催眠药概述ppt课件

. 催眠药物开发新构想 1.催眠药概述 1 镇静催眠药（ sedative and hypnotic） 是指通过选择性抑制中枢神经系统而达到镇静和 生理性催眠作用的药物。 一 分类 （一） 苯二氮卓类（ benzodiazepines, BDZ） （ 二） 巴比妥类（ barbiturates） （ 三） 其它类，常用的有水合氯醛、甲丙氨酯（ 眠尔通）、格鲁米特（导眠能）、甲喹酮（安眠 酮）、丁螺环酮（布斯哌隆） 2 二基本概念 （一） 睡眠成分与睡眠周期 1睡眠成分：快动眼睡眠（ REM） 和非快动眼 睡眠（ NREM）。 睡眠脑电 pp71 睡眠周期 pp72 NREM睡眠过程由浅入深可分为 4阶段，第 1、 2 阶段为浅睡眠， 3、 4阶段为深睡眠（慢波睡眠） 。 NREM和 REM依次出现称为一个睡眠周期，每 夜可有 4 5个睡眠周期。 2 REM睡眠 特点为期间眼球活动频繁，骨骼 肌极度松弛，做梦，呼吸、心跳快，血压升高。 缩短 REM睡眠的药物停药后会出现 REM反跳现 象。出现多梦、恶梦、加重心血管疾病症状。 3 （二） 临床应用概况 1苯二氮卓类 基本取代第 2、 3两类用于镇静催 眠，此外也用于抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫。 安全性较大，使用大剂量也不易出现麻醉和中枢 麻痹。 2 巴比妥类 早期广泛用于镇静催眠，现在主要 用于麻醉、抗惊厥和抗癫痫。 本类药物的中枢抑制作用有明显量效关系，依随 剂量增加可相应出现镇静、催眠、抗惊厥、麻醉 和中枢麻痹。 3第 3类 偶用于镇静催眠。特点基本类似于巴比 妥类。 4 三苯二氮卓类（ benzodiazepine,BDZ） （ 一） 作用原理 脑内有特异 BDZ受体，位于 GABAA受体和 Cl-通道复合物上， BDZ与自己受体结合通过促进 GABA与 GABAA 受体结合，进而开放 Cl-通道（增加通道 开放频 度 ，但不影响开放时间）， pp68 pp89 Cl-内流使膜电位超极化，发挥中枢抑制作用。 已经合成 BDZ受体拮抗剂氟马西尼（ flumazenil ） ,临床静脉注射用于 BDZ类过量中毒的 解救。 5 （二）体内过程 以地西泮（安定 ,Diazepam） 为例， 口服迅速吸收， 1小时血药浓度达峰值， 肌注吸收不规则，血药浓度低于口服， 血浆蛋白结合 率 89.7% ， t1/2 44小时，肝脏疾病 可明显延长 t1/2 ， 主要在肝脏经肝药酶氧化生成 活性代谢物 去甲安定和去甲羟安定，去甲羟安 定 t1/2 可达 40 100小时， 地西泮及代谢物主要经肾排泄，部分经胆汁排泄 ，形成肝肠 循环。 6 （三） 药理作用 1 抗焦虑作用 小剂量有效，消除紧张、激动 、兴奋和不安，焦虑性胃肠功能紊乱和失眠。 2 镇静催眠 缩短睡眠潜伏期，延长睡眠时间 ，减少觉醒次数； 轻度缩短 REM和深睡眠 ， 对 REM的影响小于巴比妥类，停药后 “反跳 ”轻 。 3 抗惊厥抗癫痫 临床常用地西泮、硝西泮、 氯硝西泮和劳拉西泮。 4 中枢性肌松作用 以静脉注射地西泮和氯硝 西泮时最明显，可能是由于抑制脑干网状结构下 行系统对脊髓 g神经元的易化和抑制脊髓多突触 反射 结果。 7 （四） 制剂及应用 地西泮（安定） t 1/2（ 小时） 临床应用 （ diazepam） 24 48 抗焦虑 、镇静催眠、抗惊厥、 脑性肌僵直 氯氮卓（利眠宁） （ chlordiazepoxide） 5 30 焦虑症、失眠、神经官能症、 戒酒后症状 硝西泮 （ nitrazepam） 24 失眠、癫痫，特别是婴儿痉挛、 肌阵挛发作 氯硝西泮 （ clonazepam） 20 40 抗惊厥、癫痫特别是小发作和 肌阵挛 发作 8 9 （五） 作为催眠药， BDZ类逐渐取代巴比妥类 的原因（二者相比） 1 BDZ类安全，过量也不会引起麻醉和中枢麻 痹（作用主要依赖于内源性 GABA）。 2 BDZ类无肝药酶诱导作用（巴比妥类有）， 耐受性轻。 3 BDZ类对 REM影响小，停药后 REM“反跳 ” 现象轻。 4 BDZ嗜睡和运动失调等不良反应 轻。 10 （六）不良反应及注意事项 1 地西泮、氯氮卓的中间活性代谢产物去甲地 西泮半衰期 60小时左右，久用有蓄积作用。 2 t 1/2较长的药物 常有嗜睡、乏力、头昏、影响 技巧性操作和驾驶。 3 静脉注射过快可抑制呼吸和循环功能。 4 久用也可产生依赖性和成瘾性，但比巴比妥 类要 轻。 11 四巴比妥类（ barbiturates） （ 一） 构效关系 1 母核为巴比妥酸 ，本身并无中枢作用 ,C2上 为 O或 S， C5上两个 H被不同集团取代才有中枢作 用。 2 C5上有苯环取代，则有抗惊厥抗癫痫作用（ 如苯巴比妥和甲苯比妥）。 3 C5的取代基越长、有分支（异戊巴比妥）或 双键（司可巴比妥）则脂溶性高，作用快、强、 短。 4 C2的 O被 S取代（硫喷妥），脂溶性更高，作 用更快、强、 短。 pp69 12 （二 ） 作用原理 1 在位于 GABAA受体和 Cl-通道复合物上有结合 位点，结合后促进 GABA与受体结合，延长 Cl-通 道开放时间。 pp19 2 抑制谷氨酸受体。 3 抑制电位依赖性 Ca 通道。 4 大剂量抑制电压依赖性 Na 通道。 5 催眠剂量主要选择性抑制脑干网状结构上行 激活 系统。 13 （三） 常用制剂及临床应用 分类 药物 起效 /分 维持 /小时 临床应用 长效 苯巴比妥 （ phenobarbital） 60 6 8 镇静、抗惊抗癫痫 中效 戊巴比妥 （ amobarbital） 45 3 6 镇静催眠、术前给 药、抗惊厥 短效 司可巴比妥 （ secobarbital） 10 2 3 镇静催眠、术前 给药、抗惊厥 超短效 硫喷妥 （ thiopental） 1 0.25 静脉麻醉、抗惊厥 14 五其它类镇静催眠药 （一）水合氯醛（ chloral hydrate） ,口服 15分钟入睡， 维持 6 8小时，大剂量可用于抗惊厥。刺激性大，对胃 粘膜有刺激，大量对肝肾有损害。 （二）甲丙氨酯（ meprobamate） ,又称安宁、眠尔通， 临床用于镇静催眠和抗焦虑。 （三）甲喹酮（ methaqualone） 又称安眠酮，作为催眠 药作用类似于中效巴比妥类。 （四）丁螺环酮（ buspirone） ,又称布司匹（哌）隆， 属于此类的还有吉吡隆（ gepirone） , 伊（依）沙匹隆（ ipsapirone）， 噻斯匹隆（ tiaspirone） 等， 作用原理，是 5 HT1A受体部分激动剂 ，主要用于抗焦 虑，和伴有焦虑的失眠、抑郁症 等。 15 2. 睡眠成分及意义 16 睡眠成分： 浅睡眠、深睡眠（慢波睡眠， Slow wave sleep , SWS ） 和快眼动睡眠（ Rapid eye movement sleep ， REM sleep）。 浅睡眠， 占 50以上，其功能远不及 SWS 和 REM睡眠 REM睡眠， 在脑发育成熟后在睡眠中所占比例 比较固定（ 20左右） REM特点 ：不可压缩性，人为减少后（催眠药 或剥夺睡眠）引发强烈 “反跳 ”，使其尽速恢复。 REM功能： 与大脑信息处理、学习记忆、肌肉 松弛和性功能发育有关。 pp73 pp74 pp75 pp77 pp82 pp88 17 SWS 是最重要的睡眠成分： 理由 ： 1. 大脑皮层抑制 2. 期间生长激素分泌达最高峰 3. 正常短睡眠者（ 4 5小时）和普通人（ 8小时） , 最大区别在于前者 SWS 占的比例明显增 加（ 40左右） pp67 4. 剥夺正常青年人睡眠三日后恢复自由睡 眠时第一夜主要是 SWS“ 反跳 ” 5. 第二夜则主要是 REM睡眠 “反跳 ”，但睡 眠总量增加并不十分明显 6. 早老性痴呆、重症焦虑和抑郁可见 SWS 明显减少甚至完全消失。 18 3. 催眠药物开发新构想 19 催眠药物开发新构想 1991年率先提出 “催眠药物开发新构想 开发选择性增加 SWS 而又不影响 REM的药物 特点： 更有效地治疗失眠 辅助治疗焦虑症、 抑郁症和痴呆 ”。 文献： 库宝善，催眠药物开发新构想，生理科学进展， 1992， 23（ 2） 107-109 20 4. 建立合适的睡眠成分分析系统 21 建立动物睡眠成分自动分析系统 （ Autoanalysis sleeping stages system ， ASS） 1. 家兔 ASS： 特点：观察药物对浅睡眠和 SWS 影响，但不能 观察对 REM的影响。 发表在 1996年的中国药理学通报 （ 2） 。 2 大鼠 ASS 特点：可以观察药物对各种成分包括 REM睡 眠影响， 药物反应特点接近于人类。 发表在 1999年的中国药理学通报 pp81 22 5. 现有增加 SWS 的途径 23 1 Delt sleep inducing peptide（ DSIP） 1/ 1961年西德的 Kornmller等用两猫颈动脉交 叉灌流，一只猫遭电刺激丘脑诱发睡眠时另一只 猫也睡眠，认为有睡眠激素产生。 2/ 瑞士的 monnier改用家兔证实上述结论，并 在刺激丘脑腹内侧后从矢状静脉窦收集血液体外 透析，有效成分回注家兔脑室，诱发 delt睡眠， 该研究组花费 15年搞清 DSIP的结构 pp78 。 24 3/ 合成衍生物 其中 p-DSIP（ 7位丝氨酸磷酸化） pp 的活性比 DSIP强 6 300倍。 4/ DSIP的量效关系呈吊钟型，这是因为在体内快 速分解 pp ， 分解产物 DSIP1 6具有催醒作用 。 5/ 现在合成难于分解的 D Trp.DSIP 和 d-Tyr.DSIP。 pp79 25 6/ DSIP可以通过血脑屏障：家兔耳缘静脉注射 30nmol / kg 后 2 5小时 波增加 24，活动量减 少 24。 7/ 脑内分布： 3H DSIP 以脑垂体，松果体，丘 脑下部分布最多。 8/ 外周： 血液和尿中可以测到 DSIP和 p-DSIP， 二者呈周期性正弦波动，以晚 8点到早 8点为 波谷。 9/ 年龄关系：大鼠出生前到 20日令最高，然后逐 渐降低。 26 10/ 治疗作用：高级精神活动脱轨后有使之恢复 效果，叫做程序化效果（ programming effect） , 例如，失眠和精神高度紧张的患者给予 DSIP就 有这种效果。 11/ 其它生理效应： 调节体温大鼠 ip. DSIP 体温随环境温度高低 而升降（ 2 3度左右）。 降血压大鼠注射 DSIP后血压降低。 脑室注射 DSIP后 1 2小时生长激素分泌增多 ，考的松分泌增多。 iv使因惊恐（家兔遇吠犬）动物睡眠减少恢复 。 鱼饲料中加 DSIP， 使游动时间减少。 27 28 2 胞壁酰肽 （ muramyl peptide） 1/ 来源：肠道细菌细胞壁成分，吸收入脑发挥作 用。 2/ 历史： 1972 1983，晨起人尿中提取到具有催 眠作用的物质胞壁酰四肽，后人工分解出胞壁 酰二肽（ muramyldipeptide ,MDP） 合成胞壁酰三肽 MDP lysine。 3/ MTP icv 家兔 1 pmol后 2 4小时 NREM睡眠 增加 30，直肠温度增高 1 2度。 pp80 29 4/ MDP和 MDP lysine 二者 pmol用量，不论 icv 、 iv 、 ip 具有催眠，免疫增强和升高体温作用。 5/ MP类物质通过促进 TNF、 iL-1、 pG合成或释 放，发挥催眠作用。 6/ 年龄关系：新生儿几乎主要是 REM睡眠（肠 道无细菌），之后 NREM睡眠增加（细菌增加， 免疫。功能增加），老年深睡眠极度减少，免疫 功能明显降低。 7/ 巨嗜细胞吞食细菌，培养液具有催眠、免疫增 强和发热作用。 pp86 30 Table 2 The effects of trasfer factor（ sc） and MDP（ ip） on sleeping stages in rabbits（ xs , n=5） Drugs Dose Changes of sleeping stages （ % ） （ mg /kg） Light sleep SWS Total sleep NS 3.12.0 2.42.1 5.54.7 Transfer F 4.0 5.17.1 7.23.1 12.38.4 MDP 0.1 3.11.8 17.47.3 20.511.4 p0.05 , p0.01 compare with the results before administration 31 32 3. 前列腺素 D2（ prostaglandin D2 , pGD2） 1/ pGD2作用最明显，微量注射到丘脑下部，观察致热 作用时发现，无致热作用，有强烈促进睡眠作用。 2/ 连续脑内灌流 pGD2 0.036 3.6nmol 10小时 NREM睡 眠明显增加，剂量大时 REM也增加。作用立即出现， 停药后不影响大鼠活动周期。 3/ pGD2同位素标记发现主要在大脑皮层、丘脑、丘脑 下部、视交叉前区、松果体。 4/ 上述区域神经细胞放电明显受肾上腺素、去甲肾上腺 素和乙酰胆碱影响，而 pGD2起到明显修饰作用。 5/ 合成抑制剂如吲哚美辛，阿斯匹林等，明显减少睡眠 ，且呈量效关系。 结果早 8到晚 8点大鼠 iv 点滴吲哚美辛（ 1mol）， SWS 和 REM均减少。对晚 8到早 8的睡眠成分无影响。 33 5. 现有增加 SWS 的药物 34 现有增加 SWS 的药物 1. 丁螺环酮 （ Buspirone ， 5 HT1A受体部分激动 剂） 可以增加 SWS 临床应用：治疗焦虑症，对抑郁症也有效 2. 利坦色林 （ Ritanserin ， 选择性 5 HT2受体拮 抗剂） 使 SWS 提前出现 具有抗焦虑活性 35 3. 唑吡坦（ 1） 唑吡坦（ Zolpidem） （ 1）（ 3） 化学结构 ：属咪唑并吡啶类， 体内过程 ：口服吸收迅速，存在首关效应， 生物利用度 约 70，血浆 蛋白结合率 约 92， 消除 半衰期 约 2小时。 作用特点 ：类似苯二氮卓类，但抗焦虑、肌松和抗 惊厥作用均较弱，而镇静催眠作用较强。 36 唑吡坦（ 2） 失眠者服用后入睡快，睡眠时间长， 增加深睡眠 ， 睡眠质量高 ， 醒后感觉良好 ，常规剂 量不产生耐受性， 停药后无 “反跳 ”现象 。 特点： 与佐匹克隆相似，但 不减少 REM睡眠，不 良反应少，每晚 10mg， 老年人和肝功不良者减半，主张短期应用，不超过 4周。 （ 1） 杨藻宸主编药理学和药物治疗学，人民卫生出版社， 2000， p546 547。 （ 2） Drugs 1999 Dec;21(6):457-69 （ 3） Drugs 2000 Apr;59(4):865-89 37 4. 佐匹克隆 (1) 佐匹克隆（ Zopiclone,依梦返， Imovane） （ 1）（ 2 ） 化学结构： 虽非苯二氮卓类，但具有类似的镇静 、抗焦虑、肌松和抗惊厥作用。 作用机制： 作用于 GABAA受体 /Cl 通道复合体 中不同于苯二氮卓的结合位点。 体内过程： 口服吸收迅速，血浆蛋白结合率 45左右，体内分布广泛，主要从尿排出，也可 经唾液和乳汁排出， 有些服药者常感 口中有苦味和金属味 ，半衰期为 3.5 6小时。 38 佐匹克隆 （ 2） 主要用于： 催眠， 其特点： 是入睡快，延长睡眠时间，明显增加深 睡眠，轻度减少 REM睡眠，睡眠质量高， 醒后舒适。 哺乳期妇女禁用，老年人和肝功不良者慎用。 7.5mg / 片，睡前 1 2片。用药不应超过 4 周。 久用有成瘾报道。最常见副作用是口苦、睡意和 头痛。 39 临床药理 1 12名老年人 采用随机、双盲、对照、交叉设计， 比较 佐匹克隆 （ 7.5mg）、 替马西泮 （ 20mg） 和 安慰剂 对睡眠成分，认知和记忆的影响 实验 ：进行三晚。 结果 ： 佐吡克隆明显增加深睡眠 ， 二者均减少 REM密度 。对认知和记忆未见明显影响。 佐吡克隆对睡眠结构的优越性归咎于 对 GABAA- BZ受体复合体的特异作用 。二者对 REM的抑制 是由于 GABA能介导的胆碱能神经传递的减弱 Psychopharmacology (Berl) 2000 ;147(4):384-96 40 佐匹克隆和唑吡坦临床 2 受试者： 9名男青年受试者，佐匹克隆 7.5mg， 唑 佐吡坦 10mg， 试验： 9晚，观察对于睡眠成分影响， 结果： 唑吡坦发挥作用是在第一个 150分钟，佐 匹克隆是在第二个 150分钟， 佐匹克隆明显减少 S1增加 S2， 佐吡坦无影响。 二者均明显增加深睡眠 。 这种差异可能是由于作用的 GABAA受体亚单位 不同。 Life Sci 2000 May 26;67(1):81-90 41 6免疫增强剂可以增加 SWS 42 1.胞壁酰肽（ muramyl peptide） 1/ 来源：肠道细菌细胞壁成分，吸收入脑发挥作用。 2/ 历史： 1983年，从晨尿中提取到具有催眠作用的物质 胞壁酰四肽，后人工分解出胞壁酰二肽 （ muramyldipeptide ,MDP） 3/ MTP icv 家兔 1pmol后 2 4小时 NREM睡眠增加 30 ，直肠温度增高 1 2度。 4/ MDP和 MDP lysine 二者 pmol用量，不论 icv 、 iv 、 Ip均 具有催眠，免疫增强和升高体温作用。 5/ MP类物质通过促进 TNF、 iL-1、 pG合成或释放，发 挥催眠作用 43 Table 1 The effects of trasfer factor（ sc） and MDP（ ip） on sleeping stages in rabbits（ xs , n=5） Drugs Dose Changes of sleeping stages （ % ） （ mg /kg） Light sleep SWS Total sleep NS 3.12.0 2.42.1 5.54.7 TransferF 4.0 5.17.1 7.23.1 12.38.4 MDP 0.1 3.11.8 17.47.3 20.511.4 p0.05 , p0.01 compare with the results before administration 44 2. 免疫调节因子 TNF对 SWS 影响 TNF剂量依赖性地增加了 SWS （ 3.75 U /kg和 7.50 U /kg , iv 给药后 6小时内 SWS 分别增加了 14.36.9 ， 21.37.4，与给药前比 均 p0.01） 。 脑分区测定单胺神经递质含量发现， TNF主要增 加大脑皮层 5 HT和 5 HIAA含量（均 p0.01） 。 结果提示：免疫增强物质 TNF产生 5 HT更 新率增加 SWS 增加途径可能存在。 发表在 1997中国神经科学杂志， 1997中国神经免疫学 和神经病学杂志。 45 7. 5 HT受体亚型是药物作用 的靶点 pp83 pp84 pp85 46 对氯苯丙胺酸（ PCPA） 对睡眠成分影响 Table1 The effects of PCPA（ 400mg / kg .d 2 Ip） on sleeping stages in rats （ % ） （ xs ,n=10） Drug Waking Light SWS REM NS 39.43.3 28.42.8 24.22.3 8.02.5 PCPA 77.75.2*10.93.7*8.73.5*2.71.1* 47 Table 2 Effects of 8-OH-DPAT（ sc） ,Ritanserin（ ip ） and combination of both on the waking and sleeping stages in rat （ % ） （ xs ,n=10） drug （ mg/kg） waking light SWS REM NS 39.383.29 28.392.79 24.232.28 8.012.52 8-OH-DPAT（ 5 HT1A受体激动剂） （ 0.01 ） 30.042.27* 35.761.70* 27.041.93* 5.781.53 8-OH-DPAT （ 0.38 ） 57.544.80* 22.263.53* 17.553.08*2.580.84* Ritanserin （ 5 HT2受体拮抗剂） （ 0.63 ） 38.712.06 26.472.81 30.382.49* 4.460.96* 48 Table 3 Effects of both of 8-OH-DPAT（ sc） and Ritanserin（ ip） on the waking and sleeping stages in rat （ % ） （ xs ,n=10） drug （ mg/kg） waking light SWS REM NS 39.383.29 28.392.79 24.232.28 8.012.52 8-OH-DPAT (0.01) Ritanserin (0.63 ) 31.252.08* 34.561.70* 31.281.31* 2.890.55* 难题：增加 SWS 同时减少 REM 49 8. 营养因素可以影响睡眠成分 50 表 5 营养对于 SWS 和 REM睡眠成分的影响 SWS(%) REM(%) Control 40.71.5 7.2 0.2 Glucose 47.2 2.1* 6.3 0.7 Fat 35.6 1.2 6.5 0.4 Amino acid 36.8 1.4 9.3 0.2 * Composite solution 48.51.4 * 9.5 0.4 * 51 营养物质与 SWS 睡眠 高营养饮食 停 高营养饮食 SWS dayC 1 2 3 4 5 6 7 52 营养物质与 REM睡眠 高营养饮食 停 高营养饮食 REM dayC 1 2 3 11 12 13 14 C 1 2 3 4 5 6 7 53 C 1 2 3 day ins.抗体 * * * * SWS(min) i.c.v i.v 注射胰岛素抗体对 SWS 的影响 54 C 1 2 3 day insu.抗体 REM(min ) i.c.v i.v 注射胰岛素抗体对 REM 睡眠影响 55 C： 3 5 21 3 4 5 6 SWS(min ) Day after streptozotocin. 50 100 200 U insulin * * * * * 链唑酶素损伤胰岛 细胞后 SWS 变化及胰岛素作用 56 str. 50 100 200(UI) REM(min ) insulin 注射 streptozotocin后对 REM影响及胰岛素作用 Con. Str. 57 100 80 1 2 3 4 5 C 灌流 停药 1 2 3 4 5 (天 ) C 灌流 停药 灌流生长抑素对 SWS 和 REM睡眠的影响 （ somatostatin i.c.v 20g / 24 hr） SWS REM 58 9初步尝试 1/ 睡眠营养品（月养神茶），原理：营 养成分调节 SWS 和 REM， 催眠中药增加 总睡眠量。 2/ 智能电针仪（北医大 .中科院联合研制 ），原理：通过穴位和特定刺激参数 程序，诱导睡眠，用于治疗抑郁症和失 眠。 3/ 新近研制（申报中），原理：免疫增 强剂增加 SWS ， 催眠中药增加总睡眠量 。 pp33 59 表 6 几种活性肽对 SWS 和 REM的影响 肽 SWS(%) REM(%) DSIP 18.4 19.0 MDP 28.0 -5.1 Uridine 21.0 68.1 D+M+U 29.5 53.3 与 基础比较变化 60 10现代 +传统医学增加 SWS 61 理想催眠药物的开发 基本思路： 特定免疫增强剂综合考虑对 iL-1, TNF等影响 和对 SWS 、 REM作用。 糖类保健品考虑对 insulin影响，免疫调节，考 虑对 SWS 作用。 考虑对脑内 5 HT影响和对 SWS 和 REM作用。 考虑特定氨基酸如 色氨酸 对 REM的影响。 考虑食药两用中药对睡眠成分的影响。 最终目的： 选择性增加 SWS ， 不影响 REM或适 当增加 REM。 62 Clinical trial of suanzaorentang酸枣仁汤 in the treatment of insomnia. in 60 patients with sleep disorders. After receiving placebo for one week, patients ingested capsules containing 1 gm of suanzaorentang each night, 30 minutes before bedtime, for two weeks. Each morning during the study, patients completed questionnaires relating to their sleep the night before and to their ability to function during the previous day. Analysis of the responses showed statistically significant improvements (P 0.001) in all ratings of sleep quality and well-being during treatment compared with placebo .63 Effects of san-huang-hsieh-hsin-tang on CNS