抑郁症的神经生物学机制及药物治疗

抑郁症神经生物学机制及药物治疗研究进展 09 生科 柳菁 摘要：抑 郁 症 (Depression, DEP)是 危 害 全 人 类 身 心 健 康 的 常 见 病 ， 发 病 率 逐 年 增 多 ， 但 其 确 切 发 病 机 制 尚 不 清 楚 ， 提 示 病 理 改 变 主 要 涉 及 中 枢 神 经 系 统 功 能 、 神 经 内 分 泌 功 能 和 免 疫 功 能 等 。 神 经 生 物 化 学 机 制 理 论 是 迄 今 最 为 “肯 定 ”的 发 病 机 制 。 本 文 对 抑 郁 症 的 发 病 机 制 和 药 物 治 疗 进 行 综 述 。 关 键 词 ： 抑 郁 症 神 经 生 物 学 机 制 药 物 治 疗 1.引 言 抑 郁 症 是 一 种 常 见 的 心 境 障 碍 ， 可 由 各 种 原 因 引 起 ， 以 显 著 而 持 久 的 心 境 低 落 为 主 要 临 床 特 征 ， 且 心 境 低 落 与 其 处 境 不 相 称 ， 严 重 者 可 出 现 自 杀 念 头 和 行 为 。 多 数 病 例 有 反 复 发 作 的 倾 向 ， 每 次 发 作 大 多 数 可 以 缓 解 ， 部 分 可 有 残 留 症 状 或 转 为 慢 性 。 抑 郁 症 至 少 有 10 %的 患 者 可 出 现 躁 狂 发 作 ， 此 时 应 诊 断 为 双 相 障 碍 。 另 外 我 们 常 说 的 抑 郁 症 ， 其 实 是 指 临 床 上 的 重 症 抑 郁 症 （ major depression） ， 人 群 中 有 16%的 人 在 一 生 的 某 个 时 期 会 受 其 影 响 。 患 抑 郁 症 除 了 付 出 严 重 的 感 情 和 社 会 代 价 之 外 ， 经 济 代 价 也 是 巨 大 的 。 据 世 界 卫 生 组 织 统 计 ,抑 郁 症 已 成 为 世 界 第 4 大 疾 患 ,预 计 到 2020 年 ,可 能 成 为 仅 次 于 冠 心 病 的 第 二 大 疾 病 。 因 此 ,抑 郁 症 的 研 究 越 来 越 受 到 人 们 的 重 视 。 2 抑 郁 症 神 经 生 物 学 机 制 2.1 中 枢 神 经 递 质 与 抑 郁 症 的 关 系 2.1.1 单 胺 类 递 质 假 说 去 甲 肾 上 腺 素 ( N E) ： 去 甲 肾 上 腺 素 起 源 于 中 脑 蓝 斑 核 的 中 枢 NE 神 经 核 团 ， 向 额 叶 皮 层 3， 受 体 的 投 射 保 持 个 体 正 常 心 境 ， 向 a1 受 体 的 投 射 保 持 一 定 的 醒 觉 状 态 。 许 多 研 究 显 示 ， 抑 郁 症 患 者 的 下 丘 脑 NE 浓 度 降 低 ， 提 示 抑 郁 症 与 中 枢 NE 能 低 下 相 关 联 。 抑 郁 症 可 能 还 与 突 触 前 膜 肾 上 腺 素 a2 受 体 超 敏 有 关 ， N E 功 能 下 降 和 增 强 都 会 发 生 抑 郁 症 ， 抑 郁 症 的 发 生 是 由 于 脑 中 N E 不 足 所 致 ， 中 枢 神 经 系 统 中 N E 含 量 下 降 ， 则 发 生 抑 郁 症 ， 反 之 则 发 生 躁 狂 症 。 血 浆 中 N E 水 平 较 高 ， 并 有 溢 流 现 象 、 交 感 神 经 兴 奋 性 增 高 。 5-羟 色 胺 (5 hydroxytryptamine， 5 一 HT)： 临 床 研 究 发 现 ， 5 一 H T 含 量 减 少 或 增 多 均 会 导 致 抑 郁 症 的 发 生 ， 通 过 微 量 离 子 渗 透 技 术 测 量 强 迫 游 泳 实 验 中 大 鼠 纹 状 体 、 额 叶 、 海 马 区 、 杏 仁 核 和 外 倒 中 隔 核 的 细 胞 外 5 - H T 含 量 发 现 ， 纹 状 体 中 5 - H T 含 量 增 多 ， 杏 仁 核 和 中 隔 核 的 5 - H T 含 量 下 降 ， 而 额 叶 和 海 马 区 的 5 - H T 含 量 无 明 显 变 化 ， 但 这 五 个 区 域 核 的 5 - H T 含 量 均 减 少 ； 并 且 严 重 抑 郁 症 患 者 5 - H T 的 功 能 均 有 不 同 程 度 的 紊 乱 ， 这 提 示 抑 郁 症 的 发 病 可 能 与 这 些 核 区 的 5 - H T 功 能 状 态 有 关 。 乙 酰 胆 碱 (acetylcholine， AcH)： 乙 酰 胆 碱 假 说 认 为 AcH 过 度 导 致 抑 郁 ， 拟 胆 碱 药 与 正 常 人 的 情 绪 有 关 ， 毒 扁 豆 碱 和 M 受 体 激 动 剂 槟 榔 碱 对 正 常 人 和 由 锂 盐 维 持 治 疗 情 绪 正 常 的 双 相 障 碍 患 者 能 诱 发 抑 郁 ， 虽 然 大 多 数 三 环 抗 抑 郁 药 有 潜 在 的 阻 断 胆 碱 能 受 体 的 作 用 ， 但 没 有 发 现 抗 胆 碱 能 药 物 对 抑 郁 治 疗 有 效 口 。 近 来 研 究 发 现 抑 郁 症 的 胆 碱 能 机 制 与 神 经 胶 质 源 结 合 蛋 白 有 关 ， 神 经 胶 质 源 结 合 蛋 白 由 星 形 胶 质 细 胞 分 泌 进 入 细 胞 间 隙 ， 其 与 游 离 Ach 结 合 ， 使 细 胞 间 隙 Ach 浓 度 下 降 ， 导 致 抑 郁 性 行 为 。 多 巴 胺 ： 位 于 中 脑 腹 侧 背 盖 区 的 DA 核 团 ， 其 最 主 要 的 投 射 区 是 黑 质 纹 状 体 ， 即 锥 体 外 系 统 ， 维 持 机 体 的 运 动 功 能 ， 保 持 肌 肉 适 当 的 张 力 ； 此 外 对 额 叶 的 投 射 维 持 个 体 的 认 知 功 能 ， 学 习 和 记 忆 ； 向 边 缘 系 统 的 投 射 与 人 类 的 情 感 活 动 密 切 相 关 ； 向 下 丘 脑 漏 斗 结 节 部 位 的 投 射 参 与 内 分 泌 的 调 节 。 ， 脑 脊 液 中 多 巴 胺 代 谢 产 物 高 香 草 酸 含 量 下 降 。 降 低 水 平 的 药 物 可 导 致 抑 郁 ， 而 提 高 D A 功 能 的 药 物 可 缓 解 抑 郁 症 状 。 因 此 ， 最 近 有 人 提 出 抑 郁 症 发 病 与 D A 关 联 的 两 种 学 说 ， 一 种 认 为 抑 郁 症 患 者 存 在 中 脑 边 缘 系 统 D A 功 能 失 调 ， 另 一 种 认 为 抑 郁 症 患 者 可 能 存 在 多 巴 胺 受 体 功 能 低 下 。 2.1.2 受 体 假 说 研究发现，抗抑郁药能快速调节单胺类递质信号转导，而导致在治疗开始 的几小时后突触中单胺类物质尤其是 NE 和 5-HT 浓度的急剧增加，但是，这些 药物的起效却要滞后数周，而“单 胺 类 递 质 假 说 ”对药物的这种快速调节作用与 用药数周后产生临床疗效之间的矛盾难以做出合理解释。进而研究者把目光投 到了单胺类神经递质的受体,发现抗抑郁效应与受体表达及其介导的细胞内信号 转导系统存在很强的相关性。 去 甲 肾 上 腺 素 受 体 ： Sulser(1978)推测抑郁症是由于脑内 NE功能长期降 低而使 13受体产生代偿性、敏感性增高。突触后 B受体超敏又可反馈突触前受 体超敏，引起 NE生成释放减少。故抑郁症患者发病机制之一是突触后 B受体超 敏，反馈使突触前 d：受体超敏，导致抑制 NE的生成和释放、突触间隙 NE数 量下降，出现抑郁症。 5-羟 色 胺 受 体 ：抑郁症的5-HT能受体假说认为：5一HT 受体和5一HT 受 体功能相互拮抗，理由是在锥体细胞上5一HT2 受体的兴奋效应常能拮抗5-HT。 受体的抑制效应，5-HT， 受体激动剂能达到5-HT 受体拮抗的效果，如激动5- HT 受体能抗抑郁，拮抗5-HT 受体也能抗抑郁。5一HT 受体和5-HT： 受体功 能不平衡导致抑郁，无论是5-HT。还是5-HT 受体功能占优势，都会发生抑郁症。 突触前5-HT 自身受体功能亢进导致抑郁，证据是选择性5-羟色胺再摄取抑制 剂(SSR Is)类抗抑郁药能导致5-HT自身受体功能下降，使突触间隙5-HT浓度上 升，而产生抗抑郁效应。 多 巴 胺 受 体 ：有研究发现，脑脊液中多巴胺(DA)代谢产物高香草酸(HAV) 含量下降。降低DA水平的药物可导致抑郁，而提高DA功能的药物可缓解抑郁症 状。因此，最近有人提出抑郁症发病与DA关联的两种学说，一种认为抑郁症患 者存在中脑边缘系统DA功能失调，另一种认为抑郁症患者可能存在多巴胺D 受 体功能低下。有实验报道抑郁症时中脑一皮质一边缘叶多巴胺经路上述系统功 能下降，给予多巴胺前体Ldopa可以改善部分抑郁患者的症状。目前，认为多 巴胺在抑郁症时是与其他递质起协同作用。 2.1.3 神 经 肽 类 假 说 神经肽(neuropeptide，NP) P也是近来抑郁症发病机制的研究热点。目前 比较受关注的有P物质(substance P，sP)，神经肽 Y(neuropeptide Y， NPY)。 动物实验提示，持续阻断神经激肽1(NKl)受体能增加大鼠海马5一HT的传递，这 种作用很可能与其抗抑郁作用有关，有些研究还发现抑郁症患者血浆SP浓度明 显高于正常人，且其对抗抑郁药高反应预示疗效较好。大量的动物研究揭示， NPY与应激有关，抑郁症患者有中枢NPY信号系统受损，研究发现单相难治性抑 郁症患者脑脊液中NPY水平较正常人明显降低。 3 抑 郁 症 的 治 疗 抑 郁 症 的 治 疗 方 式 包 括 药 物 治 疗 、 心 理 治 疗 、 物 理 治 疗 。 其 中 和 神 经 生 物 学 关 系 较 大 的 是 药 物 治 疗 。 3.1 抗抑郁中药活性成分 3.1.1 苷 类 成 分 知 母 总 皂 苷 可 明 显 改 善 皮 质 酮 诱 导 的 PC12 细 胞 形 态 改 变 ,提 高 细 胞 存 活 率 ,减 轻 细 胞 膜 损 伤 ,并 且 呈 现 较 好 的 量 效 关 系 ,说 明 知 母 总 皂 苷 对 皮 质 酮 诱 导 的 PC12 细 胞 损 伤 具 有 明 显 的 保 护 作 用 ,提 示 该 保 护 作 用 可 能 是 其 抗 抑 郁 活 性 的 作 用 机 制 之 一 。 3.1.2 黄 酮 类 贯 叶 连 翘 总 黄 酮 有 抗 抑 郁 的 作 用 。 郭 澄 等 利 用 拮 抗 利 血 平 诱 导 体 温 下 降 实 验 和 小 鼠 强 迫 游 泳 实 验 考 察 元 宝 草 抗 抑 郁 的 活 性 有 效 成 分 。 实 验 结 果 显 示 ,元 宝 草 总 黄 酮 成 分 (总 黄 酮 含 量 68 30 )能 有 效 缩 短 小 鼠 的 游 泳 不 动 时 间 ， 拮 抗 低 剂 量 利 血 平 (5 mg kg， 腹 腔 注 射 )诱 导 的 小 鼠 体 温 下 降 , 说 明 总 黄 酮 是 元 宝 草 抗 抑 郁 作 用 的 主 要 成 分 。 3.1.3 低 聚 糖 类 李 云 峰 等 研 究 巴 戟 天 菊 淀 粉 型 低 聚 糖 类 单 体 成 分 对 小 鼠 抗 抑 郁 作 用 的 机 理 ， 认 其 是 促 进 神 经 细 胞 营 养 因 子 表 达 升 高 ， 从 而 对 皮 质 酮 诱 导 的 神 经 元 损 伤 产 生 保 护 作 用 。 3.1.4 生 物 碱 类 Kong 等 对 黄 连 根 茎 甲 醇 提 取 物 中 的 抗 抑 郁 活 性 成 分 进 行 研 究 ， 其 中 药 根 碱 对 单 胺 氧 化 酶 A 和 单 胺 氧 化 酶 B 均 产 生 抑 制 作 用 ， IC50 分 别 为 4 M 和 62 M； 小 檗 碱 仅 对 单 胺 氧 化 酶 A 产 生 竞 争 性 抑 制 ， IC50 为 126 M。 3.2 抗 抑 郁 中 药 3.2.1 金 丝 桃 属 植 物 贯 叶 连 翘 也 叫 贯 叶 金 丝 桃 ， 在 欧 美 等 西 方 国 家 被 称 为 圣 约 翰 草 ， 具 有 悠 久 的 用 药 历 史 。 近 十 年 来 ， 美 国 和 众 多 欧 洲 国 家 将 其 用 于 治 疗 情 绪 障 碍 疾 病 ， 尤 其 是 对 轻 中 度 型 抑 郁 具 有 很 好 的 疗 效 。 金 丝 桃 属 植 物 L Hypericum reflexum 花 的 丁 醇 和 氯 仿 提 取 物 口 服 给 药 后 能 显 著 缩 短 强 迫 游 泳 试 验 中 动 物 的 持 续 不 动 时 间 ， 揭 示 它 具 有 抗 抑 郁 作 用 。 3.2.2 姜 黄 姜 黄 在 中 国 长 期 被 用 来 治 疗 精 神 疾 病 、 忧 郁 症 、 非 紧 张 性 疼 痛 、 兴 奋 型 和 躁 狂 性 抑 郁 症 。 Ying Xu 采 用 行 为 学 、 药 理 学 和 神 经 化 学 方 法 对 它 的 抗 抑 郁 样 作 用 进 行 了 研 究 ， 发 现 姜 黄 对 行 为 绝 望 有 抗 抑 郁 作 用 ， 而 这 种 作 用 可 能 与 单 胺 能 系 统 相 关 。 3.2.3 银 杏 银 杏 能 改 善 人 的 意 识 功 能 障 碍 ， 降 低 动 物 下 丘 脑 -垂 体 -肾 上 腺 （ hypothalamicpituitaryadrenal ， HPA) 系 统 活 性 。 抑 郁 病 人 采 用 银 杏 治 疗 4 周 后 检 测 意 识 运 动 功 能 ， 结 果 表 明 银 杏 显 著 改 善 抑 郁 症 患 者 睡 眠 模 式 ， 增 加 慢 波 睡 眠 。 3.2.4 合 欢 皮 Ji-Hyun Kim 等 通 过 研 究 5-HT 不 同 亚 型 的 抑 制 剂 对 合 欢 皮 的 抗 抑 郁 作 用 的 影 响 ， 发 现 5-HT 受 体 是 合 欢 皮 抗 抑 郁 作 用 的 主 要 靶 点 。 3.2.5 巴 戟 天 巴 戟 天 是 一 种 常 用 中 药 ， 它 的 提 取 物 具 有 与 地 昔 帕 明 类 似 的 作 用 ， 也 能 显 著 减 少 不 动 行 为 ， 这 些 发 现 都 为 巴 戟 天 提 取 物 的 抗 抑 郁 活 性 提 供 了 支 持 。 3.2.6 鼠 尾 草 鼠 尾 草 是 一 种 墨 西 哥 传 统 药 物 ， 临 床 用 来 治 疗 各 种 中 枢 神 经 系 统 疾 病 。 此 外 ， 积 雪 草 、 毛 冬 青 石 油 提 取 物 、 葛