中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南ppt课件

1 成人 ALL是最常见的成人急性白血病之一， 约占成人急性白血病的 20-30%，目前预后和 疗效不甚满意。 一例复发难治 B-ALL患者 CAR-T治疗缓解后 再复发 病因探索中的启发。 2 患者 34岁年轻女性，因持续发热 7天，查血发现白细胞明 显升高入院，经 MICM系统检查确诊为 “B-ALL, 高危 ”。 骨髓 BC 70% 免疫分型： CD34+CD19+CD10+CyCD79a+CD20+CD22+CD38+ CD71+CD45dim+ 染色体和 AL29种相关基因检测均为阴性。 3 4 初诊 FSC- A SSC- A 2016-6-12 免疫分型（骨 髓穿刺）： 可测出一群异 常细胞 CD34+CD19+C D10+CyCD79a +CD20+CD22+ CD38+CD71+C D45+,约为 70% CD4 5 SSC -A CD4 5 CD19 CD4 5 CD10 CD4 5 Cy79a CD22 CD4 5 CD20 C D 4 5 CD4 5 CD38 C D 3 4 SSC -A C D 4 5 CD71 5 2016. 6.12 骨髓 免疫 分型 等 2016.6.21 VDCLP 方案化疗 2016.9. 20 骨穿提 示 复发， 再诱导 化疗无 效 2016.10.11 输 CAR-T治疗 2016.1 1.7 骨穿（ 细胞学 MRD提 示缓解 ） 3个月后 2017.2.4 骨穿提示复发 （第二次） 2017.2.24 Flag+VP-16 方案化疗 2016.8. 22 骨穿提 示 细胞学 缓解， 但 FCM- MRD未 CR 6 CD34 C D 4 5 CD10 CD19 VDCLP化疗 14天 MRD(BM) CD34 C D 4 5 CD10 CD19 结束后细胞学 缓解 MRD(BM) CD34+CD45di m 27.2% CD10+CD19+ CD45dim 32% CD4 5 CD34 CD19 CD10 CD34+CD45d im 9% CD10+CD19+ CD45dim+ 8.4% CD34+CD4 5dim 0.43% CD10+CD1 9+CD45di m 0.44% 首次化疗后 MRD(PB) 7 CD45 CD34 CD19 CD10 第一次复发 MRD(BM) CD34+CD45 dim 43% CD10+CD19+ CD45dim+ 53% CD45 CD34 CD10 CD19 第一次复发 MRD(PB) CD34+CD45 dim 3.52% CD10+CD19+ CD45dim 3.7% CAR-T治疗后 第二次缓解 MRD(BM) CD34+CD45di m 1.38% CD10+CD19+C D45dim 0% CD45 CD34 CD19 CD10 8 CD45 CD34 CD19 CD10 CAR-T治疗 后第二次 缓解 MRD(PB) CD34+CD45dim 0.08% CD10+CD19+CD 45dim 0% CD45 CD34 CD19 第二次复 发 MRD(BM) CD34+CD45dim 39% CD10+CD19- CD45dim 50.5% 第二次复 发 MRD(PB) CD34+CD45dim 24% CD10+CD19- CD45dim 26% CD10 CD10 CD19CD45 CD34 9 2017.2.23 MRD(BM) CD34+CD45di m 76% CD10+CD19- CD45dim 85% 2017.2.21 MRD(PB) CD34+CD45di m 40% CD10+CD19- CD45dim 41% 胞内（ PB） CD19（ - ） 胞内（ BM） CD19（ - ） SSC-ASSC-A CD34 CD34 CD45 CD45 CD19 CD19 CD10 CD10 10 11 12 CD71 “ CD71抗体 , 转铁蛋白受体抗体 ” BCR/ABL1 Like B-ALL 13 二、中国成人急性淋巴细胞白 血病诊断、治疗的指南（ 2016 版） 14 15 采用 MICM（形态、免疫学、细胞遗传学和分子学） 诊断模式，诊断分型采用 WHO2008标准。 除外混合表型急性白血病。 最低 应进行细胞形态学、免疫表型检查，以保证急 性淋巴细胞白血病 (ALL)患者诊断的可靠性。免疫 分型应采取多参数流式细胞术。 (1)骨髓中原始 /幼稚淋巴细胞比例 20%才可以诊断 ALL （ NCCN2012）。 (2)最低诊断分型 建议参考欧洲白血病免疫学分型协作 组 (EGIL)标准。 16 17 18 19 1. B淋巴母细胞白血病 /淋巴瘤 (NOS，不另做分类 ) 2. 伴重现性细胞遗传学异常的 B淋巴母细胞白血病 /淋巴瘤 3. T淋巴母细胞白血病 /淋巴瘤 20 21 22 2、成人 ALL的预后危险度分层 23 24 25 3、几种特殊类型 ALL特点 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 形态学、遗传学、免疫表型三项指标 均不能作为 Burkitt淋巴瘤 /白血病的金标 准，不能仅依据一项指标诊断，而应综合 考虑多项指标确诊。 36 Burkitt淋巴瘤 /白血病的预后不良因素包括 ： 年龄偏大 体能状况差 疾病晚期 (III期以上 ) 骨髓 (尤其是外周血出现原始细胞 )或中枢神 经系统受累 乳酸脱氢酶 (LDH)增高等。 37 ALL患者一经确诊后应尽快开始治疗。 38 39 40 诱导缓解和缓解后治疗 治疗方案建议采用短疗程、短间隔的治疗。 治疗疗程应不少于 6个，如 MDACC的 Hyper-CVAD 、 HD-MTX+HD-Ara-C方案； GMALL方案 (A、 B方案 )。 鉴于 CD20单克隆抗体 (美罗华 )可以明显改善此 类患者的预后，有条件的患者可联合 CD20单克隆抗 体治疗。 41 治疗中应注意充分的中枢神经系统白血病 (CNSL) 预防和治疗，包括鞘注化疗药物和头颅放疗的进 行。 考虑预后不良的患者可进行干细胞移植：有合适 供体者可以行异基因干细胞移植 (Allo-SCT)，无 供体者可以考虑自体干细胞移植 (ABMT)。 42 43 44 45 46 诱导治疗： (一 )非老年 (年龄 60岁 )Ph+-ALL的治疗 和一般 Ph阴性 ALL一样，建议予 VCR或长春地辛、蒽环 / 蒽醌类药物、糖皮质激素为基础的方案 (VDP)诱导治疗；鼓 励进行临床研究。 一旦融合基因或染色体核型 /FISH证实为 Ph/BCR-ABL阳性 ALL则进入 Ph -ALL治疗序列： (1)Ph/BCR-ABL阳性 ALL治疗中可以不再应用门冬酰胺酶。 47 (2)自第 8天或第 15天开始加用酪氨酸激酶抑制剂 (如伊马 替尼等 )，伊马替尼用药剂量 400mg-600mg/日，持续应用。 若粒细胞缺乏 (尤其是 0.2x109/L)持续时间较长 (超过 1周 )、出现感染发热等并发症时，可以临时停用伊马替尼，以减 少患者的风险。 (3)血像恢复后 (白细胞 1x109/L，血小板 50x109/L)可 以进行鞘内注射。 48 缓解后治疗 Ph/BCR-ABL阳性 ALL的缓解后治疗原则上参考一 般 ALL，但可以不再使用门冬酰胺酶。伊马替尼应尽量 持续应用至维持治疗结束 (无条件应用伊马替尼的患者 按一般 ALL的治疗方案进行，维持治疗可以改为干扰素 为基础的方案 )。 有供体的患者可以在一定的巩固强化治疗后，尽 早行 Allo-SCT；伊马替尼持续口服至行造血干细胞移 植。 Allo-SCT后应定期监测 BCR/ABL融合基因表达， 伊马替尼至少应用至两次融合基因为阴性。 49 50 维持治疗 可以应用伊马替尼治疗者，用伊马替尼维持治疗 (可以 联合 VCR、糖皮质激素，至 CR后 2年 )。 不能坚持伊马替尼治疗者，采用干扰素 (可以联合 VCR 、糖皮质激素 )维持治疗， 300万单位 /次， 1次 /隔日 (可以 联合 VCR、糖皮质激素 )，缓解后至少治疗 2年。 维持治疗期间应尽量保证 3-6个月复查一次：血常规、 骨髓象、染色体核型和 /或融合基因 (BCR/ABL)。 51 老年 Ph+-ALL： 可以在确诊后采用伊马替尼 +V(D)P为基础 的治疗。伊马替尼连续应用， V(D)P方案间断 应用；整个治疗周期至缓解后至少 2年。 52 5、微小残留病 (MRD)的监测 ALL整个治疗期间应强调 MRD的监测： (1)早期 诱导治疗期间 (第 14天 )或结束时 (第 28天 )； (2)缓解后定期监测，应保证缓解后第 16、 22周的残留 病监测。残留病水平高的患者具有较高的复发危险 ,应进行 较强的缓解后治疗，以改善长期疗效。 MRD的监测一般采用多参数色流式术，表达特殊融合基 因者 (如 BCR/ABL)可以结合基因表达。 53 54 诊断标准 目前 CNSL尚无统一诊断标准。 1985年在罗马讨论关于 急性淋巴细胞白血病预后差的危险因素时提出 CNSL下列诊 断标准： 脑脊液白细胞计数 0.005109/L(5个 /l)，离心标本 证明细胞为原始细胞者，即可诊断 CNSL。 55 CNSL的预防、治疗 任何类型的成人 ALL均应 强调中枢神经系统白 血病的早期预防。 预防措施可以包括： (1)鞘内化 疗； (2)放射治疗； (3)大剂量全身化疗； (4)多种 措施联合。 56 鞘内化疗： 诱导治疗过程中没有中枢神经系统症状者可以在外周 血已没有原始细胞后即行腰穿、鞘注 (白细胞 110 9/L， 血小板 5010 9/L)。 鞘内注射主要用药包括地塞米松、甲氨喋呤 (MTX)、阿 糖胞苷 (AraC)。常用剂量为 MTX10-15mg/次或 MTX+AraC(30- 50mg/次 )+地塞米松三联 (或两联 )用药。 巩固强化治疗中也应进行积极的中枢神经系统白血病 (CNSL)的预防，主要是腰穿、鞘注 (鞘注次数一般应达 6次 以上，高危组患者可达 12次以上 )，鞘注频率一般不超过 2 次 /周。 57 预防性头颅放疗： 18岁以上的高危组患者或 35岁以上的患者可进 行预防性头颅放疗，放疗一般在缓解后的巩固化疗 期进行。 预防性照射部位为单纯头颅，总剂量： 1800 2000cGy，分次完成。 58 确诊 CNSL的治疗 确诊 CNSL的患者，尤其是症状和体征较明显者，建议 先行腰穿、鞘注。 MTX(10-15mg/次 )+AraC(30-50mg/次 )+地 塞米松三联 (或两联 )鞘注， 2次 /周，直至脑脊液正常；以 后每周 1次 4-6周。 也可以在鞘注化疗药物至脑脊液白细胞数正常、症状体 征好转后再行放疗 (头颅 +脊髓放疗 )，头颅放疗剂量 2000 2400cGy、脊髓放疗剂量 1800-2000cGy，分次完成。 进行过预防性头颅放疗的患者原则上不进行二次放疗。 59 完全缓解 (CR)： (1)外周血无原始细胞，无髓外白血病； (2)三系造血恢复，骨髓原始细胞 5%； (3)中性粒细胞绝对计数 (ANC)1.0x109/L； (4)血小板计数 100x109/L； (5)4周内无复发。 60 CR伴血细胞不完全恢复 (CRi)：血小板计数 100x109/L或 ANC1.0x109/L。其他应满足 CR的标准。 难治性疾病 ：诱导治疗结束未能取得 CR。 疾病进展 (PD)：外周血或骨髓原始细胞绝对数增加 25%， 或出现髓外疾病。 疾病复发 ：已取得 CR的患者外周血或骨髓又出现原始细 胞 (比例 5%)，或出现髓外疾病。 61 62 依照 2016版 WHO造血与淋巴组织肿瘤分类分 型的改变，应注意对几个特殊亚型或暂定 亚型的识别。 新分类将 Burkitt淋巴瘤 /白血病 (BL)归入成熟 B细胞肿瘤 ，但由于该疾病的高度侵袭性、多以骨髓 /血液 (或骨髓受 累 )起病、治疗较为特殊的特点，仍然将该疾病纳入本指 南讨论。注意与 “ 伴 11q异常的 Burkitt样淋巴瘤 ” 鉴别 ( 一种新的建议分类，形态学类似 BL，但无 MYC基因重排 )。 63 几个暂定的亚型， 如 BCR-ABL1样 ALL(BCR-ABL1-like ALL) 、伴 21号染色体内部扩增的 B-ALL (with intrachromosomal amplification of chromosome 21, iAMP21)和 ETP-ALL(Early T -cell precursor lymphoblastic leukemia)，均是高危、预后 不良的亚型，目前推荐更强烈的化疗和造血干细胞移植（ SCT）治疗。特别是 BCR-ABL1样 ALL， 在成人 ALL中比例高 达 20%-30%，应予重视；对于累及 ABL激酶或 JAK2-STAT信 号异常的患者，可能联合 TKI或 JAK2抑制剂提高患者疗效 。 64 患者一经确诊后应尽快开始治疗，治疗应根据疾 病分型采用合适的分层治疗方案、策略。危险度 分层应联合年龄、初诊白细胞计数、免疫分型、 细胞 /分子遗传学和治疗反应等因素的综合系统。 65 确诊 Burkitt淋巴瘤 /白血病的患者或 ALL患者，若 WBC50x109/L，或者肝脾、淋巴结肿大明显，或有 发生肿瘤溶解特征的患者应注意进行预治疗，以防 止 肿瘤溶解综合征 的发生。 66 Burkitt淋巴瘤 /白血病的治疗 治疗方案优先建议采用 短疗程、短间隔 的治疗， 如 MDACC的 Hyper-CVAD/MA(A、 B方案 )、 GMALL方案 (A、 B方案 )或 NCI的 CODOX-M/IVAC (A、 B方案 )。 不同于低危 Burkitt淋巴瘤，治疗疗程一般不少于 6个；不需要维持治疗。有条件的患者可联合 CD20 单克隆抗体治疗，可进一步改善此类患者的预后 ，使长期生存（治愈率）提高到 70%-80%。 67 Ph阴性 ALL的治疗 诱导治疗一般以 4周方案为基础，至少应予 VDP诱导 治疗。推荐采用 VDP联合 CTX和门冬酰胺酶 (L-ASP)组 成的 VDCLP方案，鼓励开展临床研究，也可以采用 Hyper-CVAD方案。 68 整体治疗 应包含诱导、缓解后巩固、强化和 2-3年 的维持治疗， CNSL的预防和治疗贯穿于治疗的全 程。传统的方案分为 BFM为基础（包括中国成人 急性淋巴细胞白血病协作组（ CALLG） -CALLG- 2008治疗方案、 CALGB8811方案、 BFM强化方案 和 MRC UKALLXII/ECOG E2993等）和 MDACC- Hyper-CVAD/MA两大类方案， 多数研究超过 90%的 患者可获得完全缓解（ CR），但长期生存仅 30%- 40%。 69 采用儿童或儿童样方案治疗 ，长期生存提高到 50%- 70%。该类方案的特点包括非骨髓移植药物（如 VCR、 门冬酰胺酶 -L-ASP和糖皮质激素）的应用剂量更大；骨 髓抑制性药物（如蒽环类 , CTX, Ara-C）用量减少（对比 2012年共识， 2016年指南 DNR和 IDA的推荐剂量均有 所降低）；更早、更强 CNS预防 /治疗；维持治疗时间 更长。巩固治疗一般应含有 HD-MTX方案； Ara-C为基础 的方案；继续应用含 L-ASP的方案（应用聚乙二醇 L-ASP 更方便而耐受性良好）；以及缓解后 6个月左右参考诱 导治疗方案予再诱导强化一次。 70 维持治疗的基础方案为 6-巯基嘌呤（ 6-MP）联合甲 氨蝶呤（ MTX）。 71 60岁、尤其是微小残留病（ MRD） +，高白细胞计数患者， 伴预后不良细胞遗传学异常的 B-ALL， T-ALL患者，推荐选择异 基因造血干细胞移植（ Allo-SCT）巩固 /强化治疗。关于 Allo-SCT 的作用和患者适应症选择，既往国际多中心、前瞻性研究的结 果并非一致。如法