急性肾损伤的早期诊断与处理ppt课件

急性肾损伤的早期诊断与处理 1 是 一种临床常见的综合征， 定义为 患者的肾功 能突然快速下降，表现为血清肌酐上升或尿量 下降。该临床综合征曾经有 25个名称， 35种 定义。 急性 肾损伤 （ AKI）的定 义 2 在 ICU发生 AKI的情况报导也不尽相同，从 1至 25，患者的死亡率从 15 60 不等 。 急性 肾衰竭 主要指需要 进行肾脏支持治疗 的急性肾损伤患者，并不是全部。 急性 肾损伤 （ AKI）的流行情况 3 2004年，急性透析质量调查（ Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI)） 工作组通过专家的广 泛讨论与共识后制定了 RIFLE体系。 RIFLE分别 代表了不断增加的严重性程度分级危险（ Risk ）、损伤（ Injury）、衰竭（ Failure）、以及两 个预后分级丢失（ Loss）、终末期（ End stage kidney disease）。 4 5 三个严重程度分级是以 血清肌酐血清肌酐 水平变化或 尿尿 量量 变化为基础定义 的； 两 个预后的分级的定义基础是肾功能丢失的时 间，也就是 4周周 ，和 3月月 。 6 2007年， AKI网络（ AKIN），这是一个多学科国 际研究小组，对 RIFLE进行了部分修改。主要包 括：将 FIFLE危险分类中血清肌酐升高 50扩展 到 0.3mg/dl；每一个标准诊断前设立了一个 48 小时的窗口；不管患者的尿量或血清肌酐水平是 多少， 只要开始了透析即定义为肾衰竭只要开始了透析即定义为肾衰竭 ； AKIN 建议应用 1、 2、 3期代替 R、 I、 F。 7 8 RIFLE-Risk/AKIN Stage 1（ RIFLE的危险期 AKIN的 1期） 在一定程度上， AKI的 1期患者很可能是 最为重最为重 要的一组病人要的一组病人 ，因为该期患者 完全有可能逆完全有可能逆 转转 。 RILFE标准或许可有助于医生认识肾损伤的 危险、启动治疗或预防性措施。 9 无法分辨无法分辨 功能性 (暂时性低灌注 )、结构性 (ATN)； 肌酐测定方法 不统一不统一 ，无法进行相互间的对比： 尿量尿量 可能是 AKI的第一个线索，但 不能代替不能代替 肌酐 (利尿 剂或非少尿型？ )，心肺旁路的患者术后 8小时尿量不 足 800ml即开始 RRT。 10 RIFLE-Injury/AKIN Stage 2（ RIFLE损伤 AKIN 2期） 血清肌酐与尿量 多数多数 从单纯功能性 发展为发展为 器质性。 Hoste在 5383名 ICU患者的研究中首次发现该期与 患者 生存预后独立相关生存预后独立相关 （排除了基线水平疾病的严 重程度、合并疾病、年龄）。 1 3以上（ 36.8）的患者会从 2期发展至 3期。 11 RIFLE-Failure/AKIN Stage 3（ RIFLE衰竭 AKIN 3期 ） 肾功能已明显下降， RRT是最为重要的治疗手段。 启动启动 RRT指征指征 ：容量负荷过重、高钾血症、代谢性酸中毒、 明显的尿毒症症状。 虽缺特异性证据，将 RRT启动指征扩展至 “ 支持性治疗支持性治疗 ” 范 围。因为 RIFLE衰竭期患者不接受 RRT者，有较高住院死亡 率。 最近研究提示， ICU患者达该期的 AKI仅 14.2%接受 RRT。这 些证据要求我们改变对这一疾病的认识与看法，是不是 肾肾 脏支持疗法应用不足脏支持疗法应用不足 还是延误了呢？ 12 Loss and End-Stage Kidney Disease（丢失与 终末期肾病） Uchino的近期研究提示， 13.8%的 AKI患者在出 院时仍然需要 依赖透析治疗依赖透析治疗 。 有关这一个阶段的研究工作仍然十分的不足。 来自近期的急性肾衰竭实验网络提示，需要 RRT 治疗的 AKI患者中 完全恢复者不足完全恢复者不足 50 。 13 AKI的流行病学与发病情况 Hoste对 7个 ICU中 5383名重症患者进行了 AKI分 析，结果提示： 危险期危险期 者发生率 12，死亡率 8.8 损伤期损伤期 者发生率 27，死亡率 11.4 衰竭期衰竭期 者发生率 28，死亡率 26.3% 无无 AKI者者 总体死亡率仅为 5.5%。 14 Uchino利用 RIFLE对 20126住院时间超 24小时的患 者进行了 3年随访，分析该体系的预测能力 达到达到 R期者期者 为 10，住院死亡的 OR值 2.5 达到达到 I期者期者 为 5，住院死亡的 OR值 5.4 达到达到 F期者期者 为 3.5，住院死亡的 OR值 10.1 随着 RIF分析的增高，患者死亡率几乎呈 直线直线 上升 R组较无组较无 AKI者死亡率增加了者死亡率增加了 2倍倍 15 16 1、 高度的器官特异性高度的器官特异性 ，能够区分肾实质、肾 前、肾后性 AKI以及急性肾小球损伤。在临床实 际工作中，最好而且可利用的用于区别肾实质性 与肾前性 AKI的实验方法就是 尿沉渣检查尿沉渣检查 、 肾小肾小 球滤过钠的排泄分数球滤过钠的排泄分数 。肾前性损伤时，尿沉渣是 正常的，而肾实质性损伤时尿沉渣中可出现肾小 管上皮细胞、颗粒与白细胞或蜡样管型。 诊 断 AKI的理想生物 标 志特点 17 2、 能够识别能够识别 AKI的病因的病因 （低氧血症、毒素、脓毒 症、或这些因素的联合）； 3、 与肾活检组织学改变相关联与肾活检组织学改变相关联 ，也就是能够反 映肾活检组织学变化。 4、对于 早期肾损伤具有位点特异性早期肾损伤具有位点特异性 、能确定不 同节段肾小管 病变（ AKI的发病机制涉及到小管 的不同节段）。 5、相应的实验室 测定应该简单而且快捷测定应该简单而且快捷 、准确 可靠、便宜而且易用，能进行大规模样本研究。 18 6、 与肾小管损伤的程度相关与肾小管损伤的程度相关 ，对早期发现微小 病变以及更严重损害的发作具有敏感性。这样的 标志物应该在 AKI的全程可以进行监测，而且要有 一定的阈值以评价 AKI的进展与缓解。至目前为止 ，尚没有好的办法来评价与区别良性、轻度、中 度、严重肾功能异常。 7、测定手段应该 是非侵入性是非侵入性 ； 19 AKI的血清 标 志物 血清肌酐、尿素氮 诊断早期 AKI的 最常用标志最常用标志 。不管是否存在少尿与否，短期 内血清肌酐浓度水平升高即可检测到 AKI的发生，特别是严 重少尿时。 缺点缺点 ： 不能确定是否肾小管坏死； 变化晚于肾小球滤过率的丢失，即不敏感，一般 GFR 丢失 50以上时才发生变化； 肾外因素的影响较大如年龄、性别、体重、脱水、营 养状态、饮食； 20 中性粒细胞明胶酶相关脂笼蛋白 Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) 25KD蛋白质，共价键结合于人类中性粒细胞明胶酶， 是 AKI敏感、特异、高度预示性的早期标志物。 血清 NGAL测定可预示心肺旁路与造影剂后的 AKI发生 情况，也是重症脓毒症患者合并 AKI敏感，但并不特异的生 物标志。血清中 NGAL浓度水平 高于高于 25g/l时提示时提示 AKI。 21 一种内源性肾功能标志物， 早于肌酐早于肌酐 。它即可 以有助于诊断肾功能异常，也有助于明确 AKI进 展。 是内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，所有有核细 胞产生，衡定速度向血液中释放。较小分子量（ 13.3KD）、带有正电荷，易滤过到原尿，近曲小 管完全吸收并分解代谢。 反映重症患者合并 AKI时， 较肌酐值早较肌酐值早 24 48 小时小时 。也就是说它是早于肌酐的 AKI诊断指标之 一。 血清胱抑素 C（ Cystatin C） 22 诊断 AKI并不特异并不特异 ，因为它只是受损肾小球滤 过率的早期标志物，而且 不是不是 肾小管损害。 血清胱抑素 C独立于年龄、性别、种族、体重 指数、脱水状态，而且可以采用一种简单的 nephelometric方法进行测定。 由于它是产生速度十分衡定，测定其血清浓 度则可以反映肾小球滤过率水平，这并不受感 染、肝病、炎症的影响。 23 尿液检查是各种肾脏病的诊断、定性临床特征、预测其临 床转归的常规、非创伤性方法。 尿液中尿液中 AKI生物标志物应该生物标志物应该 具备下列特点具备下列特点 ： 1、可特异性地监测肾小管损害； 2、能早期发现肾脏损害（在血清肌酐与尿素氮升高以前） ； 3、它们的尿液中浓度水平必须与肾脏病的急性特点相关。 4、能预测肾脏病的进展与不良预后； 5、有助于快速决定最佳治疗选择； 尿液是 测 定 AKI生物 标 志的 临 床 标 本 24 1、坏死调亡、损伤或功能异常的肾小管细胞释 放的酶类，它们必须进入到尿液中； 2、尿液中低分子量蛋白质（分子量小于 40KD） ，尿中出现这些物质提 示近端肾小管重吸收能 力的损害； 3、 AKI过程中肾脏产生的特异性蛋白质。 文献中推荐的 AKI生物标志物分为 3类： 25 肾小管不同位肾小管不同位 ，如细胞膜、溶酶体、细胞质，中 含有不同的酶类含有不同的酶类 ，很多酶只在某些细胞的部位才 会表达，所以测定分析尿液中这些酶谱的变化， 将有可能为我们提供有关肾小管损害部位、程度 或大小、特性等较为详细的资料，或反映肾小管 坏死或功能异常。 肾脏局部的尿酶学 26 尿中水平升高提示肾小管上皮细胞的刷状缘损害，微绒 毛丢失。 测定的技术难点测定的技术难点 是这些物质相对不稳定（尿液 收集后 4小时内必须完成测定），而且需要对尿液中的 干扰物质进行事先的预处理，这种处理可能需要层析柱 滤过。 肾小管刷状缘酶：硷性磷酸酶、谷氨酰转肽酶、 alanine氨基肽酶 27 GST ： 近端肾小管上皮细胞合成； GST ： 远端小管合成。 根据它们在尿液中的表达来判断小管损伤 的部位。尿标本的正确收集贮存需要加入一定的 酶活性稳定剂。 胞浆酶类：谷氨酰转肽酶的同功酶 28 近端肾小管上皮细胞溶酶体近端肾小管上皮细胞溶酶体 内最具活性的糖苷酶 ，可特异性反映肾小管损害，分子量较大（大于 130KD），排除了肾小球滤过到尿液的可能。活 动性肾脏病病程中，尿中 NAG水平持续性增高。尿 中 NAG活性增加提示肾小管细胞损害。 持续高水平 的尿 NAG提示预后不良 。 溶酶体酶： NAG 29 尿液酶类谱尿液酶类谱 是肾小管损害相当 敏感的标志敏感的标志 ，与血清肌 酐上升、 GFR下降相关。 尿酶谱变化 早于早于 肾小管性蛋白尿，更敏感。 尿酶谱特点对于 分析肾小管损伤的时间分析肾小管损伤的时间 有一定的帮助 ，因为丙氨酸氨基肽酶、丰含半胱氨酸蛋白（ CYR61）在 肾损伤的第一天就可以出现， AKI的后期下降，那怕肾损 害依然在持续。 30 肾小管释放酶的敏感阈值较低，尿酶谱 实用性受到很大限实用性受到很大限 制制 ，酶释放虽然肯定与肾损伤有关，但 不能确定不能确定 其原因与 是否可逆性。 肾功能的标准血液标志物 升高前升高前 4天即可天即可 发现尿酶谱的变化 ，确认那些 AKI的高危患者， 便于早期采用干预性措施便于早期采用干预性措施 。 31 低分子量蛋白质（小于 40KD）由多种细胞产生、通过肾 小球滤膜进入到尿液，在近曲小管完全重吸收。尿液中低 分子量蛋白质水平升高提示（小管蛋白尿）这些蛋白的滤 过负荷过大，或者小管功能异常损害。 反映近端肾小管 受损的最好尿低分子标志物包括 1、 2微球蛋白、视黄醇 结合蛋白 RBP、胱抑素 C。 尿液中低分子量蛋白质： 1、 2微球蛋白、视黄醇 结合蛋白 RBP、胱抑素 C 32 1微球蛋白（微球蛋白（ 31KD） ：肝脏合成后快速结合到血清 免疫球蛋白 A的蛋白质。非结合游离态可自由通过肾小 球滤过膜，并被近端小管上皮重吸收。 2-微球蛋白（微球蛋白（ 12KD） ：与组织相容抗原具有同源性的 蛋白质。可自由通过肾小球。尿液中浓度增高提示肾脏 毒性效应（造影剂）。但它并不是一个预测需要 RRT的 良好指标。检测这一物质的最大困难在于它在 不同 PH 值的尿液的稳定性是不同 ，低于 6时更差。在硷性环境 中它的稳定性明显改善。 33 RBP：与血浆中前白蛋白具有一定的结合能力，转运维 生素 A。易通过肾小球，完全由肾小管重吸收。即使肾 小管重吸收能力的轻微下降也可以导致尿中 RBP浓度升 高。 与 2微球蛋白相比， RBP的优点就在于它在低 PH值环 境下仍然保持稳定 。 34 胱抑素胱抑素 C（ 13KD） ：易于通过肾小球、肾小管重吸收并代 谢，而不被肾小管分泌。 胱抑素 C在尿中的浓度很低，不受非肾脏因素的影响， 如年龄、体重指数。由于它不受生理节奏的影响，所以一 次尿标本测定即可。 尿液中胱抑素 C肌酐比值是肾小管功能异常的一个良 好标志。肾小管功能受损时，尿中胱抑素 C的浓度水平可以 比正常值高 200倍。 AKI患者尿中胱抑素 C排泄水平升高预 示患者不良预后，早期即需要 RRT。 稳定性好稳定性好 ，可进行常规 贮存。 35 尿中 AKI特异性标志物可以分为下面三类： 1、与 AKI相关的特异性基因表达的产物 2、尿液中细胞因子与趋化因子 3、肾小管的结构与功能蛋白质 肾脏产生的 AKI特异性标志物 36 CYR61： 富丰半胱氨酸的肝素结合蛋白，密切结合在细 胞与细胞外基质。作为细胞信号分子完成很多功能，在 组织修复与新生血管过程中起到保护作用。 肾脏缺血后，可诱导肾小管上皮表达 CYR61mRNA 。肾脏缺血（ 30分钟）后的 3 6h尿中表达上升 ， 6 9h达到高峰并维持 24h，然后下降，虽然损害依然存 在。由于它诱导速度很快， CYR61很可能会成为一个肾 损害的 早期标志物 ，有助于建立有效保护性治疗。 与 AKI相关的特异性基因表达的产物 37 NGAL： 肾脏缺血、脓毒症、肾毒性物质可诱导 NGAL基因表 达。 NGAL的生理作用尚不清楚。 肾脏缺血时 NGAL在多种不同的肾单位多处可上调表达， 近端小管增生细胞聚集。受损的肾小管表达 NGAL，可诱导 再上皮化、降低凋亡。 心脏术后 2hNGAL即上升，尿中早于血清 。血清与尿液 中 NGAL的升高与血清肌酐水平密切相关。提示尿 NGAL浓度 是一种敏感、良好预测性、早期的标志物，区别肾前性肾功 能异常与 AKI或慢性肾脏病。 38 KIM 1： 肾小管蛋白质， 健康人测不到 。近端肾小管缺血 与急性毒性时检测到。尿中 KIM 1的外功能域是人类 AKI 的特异性、敏感性、有前途的标志物，不受尿液理化物性 的影响。 肾小管受损后第 1天 KIM 1升高至少 5倍以上，而血清 肌酐与尿素氮晚到受损后第 3天才升高 。心脏手术后几个小 时就会检测到 KIM 1在尿液中大幅增长。尿 KIM 1排泄水 平升高对于检测肾脏缺血相当有特异性，而且几乎独立于 慢性肾病的类型或尿道感染。 对于 AKI患者而言，高水平 KIM 1预示患者的预后较差。 39 炎症性细胞因子：炎症性细胞因子： Gro-、 IL 6、 IL 8、与 IL 18在 AKI 诊断中的价值有待进一步确定，虽然它们可能会在 AKI不同 阶段有所变化。因为重症患者特别是脓毒症时均会升高。 缺乏特异性。 尿液中细胞因子与趋化因子 40 Gro-： 鼠角质细胞来源化学趋化因子同源类似物。小鼠 肾缺血时， 18个被选细胞因子与化学趋化因子中，它是血 清与尿液中第一个高表达、持续时间最长的一个。 缺血后 3小时，其在血清与尿液中的浓度达到峰值， 然而，组织学变化 1小时后即很明显，血清肌酐上升却在 缺血开始 12小时之后。测定尿液 Gro 可早期诊断缺血 诱导的 AKI、预示 AKI的进展。需要 RRT的肾移植者尿液中 其浓度也明显升高，而移植后肾功能正常者却不高。 41 IL 18： 促炎症细胞因子，多种组织缺血损害、炎症过程 中的介导物质。可趋化中性粒细胞、在脓毒症的病理生理 过程中起到一定的作用。 在缺血性肾小管坏死动物模型，除了中性粒细胞的作 用之外， caspase 1介导的细胞内 IL 18活化参与了 AKI 的损害过程。这两种因子的来源是缺血的小管上皮细胞。 42 缺血与肾毒性导致的 AKI时，测定尿中 IL 18是一种简 单、可靠、便宜的早期检测手段。 在诊断 AKI时， IL 18的尿液浓度测定的敏感率与特异率 均在 90以上。 在不同重症患者人群中、包括心脏手术后的儿童，尿中 IL 18升高发生于 AKI诊断之前的 24 48小时，而且与临床 状况的恶化相关。 43 F肌动蛋白：肌动蛋白： 近端肾小管的顶端膜对缺血十分敏感，发 生快速（ 5分钟内）、时间依赖性结构变化（源于微绒毛 内肌动蛋白解聚）。 肌动蛋白去聚合因子（肌动蛋白去聚合因子（ ADF， 19KD）：）： 磷酸化蛋白质结合 性肌动蛋白，对肌动蛋白解聚动力过程具有调节作用。缺 血引起 PH的下降，导致 PH依赖性 ADF去磷酸化进而激活该 蛋白质，导致细胞顶膜部位 F肌动蛋白的贴覆、去聚 合、脱落，成为微绒毛破坏的原因。在生理环境下，尿中 均测不到 ADF与肌动蛋白，低氧后 30分钟尿中即可发现这 两种物质。 肾小管的结构与功能蛋白质 44 NHE3（钠氢转换子（钠氢转换子 3）：）： 是肾小管上最为丰富的钠转运子 ，定位于肾脏近端肾小管上皮细胞的项膜、顶膜下的内涵 体，可吸收肾小球滤液中 60 70的钠与碳酸氢盐。 AKI时肾小管内 重吸收钠能力下降