中枢镇静催眠药ppt课件

ShenYang Pharmaceutical University 中枢神经系统药理学 1 神经系统神经系统 中枢神经系统中枢神经系统 外周神经系统 传入神经系统传出神经系统 植物神经（自主神经）系统 运动神经系统 交感神经系统 副交感神经系统 2 中枢神经系统药理学概论 3 图片出处不详4 神经元神经元 (Neuron) 神经系统的结构和功能神经系统的结构和功能 单位。单位。 胞体胞体 (Soma)： 营养和代谢中心营养和代谢中心 树突树突 (dendrite) ： 接受、传导接受、传导 轴突轴突 (axon)： 产生、传导产生、传导 功能：接受、整合、传导、传递功能：接受、整合、传导、传递 信息信息 图片出处不详5 图片出处不详6 神经胶质细胞神经胶质细胞 数量为神经元的数量为神经元的 10 50倍倍 无树突和轴突之分，不产生动作电位无树突和轴突之分，不产生动作电位 功能功能 :支持作用、绝缘作用、屏支持作用、绝缘作用、屏 障作用和维持神障作用和维持神 经组织内环境稳定。经组织内环境稳定。 新近的研究表明，神经胶质细胞与新近的研究表明，神经胶质细胞与 CNS的生理功的生理功 能调节、一些神经精神疾病的发生、发展密切相关能调节、一些神经精神疾病的发生、发展密切相关 ，是研制神经保护药的重要生物靶标。，是研制神经保护药的重要生物靶标。 7 突触突触 突触前膜：突触前膜： 突触间隙突触间隙 ： 酶酶 突触后膜突触后膜 ： 受体受体 图片出处不详8 中枢神经递质的种类中枢神经递质的种类 胆碱类：胆碱类： ACh 单胺类：单胺类： DA、 NE、 E、 5-HT 氨基酸类氨基酸类 ： Glu、 Gly、 GABA 肽类：肽类： OXT、 VP和下丘脑调节肽、阿片样肽、和下丘脑调节肽、阿片样肽、 胃肠肽以及胃肠肽以及 P物质物质 其他：其他： PG、 P物质、组胺、腺苷物质、组胺、腺苷 Ad、 ATP、 NO等等 。 9 乙酰胆碱乙酰胆碱 (acetylcholine， ACh) 传导联络大脑神经元的主要神经递质，分布传导联络大脑神经元的主要神经递质，分布 比比 较广泛较广泛 绝大多数脑内胆碱能受体是绝大多数脑内胆碱能受体是 M受体受体 参与觉醒、学习记忆和运动调节。参与觉醒、学习记忆和运动调节。 学习是获得经验，记忆是经验的储存和再现学习是获得经验，记忆是经验的储存和再现 胆碱能系统障碍与老年痴呆有密切关系胆碱能系统障碍与老年痴呆有密切关系 ;ACh与与 DA系统间平衡失调，可出现帕金森病的系统间平衡失调，可出现帕金森病的 症状症状 10 - 氨基丁酸氨基丁酸 （ GABA ） 脑内最重要的抑制性神经递质脑内最重要的抑制性神经递质 主要分布在大脑皮层、海马和小脑主要分布在大脑皮层、海马和小脑 GABA受体被分为受体被分为 GABAA、 GABAB、 GABAC三型三型 。 GABAA 受体功能障碍与神经和精神紊乱症受体功能障碍与神经和精神紊乱症 如抑郁症、失眠、焦虑、癫痫等也密切相关如抑郁症、失眠、焦虑、癫痫等也密切相关 ，是，是 镇静催眠药镇静催眠药 和和 部分抗癫痫药部分抗癫痫药 的作用靶点的作用靶点 11 谷氨酸谷氨酸 脑内重要的兴奋性神经递质脑内重要的兴奋性神经递质 受体分为受体分为 NMDA受体：海马及大脑皮层受体：海马及大脑皮层 非非 NMDA受体受体 ； 代谢型谷氨酸受体；代谢型谷氨酸受体； 学习、记忆、神经元的可塑性、神经系统发学习、记忆、神经元的可塑性、神经系统发 育及一些疾病发病机制如缺血性脑病、低血糖育及一些疾病发病机制如缺血性脑病、低血糖 脑损害、中枢退行性疾病等发挥重要作用。脑损害、中枢退行性疾病等发挥重要作用。 12 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 递质合成、贮存、释放、与受体相互作用和递质合成、贮存、释放、与受体相互作用和 递质的灭活。与外周神经系统相似递质的灭活。与外周神经系统相似 NE能神经元胞体分布相对集中在脑桥、延髓、能神经元胞体分布相对集中在脑桥、延髓、 蓝斑核蓝斑核 参与体温、摄食调节，有助于觉醒的维持。参与体温、摄食调节，有助于觉醒的维持。 此外，此外， NE与躁狂症、抑郁症的发病密切相关。与躁狂症、抑郁症的发病密切相关。 临床上一些抗抑郁药的主要作用机制就是抑制临床上一些抗抑郁药的主要作用机制就是抑制 NE的再摄取转运的再摄取转运 . 13 多巴胺多巴胺 DA是脑内重要的神经递质。在大脑的运动控制是脑内重要的神经递质。在大脑的运动控制 、情感思维和神经内分泌方面发挥重要的生理、情感思维和神经内分泌方面发挥重要的生理 作用，帕金森病、精神分裂症、药物依赖与成作用，帕金森病、精神分裂症、药物依赖与成 瘾的发生、发展密切相关。瘾的发生、发展密切相关。 黑质黑质 -纹状体通路：运动纹状体通路：运动 中脑中脑 -边缘通路：情绪边缘通路：情绪 中脑中脑 -皮层通路皮层通路 ：认知、思想、感觉、理解：认知、思想、感觉、理解 和推理能力的调控和推理能力的调控 结节结节 -漏斗通路漏斗通路 ：控垂体激素的分泌，如：控垂体激素的分泌，如 抑制催乳素的分泌，促进抑制催乳素的分泌，促进 ACTH和和 GH的分泌等的分泌等 14 5 HT转运体是抗抑郁症药物的主要作用靶标转运体是抗抑郁症药物的主要作用靶标 。 脑内脑内 5-HT具有广泛的功能，参与心血管活动、具有广泛的功能，参与心血管活动、 觉醒觉醒 -睡眠周期、痛觉、精神情感活动和下丘脑睡眠周期、痛觉、精神情感活动和下丘脑 -垂体的神经内分泌活动。垂体的神经内分泌活动。 5-羟色胺羟色胺 (5-HT) 15 作用于中枢神经系统的药物作用于中枢神经系统的药物 中枢神经系统的 中心问题 和外周神经系统一 样，基本上亦是 递质 和 受体 问题。而作用于中枢 神经系统的药物主要是影响 递质 和 受体 。 16 中枢神经系统药理学特点中枢神经系统药理学特点 中枢兴奋药和中枢抑制药中枢兴奋药和中枢抑制药 中枢兴奋 其兴奋性自弱到强表现为欣快、 失眠、不安、幻觉、妄想、躁狂和惊厥等； 中枢抑制 镇静、催眠、抑郁、麻醉、昏迷 等。一般来说， CNS的抑制功能比兴奋作用敏感 ，易受药物影响。 17 不同脑组织对药物敏感性不同不同脑组织对药物敏感性不同 药物作用方式：突触、受体药物作用方式：突触、受体 剂量依赖性剂量依赖性 18 镇镇 静、催眠静、催眠 和抗焦虑和抗焦虑 药药 抗癫痫药抗癫痫药 抗抗 帕金森病药帕金森病药 抗精神失常药抗精神失常药 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药 镇痛药镇痛药 19 ShenYang Pharmaceutical University 镇静催眠药和抗焦虑药镇静催眠药和抗焦虑药 20 背景及现状 p 人的一生三分之一时间用于睡眠； p威廉德蒙特博士认为：由于 24小时社会的出现， 21 世纪的人们正在经历病态睡眠的社会中。 p我国睡眠障碍患病率达 42.7%，约有 3亿中年人患有 睡眠障碍。预计到 2020年，全球达到将超过 7亿。日 本（ 18-23%），美国（ 32-35%） p93年世界镇静催眠药市场销售年世界镇静催眠药市场销售 8亿美元。亿美元。 2013年时失年时失 眠药物市场规模将超过眠药物市场规模将超过 56亿美元亿美元 ，目前（近，目前（近 20年来）年来） ， BDZ类药物用量极剧增加，其滥用已超过阿片类。类药物用量极剧增加，其滥用已超过阿片类。 21 镇静催眠药镇静催眠药 镇静催眠药的概念镇静催眠药的概念 理想的镇静催眠药理想的镇静催眠药 常用镇静催眠药常用镇静催眠药 对中枢神经系统具 有选择性抑制，能 够引起镇静和催眠 作用的药物。 理想的催眠药应能依需要纠 正各种类型的失眠 (难入睡 、易醒、早醒等 )，引起完 全类似于生理性的睡眠。 苯 二 氮卓类（ BDZs） 巴比妥类 其它 传统上 剂量小 大 镇静 - 催眠 - 抗惊厥和麻醉作用 - 死亡 . 1960S: 发现苯二氮卓类 ,安全范围大 ,很少至麻醉死亡。 22 镇静催眠药作用特点 图片摘自广东医学院 左长清课件23 图片摘自南方医科大学药学院 程玉芳课件24 p 古代酒、阿片等用来引导催眠；古代酒、阿片等用来引导催眠； p 19世纪中叶，溴化物作为第一个特异性的催眠药用世纪中叶，溴化物作为第一个特异性的催眠药用 于治疗，其后水合氯醛、乌拉坦等用于治疗于治疗，其后水合氯醛、乌拉坦等用于治疗 p 1903年，巴比妥被发现，年，巴比妥被发现， 1912年苯巴比妥被应用，年苯巴比妥被应用， 2500种巴比妥类被合成和试验，种巴比妥类被合成和试验， 1960年以前巴比妥类药物年以前巴比妥类药物 风靡世界。风靡世界。 1961年，氯氮卓的发现开创了苯二氮卓类新时年，氯氮卓的发现开创了苯二氮卓类新时 代。代。 p 目前常用催眠药：目前常用催眠药： 巴比妥类、苯二氮卓类和其他类巴比妥类、苯二氮卓类和其他类 。 发展简史发展简史 25 睡眠生理睡眠生理 觉醒 -网状结构上行激动系统 (ascending reticular activating system) 睡眠 -上行抑制系统 (ascending inhibitory system) 26 快动眼时相 (rapid eye movement sleep, REM) 特点 ： 眼球活动频繁，骨骼肌极度松弛，多梦，呼吸 、心跳快，血压升高。 特点 ： 在后期阶段为深睡眠（慢波睡眠 slow wave sleep）， 大脑皮层高度抑制， 易出现惊梦、遗尿、夜间 惊恐和夜游症。 非快动眼时相 (non rapid eye movement sleep, NREM) 27 睡眠的生理周期 NREM REM NREM REM NREM REM NREM 快 动 眼睡眠期 rapid eye movements REM 浅睡眠 深睡眠 睡眠 潜伏期 非快动眼睡眠期（ NREM) 慢波睡眠期（ SWS ） 快波睡眠期（ FWS ） REMS+NREMS: 1个周期，整个睡眠 4-5个周期 28 Pharmacological sleep REM缩短 /SWS缩短 * NREM/REM交替数增多，总睡眠时延长 * 长期用药停药后出现 “ 反跳 ” 现象， REM频率增加，时 间延长，患者主诉多梦、恶梦，病人不愿停药，出现滥 用 (abuse)， 产生依赖和成瘾 NREM： 夜惊、夜游症在慢波睡眠（深睡眠） REM： 梦境 ,多梦、恶梦 .与 反跳现象有关 Physiological sleep 29 30 苯二氮 类 Benzodiazepines,BZs 图片出处不详31 苯二氮卓类 benzodiazepines， BDZ） 地西泮（安定）地西泮（安定） Diazepam 奥沙西泮奥沙西泮 Oxazepam 三唑仑三唑仑 Triazolam 图片出处不详32 抗焦虑抗焦虑 2.5mg 镇静催眠镇静催眠 5.0mg 抗癫痫、惊厥抗癫痫、惊厥 7.5mg 中枢肌肉松弛中枢肌肉松弛 10.0mg 药理作用特点药理作用特点 33 1.抗焦虑： 对边缘系统选择性高 焦虑状态、焦虑症 2. 镇静催眠 : 入睡潜伏期 , 夜间觉醒次数， 睡眠时间 , 醒后自觉恢复精力 ;延长 NREM的 浅睡眠、 或缩短 NREM 相深睡眠、 REM相 失眠症、小儿夜惊、夜游症 麻醉前给药 心脏电击复律和内窥镜检查前给药 地西泮（地西泮（ diazepam) 安定安定 (valium) 34 催眠作用优于巴比妥类 ,有以下优点： 减少噩梦发生。 对快波睡眠 (REM)影响小 ,停药后 出现反跳性 REM睡眠延长较巴比妥类轻 . 治疗指数高 ,安全范围大 .对呼吸影响小 ,不引起麻 醉 . 对肝药酶几无诱导作用 ,不影响其他药物代谢。 不良作用小：依赖性、戒断症状轻。 35 3. 抗惊厥抗癫痫：抗惊厥抗癫痫： 各种惊厥，破伤风、子痫、小儿高热惊厥、药物各种惊厥，破伤风、子痫、小儿高热惊厥、药物 中毒惊厥等。中毒惊厥等。 iv 治疗治疗 癫痫持续状态癫痫持续状态 ，首选地西泮，首选地西泮 因再分布，维持时因再分布，维持时 间短（间短（ 30-40分钟），提倡分钟），提倡 iv后立即口服后立即口服 36 4. 肌肉松弛： 中枢性。脑血管意外、脊髓损伤等中枢 性肌强直以及腰肌劳损所致肌肉痉挛 , 小手术、胃镜、膀 胱镜和麻醉前肌松。 5. 其他作用 与其他中枢抑制药有协同作用 (酒后不能服用 )；有麻醉增 强作用。用于麻醉前给药 37 GABAergic SYNAPSE GABA glutamate glucose Cl - GAD 作用作用 机理机理 图片出处不详38 图片出处不详 GABAA受体由受体由 5个亚单位构成，个亚单位构成， GABA与与 a和和 b亚单位相互作用，亚单位相互作用， 使使 Cl-通道开放。通道开放。 BDZ与与 BDZ受受 体结合体结合 ，结合后易化，结合后易化 GABA作用作用 ，增加，增加 Cl-通道开放频率。通道开放频率。 39 BDZ与 BDZ-R结合后，易化 GABA与 GABA-R的结合， Cl-离子通道开放， Cl- 内 流，突触后膜超极化， 增加 GABA突触后抑制效应。 BDZ增加 Cl-通道开放频度但不影响平均开放时间 40 1.副反应：头昏、嗜睡、乏力副反应：头昏、嗜睡、乏力 .偶有核黄疸，粒细胞降低偶有核黄疸，粒细胞降低 ，唾液、气管分泌增加，唾液、气管分泌增加 2.长期大剂量：耐受性、依赖性长期大剂量：耐受性、依赖性 3.有致畸（兔唇）报道有致畸（兔唇）报道 .孕妇、哺乳妇忌用孕妇、哺乳妇忌用 4.急性中毒：昏迷、呼吸抑制急性中毒：昏迷、呼吸抑制 解毒药：解毒药： 氟马西尼氟马西尼 （ 特异性好、可用作鉴别诊断 ） 不良反应不良反应 41 治疗指数高 增加剂量亦不易引起麻醉作用 反跳现象轻 ;夜惊、夜游症少 无肝药酶诱导作用，依赖性轻 嗜睡，运动失调等不良反应轻 有特异性拮抗药 氟马西尼 是常用的镇静催眠药 BDZ优点优点 42 氯氮卓（ chlordiazepoxide) 利眠宁 最早合成应用，长效，久用易蓄积。治疗焦虑 症，神经官能症，控制戒酒后症状。 三唑仑（ triazolam）酣乐欣 特点：代谢最快，作用最强，极少蓄积 。 治疗失眠，主要不良反应为嗜睡。 同类药物 43 巴比妥类巴比妥类 barbiturates 长效：长效： 苯巴比妥苯巴比妥 (phenobarbital） 6-8 h 中效：中效： 异戊巴比妥异戊巴比妥 （ amobarbital） 3-6 h 短效：短效： 司可巴比妥（司可巴比妥（ secobarbital) 2-3 h 超短效：超短效： 硫喷妥硫喷妥 （ thiopental） 0.25 h 44 药理作用特点药理作用特点 镇静镇静 催眠催眠 抗惊厥抗惊厥 麻醉麻醉 麻痹麻痹 死亡死亡 小小 大大剂量剂量 45 药理作用药理作用 和临床应用和临床应用 l 镇镇 静、催眠静、催眠 随药物随药物 用量増加用量増加 表现镇表现镇 静、催眠（静、催眠（ 主要延长浅睡主要延长浅睡 眠缩短眠缩短 REM及深睡眠）。及深睡眠）。 安全性不及安全性不及 BDZ，易发生依赖性，易发生依赖性 ，所以少用于镇静催眠。，所以少用于镇静催眠。 l 抗抗 惊厥，抗惊厥，抗 癫痫作用癫痫作用 苯巴比妥，戊巴比妥用于癫痫持续状态苯巴比妥，戊巴比妥用于癫痫持续状态 l 麻醉麻醉 作用作用 硫喷妥用于小手术麻醉，内镜检查麻醉硫喷妥用于小手术麻醉，内镜检查麻醉 46 选择性抑制脑干网状结构上行激活系统。选择性抑制脑干网状结构上行激活系统。 与与 GABAA受体特殊结合位点结合，受体特殊结合位点结合， 主要延长主要延长 Cl- 通道开放时间通道开放时间 麻醉浓度抑制麻醉浓度抑制 Na+通道。通道。 作用机制作用机制 47 p后遗作用：宿醉现象后遗作用：宿醉现象 p反跳现象反跳现象 p耐受性、依赖性耐受性、依赖性 p急性中毒急性中毒 不良反应不良反应 直接死因：深度呼吸抑制 解救： NaHCO3碱化尿液及血液，促进排泄 48 49 苯二氮卓类与巴比妥类作用比较？ 地西泮 苯巴比妥 缩短 REM + + 后遗作用 + 麻醉作用 有 无 安全性 小 大 依赖性 较大 较轻 诱导肝药酶 + 特效解救药 有 无 50 水合氯醛水合氯醛 chloral hydrate 三氯乙醇具