因在停药后失去 MMR(bet-abl 转录本水平升至 01% 以上) 而必须重新接受治疗，复发多发生在停药后 3 个月内，其中 1 例发生在停药后 25 个 月。 由于该研究病例样本数较少，随访时间尚短，关于第二代 TKI 能否安全停药仍待进一 步探索。目前，FILMC 的各项研究数据显示，达到长期 CMR 后进行 TKI 安全停药在部分 特定患者中有望实现，但仍存在停药后疾病复发的风险，复发多在停药后几个月内迅速发 生。 32 澳大利亚白血病和淋巴瘤研究组(ALLG) 的研究进展 2011 年第 53 届 ASH 年会上，ALLG 开展的关于 IM 停药试验(CML8)也报道了研究 进展，该研究入组样本数少，仅 35 例，试验设计与 STIM 相似，中期研究数据结果显示与 STIM 类似。 本届 ASH 年会上该研究小组也公布了最新数据，随访至今，CML 患者停药后持续 CMR 率为 36%。该项研究也再次验证 IM 停药后患者体内检测到 MRD 并不预示着复发； 在达到长期 CMR 后停药仍有发生复发的可能，但复发后立即给予重新用药仍有良好疗效。 因此，为确保在特定患者中安全、合理地开展停药试验，在严谨的实验室条件下监测 停药后的 her abl 转录本水平显得尤为重要。 33 日本的 IM 停药研究进展 Takahashi 等观察了 43 例已达到 CMR(定量 RT-PCR 的敏感度为 ber-abl 水平较治疗 前下降 4 1og)的 CML-CP 患者停药后的情况。停药前接受 IM 治疗的平均时间为 452 个 月(45-92 7 个月)，中位停药时间为 22l4 个月(6 2 979 个月) 。 对观察数据进行统计分析后发现：43 例患者 5 年无复发生存 (RFS)率达到 47%，中 位 RFS 为 41 个月；其中 19 例患者停药后出现分子学水平的复发，发现复发后立即给予 重新治疗，13 例患者重新达到 CMR，4 例患者达到 MMR，其余 2 例患者达到接近 MMR 水平；另外 24 例患者停药后仍可维持稳定、持续的 CMR。 34 韩国的 IM 停药研究进展 Yhim 等收集了来自 2 个韩国研究中心患者的临床资料。入组病例为 14 例，一经确诊 立即给予 IM 治疗的 CML 慢性期患者，剔除加速期、急变期、在 IM 治疗前曾接受其他药 物治疗的患者。 入组病例接受 IM 治疗至少 2 年，稳定维持 CMR 至少 1 年后停药，中位随访时间为 23 个月 (11930 个月)。研究结果显示，在停药 12 个月时，14 例患者持续 CMR 率达 28 6%(95% 165%-40 7%)。 该研究同时发现，初治时 Sokal 评分越高、治疗达到 CMR 所需时间越长、达到 CMR 后继续口服 IM 时间越短，在停药后也存在越高的分子学水平复发率。 该研究结果提示可以在部分特定患者中进行安全停药并达到临床治愈，同时也提出几 个可能影响患者停药后复发率的相关因素。 4 何种类型的患者最有可能从停药受益 41 达到“深度分子生物学缓解”的停药标准 欧洲白血病网(ELN)就 CMR 的分级达成了一致性意见：CMR 细分为 MR4、 MR4 5、MR5，上标数据指经由实验室定量 PCR 技术检测出的 bcr-abl 水平较治 疗前下降的 log 数量级。 STIM 研究使用的停药标准是 MR5，CML8 研究使用的停药标准是 MR45。在各国 关于 IM 停药试验的研究中，稳定、持久地至少达到 MR4 (bcr-abl001% )或者 MR45 (bcr-abl00032%)缓解是人组的前提条件。 STIM 的大样本研究数据显示，持续缓解时间尤其是持续 CMR 时间的长短，成为 IM 停药策略中的一项重要因素。Yhim 等的研究也表明，IM 停药前患者若达到深度分子生物 学缓解，即长时间维持至少 MR 45(bcr-abl00032%) 水平，患者停药后发生疾病复发 的概率将下降。 42 Sokal 评分危险分层 在 STIM 研究中，对一些可能影响 CML 患者停药后复发的潜在因素进行了回顾性分 析。研究发现，初治时 Sokal 评分低危组患者在停药后仍获得持续 CMR 的概率显著高于 Sokai 评分中危组、高危组患者。 在患者停药 8 个月时进行统计学分析，结果显示 Sokal 评分与 IM 治疗时间是预测 IM 停药后患者能否获得持续 CMR 的两个独立影响因素。Yhim 等的研究结果也证实初治时 Sokal 评分越高，患者在停药后复发概率也越高。 43 其他因素 在 CML 患者停药试验的研究中还发现，性别、IM 治疗时间、达到 CMR 所需时间等 因素都有可能对停药后复发率产生影响，但仍需进一步证实。 研究者目前正尝试建立一个数学模型，用于预测 CML 患者停药后的预后与患者自身 特性( 如 Sokal 评分)、IM 治疗时间等因素间的潜在关系。法国已开始了 STIM2 的停药试验， 该研究计划招募只进行 IM 治疗的 200 例 CML-CP 患者，人组病例均需至少达到 2 年 CMR 后方可停药。 研究者尝试通过更大样本量的临床试验寻找可能影响白血病复发的预测因素。目前， 停药使哪些患者最受益仍是一个重要的难题，这也是一个即将开展的临床试验欧洲停 药试验(EURO SKI)的其中一个研究目标，该研究的患者招募较 STIM 研究将放宽标准：在 招募前至少停药 3 年；至少达到 MR4 水平；每次检测 bcrabl 水平均0 01%。 5 如何提高达到停药标准患者的数量 201 1 年的 ASH 年会上就关于 CML 停药后仍维持缓解的机制提出了 3 种假设：干细 胞消耗、干细胞衰竭和免疫调控。 研究者尝试通过寻找针对这 3 种机制的治疗方法以达到良好的停药疗效。 DASSION、ENESTnd 两项临床研究发现，第二代 TKl达沙替尼、尼洛替尼可较 IM 产生更快速、更深度的分子学水平缓解。 Rea、Roth 分别领导的 2 个独立研究的结果显示，在 4 例 IM 耐药的 CML 患者中给 予达沙替尼治疗后，患者均达到分子生物学缓解。 更多的使用二代 TKI 的患者可以参与到停药试验研究中，研究者认为其可能通过干细 胞消耗、干细胞衰竭机制在停药后维持长时问缓解。 另一种解决之道是从免疫调控角度进行探索，研究者尝试将 IM 与其他有潜在良好疗 效的药物联合治疗 CML。在法国开展的 SPIRIT 研究中，在 CML-CP 患者的 IM 疗法中加 入聚乙二醇 IFN- 获得了更高的分子学缓解率。 Burehen 等也报道了在使用 I