5-HT受体拮抗剂ppt课件

5 HT受体拮抗剂受体拮抗剂 1 近年来，恶性肿瘤的缓解率升高与化疗 药物进展及大剂量化疗的应用相关，而许多 化疗药物，由于其细胞毒性所引起的严重恶 心呕吐常常使患者不能化疗而中止化疗计划 。 止吐治疗的目的是来预防或者减少与化疗 有关的恶心、呕吐的频率和强度 , 从而完成 治疗。 2 传统抗呕吐药主要包括 抗组胺药、抗胆 碱能药、镇静剂、多巴胺受体拮抗剂和激 素类， 无论单一或联合用药，抗呕吐效果 较低，尤其对强致吐药顺铂诱发的呕吐难 以取得满意疗效，且毒副作用较大。随着 对化疗性呕吐的病理、生理方面研究的深 入，对 5-羟色胺 (5-HT)与呕吐发生之间关系 的不断认识，一类新的高效低毒抗呕吐药 5- HT受体拮抗剂迅速发展，日益引起人们的 重视，本文对此作一介绍。 3 + 呕吐是胃贲门张开与腹部肌肉猛烈用力收缩 引起的胃内容物经食管及口腔向外排出。 + 呕吐中枢发动呕吐可 直接 由于各种传入神经 的刺激 ;也可以 间接 由于其邻近位于第四脑室尾 缘化学感受器触发区（ CTZ）把各种外来的化学 物质或内生代谢产物的刺激 , 传达给呕吐中枢而 引起。 + 以往 ,认为 CTZ区的受体主要是多巴胺 (DA)受体 , 使用多巴胺受体阻断剂胃复安确收到良好效果。 随着对呕吐生理学研究认识 ,发现 CTZ有 5-羟色胺 受体。 4 + 5-羟色胺 (5-HT)是人体内一种重要的中 枢递质，根据目前的分类方法，其受体分 为 5-HT1、 5-HT2、 5-HT3、 5-HT4等四种类 型及若干亚型。 + 其中， 5-HT3受体最初被称为 M-受体。 5 5-HT3受体属于一种配基调控的离子通道型 受体，广泛分布于 中枢神经系统 (小脑后支区 AP)、 孤束核 (NTS)和 外周神经系统 (迷走神经、 交感神经、副交感神经、肠神经等 )的神经细胞 上，介导 5-HT诱发的去极化效应。 这一效应可由 2-甲基 -5-HT所激动，又可被 其选择性拮抗剂所拮抗。 随着对化疗所致呕吐的病理、生理方面研 究的深入，对 5-羟色胺与发生呕吐之间的关系 也不断地被认识。有关呕吐的生理和解剖学研 究表明，中枢和外周神经系统都参与了呕吐作 用。 6 肿瘤的化疗和放疗通过以下 两条 途径诱发 呕吐： 其一 ，引起体内某些细胞 (如肠粘膜上的嗜铬细 胞 )释放 5-HT，后者直接或通过兴奋腹部迷走神 经兴奋 AP和 NTS。 其二 ，直接作用化学感受器诱发区 (CTZ) 而兴奋 AP和 NTS， AP和 NTS将兴奋传递至呕吐中枢 (VC)，产生呕吐。 7 放疗、化疗 嗜铬细胞 5-HT 迷走神经兴奋 呕吐 CTZ AP和 NTS 5-HT3拮抗剂 5-HT3拮抗剂 5-HT3受体拮抗剂通过作用于迷走神经上的 5-HT3受体抑制 迷走神经传入纤维的兴奋，或通过作用于 AP和 NTS上的 5- HT3受体抑制二者的兴奋，阻断向呕吐中枢的传入冲动， 抑制了呕吐。 8 目前，至少有 8种 5-HT3拮抗剂进入临床研究 苯甲酰胺衍生物： batanopride（ BMY-25801）、 zacopride （ AHR-11190）、 RG12915。 非苯甲酰胺类药物： 呕必停 (tro-pisetron,， ICS 205-90)、枢复宁 (ondansetr-on， GR 38032F)、康 泉 (granisetron， BRL43694A)、 MDL 7222及 MDL 73147。 Batanopride由于有心血管毒性，临床应用受到一 定限制。 Zacopride剂量效应关系尚不明确，尚在 继续观察。 RG 12915系新研制的 5-HT3拮抗剂， 尚在试用，最佳应用剂量尚未确定。 MDL 72222 和 MDL 73147目前临床资料尚少，需进一步观察 证实。 9 非苯甲酰胺类非苯甲酰胺类 5-HT3受体拮抗药物受体拮抗药物 1、恩丹西酮、昂丹司琼（枢复宁、枢、恩丹西酮、昂丹司琼（枢复宁、枢 丹、欧贝、丹、欧贝、 富米汀富米汀 ） 2、托烷司琼（欧必亭）、托烷司琼（欧必亭） 3、 格拉司琼（康泉）格拉司琼（康泉） 4、阿扎司琼、阿扎司琼 （ 欧立康定欧立康定 ） 5、雷莫司琼（奈西雅）、雷莫司琼（奈西雅） 10 + 1、药理作用： + 本药是一种强效、高度选择性的 5-HT3受体拮抗 剂，化疗药物和放射治疗可引起小肠的 5-HT释 放，通过 5-HT3受体引起迷走传入神经兴奋而导 致呕吐反射。本药的作用是阻断这种反射的发 生。迷走传入神经的兴奋也可引起位于第四脑 室的后支区释放 5-HT，这也可以通过中枢机制 触发呕吐。故此本药控制由细胞毒性化疗药和 放射治疗引起的恶心呕吐的机理是由于拮抗外 周和中枢的神经元 5-HT3受体所致。 11 2、药代动力学： 口服本药后，迅速吸收，在口服 8mg后约 1.5小时 达到 30ng/ml的血浆浓度高峰。口服本药的终末清 除半衰期约为 3小时，稳定分布量约为 140L。本 药的血浆蛋白结合率不高（ 70-76%）。本药在系 统循环中的清除，首先是通过多种酶催作用在肝 脏代谢。不到 5的摄入量在尿中直接排泄。重复 服药不会改变药物动力学性质。研究表明，与年 龄有关的口服生物利用度增加（ 65%）和半衰期 延长（ 5小时）的变化是轻微的。对于患有肝脏严 重损害的病人，本药体内清除率明显下降，清除 半衰期延长（ 15 32小时），而口服生物利用度 则接近 100，这是由于进入体内前的代谢降低所 致。 12 3、适应症： 本药适用于处理由细胞毒性药物化疗和放射 治疗引起的恶心、呕吐，也用于预防手术后 的恶心、呕吐。 13 4、用法用量： 在化疗、放疗前 1-2小时口服 8mg，或静脉注射 8mg，并在 化疗、放疗后 12小时口服 8mg。 对于接受高度催吐的化疗的病人，在化疗的首 24小时内根 据以下程序给予病人服用本药：化疗前缓慢静脉注射一剂 8mg。之后用两剂 8mg，间隔 2-4小时缓慢静脉注射，或以 1mg/hr的速率持续输注 24小时。将本药 32mg溶于 50-100ml 盐水或其他相容的输注液中，在化疗前输注，输注时间为 15分钟。 用药剂量和途径应视恶心、呕吐的严重程度而定。 为避免在疗程完毕 24小时后出现的延迟性呕吐，应连续 5 日服用本药。建议口服剂量是每日 2次，每次 8mg。 14 5、不良反应： 可有头痛、发热、呃逆，偶有短暂性无症状的转 氨酶增加副作用。偶见便秘。罕见服药后立即出 现过敏性休克。其它如：心律失常，低血压，心 动过缓，不随意运动失调，癫痫发作。 15 + 1、药理作用： + 托烷司琼能选择性阻断外周神经元突触前 5 HT3受 体的兴奋；在中枢神经系统内，本品对调节传入后 支区的迷走神经活动的 5 HT3受体有直接作用。本 药的作用时限为 24小时，故只需每天给药一次。本 药的临床研究表明，在 2 3个癌症化疗周期中连续 使用本品也不会减低疗效。本药用于预防细胞毒药 物引起的恶心和呕吐。临床研究表明不引起锥体外 系副作用。 + 托烷司琼是一种外周神经元及中枢神经系统 5 HT3 受体的高效、高选择性竞争拮抗剂。 16 2、药代动力学： 口服本品 20mg或 100mg几乎完全吸收（ 95） ,半衰期平 均为 20分钟。在 3小时内血浆峰浓度可分别达到 24ng/ml或 173ng/ml。代谢与饱和容积有关。其绝对生物利用度取决 于剂量，当剂量为 5mg时，大约为 60，剂量为 45mg时几 乎为 100。 代谢正常者的消除半衰期约为 8小时，而不良代谢者为 45 小时。在代谢正常者中，大约 8的药物以原形从尿中排 出，约 70以代谢物形式排出； 15几乎完全以代谢物形 式经粪便排出。代谢不良者主要从尿中以原形排出。本品 总体清除率为 1L/分，经肾清除的约 10。在代谢不良者 中，总清除率只有 100 200ml/分，但肾清除率的比例不 变。这种降低导致清除半衰期延长 4 5倍。 17 3、适应症： 预防细胞毒药物引起的恶心和呕吐。 4、用量用法： 在每一个治疗周期中，最多可以连续应用本品 6天。成 人每日剂量为 5mg。建议在治疗的第 1 6日静脉给药。 2岁以上儿童推荐剂量为 200g/kg，最大剂量为 5mg/日 ，最好静脉给药，疗程为 6天，用法如成人。本药也可 以作为口服液给药，应至少于早餐前 1小时服用。如果 单独使用本药反应不佳，可以通过同时应用地塞米松 提高抗呕吐疗效，不需要增加剂量。 肝、肾功能不全患者静脉给药时剂量应减半。高血压 未控制的患者，用量不宜超过 10mg。 18 5不良反应： 临床研究中最常见的不良反应为，应用 2mg时的 头痛（ 22）和应用 5mg时的便秘（ 11）。这 些反应在代谢不良者中的发生率更高。偶有关于 头晕、疲劳和腹痛、腹泻等胃肠功能紊乱的报道 （ 0.1-5）。与其它 5 HT3受体拮抗剂相似， 个别病例出现虚脱、晕厥、心血管意外，但未明 确本药与这些不良反应的关系，有可能是由于细 胞毒药物或原有疾病所引起。 还包括以下一种或多种表现的 I型过敏反应：面 色潮红或全身荨麻疹，胸部压迫感，呼吸困难， 急性支气管痉挛和低血压。 19 + 1、药理作用： + 本药是一具止吐作用的强效及高选择性 5-HT受体 拮抗剂。 + 2、药代动力学： + 本药于体内分布广泛，血清蛋白结合率约为 65 ，很快且大部分被代谢，其途径主要通过 N去烷 基化及芳香环氧化后再被共轭化，通过尿液及粪 便排泄。 20 3、适应症： 注射液用于预防和治疗因细胞毒性药物引起的呕吐及 恶心。片剂则具有预防作用。 4、用法用量： 片剂 成人 细胞毒治疗时每次 1mg，每日 2次，第一剂 量应于细胞毒治疗前 1小时服用。 注射液 成人 3mg加入 20 50ml输注液中，输注时间需 超过 5分钟。 24小时内最多可给药 3次，每次 3mg，最大 剂量不应超过 9mg/日。预防 大部分病人只需单一剂量 3mg便可防止呕吐及恶心超过 24小时。于一疗程中，可 连续使用 5日。预防剂量须于细胞毒药物治疗开始前完 成投放。 24小时内最大剂量不应超过 9mg。 21 5、不良反应： 轻微头痛、便秘，一过性转氨酶升高。 22 + 1、药理作用： + 阿扎司琼为选择性的 5-HT3受体拮抗剂，对大 鼠大脑皮质 5一 HT3受体亲和力的研究表明其亲 和力是甲氰氯普胺的 410倍，恩丹西酮的 2倍， 与格拉司琼基本相同。动物实验表明阿扎司琼 0.1mg/kg静脉注射可强力抑制顺铂诱发的猎兔 犬呕吐； 0.3mg/kg可完全抑制阿霉素和环磷酰 胺引起的雪貂呕吐。临床研究结果表明阿扎司 琼 l0mg静脉注射可有效抑制顺铂等抗癌药物引 起的恶心和呕吐。 23 2、药代动力学： 据文献报道，健康男性志愿者静脉注射本品 10mg后， 3分钟血浆中原形药的浓度为 90.5ug/ml ， 其药动学呈线性。本品呈双向消除， 相和 相 的半衰期分别为 0.3h和 4.3h。 对接受顺铂治疗的肿瘤患者，静脉注射本品 10mg后，终末半衰期为 7.31.2h， 较健康人长； 原形药 24h由尿排泄量为剂量的 64.3 15%。 24 3、适应症： 用于放疗、细胞毒类药物化疗引起的恶心呕吐及 手术后病人恶心呕吐。 4、用法用量： （ 1）放疗、化疗病人 :每日一次 10mg， 用 40m1 生理盐水稀释后于放、化疗前 30分钟缓慢静脉注 射。 （ 2）手术后恶心呕吐 :手术结束前 10min用 40m1 生理盐水稀释后缓慢静脉注射。 5、不良反应： 部分病人出现口渴、便秘、头痛、头晕、腹部不 适等反应 ;上述反应轻微 ;无须特殊处理。 25 + 1、药理作用： + 顺铂等抗肿瘤药物可使 5-HT从消化道的肠嗜铬 细胞中游离出来， 5-HT与存在于消化道粘膜的 传入迷走神经末稍的 5 HT3受体结合，进而刺 激呕吐中枢诱发呕吐，盐酸雷莫司琼主要通过 阻断这一 5-HT3受体而发挥止吐作用。 26 2、药代动力学： 健康成人静脉给药 0.1-0.8mg时，血浆中原形 药物浓度呈双相性降低，半衰期约为 5小时。 AUC与给药量成正比，体内药物动态呈线性 变化。给药后 24小时内尿中原形药物排泄率 为给药量的 16 22%，除原形药物外，作为其 代谢产物还有脱甲基物、氢氧化物以及其偶 合物。给健康人连续用药时，体内药物动态 没有变化，未见蓄积性。 27 3、适应症： 预防或治疗化疗药物引起的恶心、呕吐等消化道 症状 。 4、用法用量： 成人 通常给予 0.3mg，一日 1次静脉注射。可根 据年龄、症状不同适当增减用量，但最大剂量不 应超过 0.6mg/日。 5、不良反应： 头痛、头重，腹泻，身体发热感，头部发烧，舌 体麻木感，一过性转氨酶升高。 28 + 93例患者， 3组各 31例，其中性别、年龄及病种分 布无显著性差异，具可比性。 + 止吐方法： + 托烷司琼 5mg，化疗前半小时静注，连用 5d；格 拉司琼 3mg，化疗前半小时静注，连用 5d；昂丹 司琼 8mg，化疗前半小时静注，连用 5d。 + 3组均观察恶心、呕吐。 29 托烷司琼组及格拉司琼组平均恶心的控制率 (CR + PR)分 别为 90.3%和 89.7%，高于昂丹司琼组 83.9%，但无统计学 差异。 治疗方案 例数 CR+PR 总有效率 （）d1 d2 d3 d4 d5 昂丹司琼 31 25 (80.6) 26 (83.9) 27 (87.1) 26 (83.9) 26 (83.9) 83.9 格拉司琼 31 28 (90.3) 27 (87.1) 29 (93.5) 27 (87.1) 28 (90.3) 89.7 托烷司琼 31 28 (90.3) 28 (90.3) 27 (87.1) 29 (93.5) 28 (90.3) 90.3 3组恶心控制率比较（） 30 托烷司琼的平均止吐率 92.2%；格拉司琼的平均止吐率 91.6%；两组第 1 5d的止吐率均相似，均高于昂丹司琼 组 84.5%的平均止吐率，但无显著性差异 (P0.05)。 治疗方案 例数 CR+PR 总有效率 （）d1 d2 d3 d4 d5 昂丹司琼 31 27 (87.1) 27 (87.1) 26 (83.9) 25 (80.6) 26 (83.9) 84.5 格拉司琼 31 29 (93.5) 28