COX-2抑制剂在术后镇痛的临床应用ppt课件

COX-2抑制剂在术后镇痛的抑制剂在术后镇痛的 临床应用临床应用 1 如何获得理想的术后镇痛治疗和恢复如何获得理想的术后镇痛治疗和恢复 n 术后疼痛对机体的影响术后疼痛对机体的影响 肺功能减弱肺功能减弱 (SpO2) 肌肉功能降低肌肉功能降低 (5-7%/周周 ) 引起血栓栓塞并发症引起血栓栓塞并发症 心肌缺血心肌缺血 感染感染 n 镇痛治疗应促进恢复、提早复原，镇痛治疗应促进恢复、提早复原， 缓解运动痛是必要条件缓解运动痛是必要条件 n 阿片类药物只能缓解阿片类药物只能缓解 静息痛静息痛 应用局麻药物进行的神经或神经丛阻滞技术，可以通过抑制神经应用局麻药物进行的神经或神经丛阻滞技术，可以通过抑制神经 传入有效控制疼痛传入有效控制疼痛 NSAIDs/Coxibs 可以控制可以控制 运动痛运动痛 Harper J Am Geriat Soc 1988;36:1047 Kehlet Br J Anaesth 1997;78:606 2 术后镇痛需要考虑的问题术后镇痛需要考虑的问题 3 一、手术创伤导致一、手术创伤导致 COX-2表达增加表达增加 ,引发痛觉超敏引发痛觉超敏 EP PKC PKA PGE2 NaV1.8 TTx-阻断 钠离子通道 组织损伤 COX-2表达上调 P PLA2/PLC BK受体 TRPV1ATP5-HT H+ NGF TNF IL-1 TrKA PI3K p75NTR P 痛阈 -痛觉过敏区域超过损伤范围 去除疼痛刺激后疼痛持续存在 4 抑制中间神经元 活动依赖性过程 中间神经元功能 兴奋性 释放神经递质 背角神经元生理改变 活动性阈值 反应性 背角神经元 C纤维 AMPA NMDA Ca+ SP 谷氨酸盐 GABA 甘氨酸 PKC P (+) (+) (+) PGE2 () PGE2Na+ P PGE2 () 甘氨酸门控 氯离子通道 C-Fos,NO, 诱导 COX-2 中枢中枢 (脊髓脊髓 )痛觉敏化痛觉敏化 5 COX-2表达上调表达上调 用完全弗氏佐剂用完全弗氏佐剂 (CFA)诱发实验动物后爪炎症诱发实验动物后爪炎症 : n COX-2 mRNA增加呈时间依赖性增加呈时间依赖性 n 同侧诱导第同侧诱导第 6h最强烈最强烈 n 对侧在第对侧在第 6h较少，但在较少，但在 12 471-475 6 二、阿片类药物可导致痛觉超敏二、阿片类药物可导致痛觉超敏 可见于：可见于： n 术中阿片类药物如瑞芬太术中阿片类药物如瑞芬太 尼用量过多 尼用量过多 n 术后短期阿片类药物镇痛术后短期阿片类药物镇痛 n 阿片类药物治疗慢性疼痛阿片类药物治疗慢性疼痛 7 u 神经元能鉴别并传导伤害性疼痛，证实了其 “可塑性 ” 改变功能或化学结构 提高对反复疼痛刺激的反应度 提高对伤害性感受的灵敏度 疼痛强度 10 8 6 4 2 0 正常疼痛感受曲线 刺激强度 痛觉过敏 痛觉过敏：对伤害性 性刺激的敏感性增强 痛觉异常：非疼痛性 刺激诱发疼痛感受 痛觉异常 三、神经可塑性 三、神经可塑性 损伤 8 四、神经阻滞镇痛可能带来的神经损伤四、神经阻滞镇痛可能带来的神经损伤 五、非选择性五、非选择性 NSAIDs的副作用的副作用 9 COX-2抑制剂如何发挥镇痛作用？抑制剂如何发挥镇痛作用？ 有何特点？有何特点？ 10 n 超前镇痛的定义超前镇痛的定义 为阻止外周损伤冲动向中枢的传递及传导的 为阻止外周损伤冲动向中枢的传递及传导的 一种镇痛治疗方法。一种镇痛治疗方法。 并不特指在 并不特指在 “切皮前切皮前 ”所给予的镇痛，而应指所给予的镇痛，而应指 在围术期通过减少有害刺激传入所导致的外周和在围术期通过减少有害刺激传入所导致的外周和 中枢敏感化，以抑制神经可塑性变化中枢敏感化，以抑制神经可塑性变化 ,从而达到创从而达到创 伤后镇痛和减少镇痛药用量的目的。伤后镇痛和减少镇痛药用量的目的。 普通意义上的镇痛与超前镇痛的效应不同表 普通意义上的镇痛与超前镇痛的效应不同表 现在现在 镇痛持续时间上有差异镇痛持续时间上有差异 ,一般认为一般认为 镇痛持续时镇痛持续时 间须明显超过其药理作用时间间须明显超过其药理作用时间 ,才能说明其超前镇才能说明其超前镇 痛的效果。痛的效果。 11 生理刺激 结构型 COX-1 TXA2 PGI2 PGE2 内环境稳定 炎症刺激 诱导型 COX-2 PGI2 PGE2 炎症 小肠 血小板 胃 肾 巨噬细胞 白细胞 成纤维细胞 内皮细胞 COX-1与 COX-2的生理与病理作用 血凝块 胃保护 肾功能 疼痛、发热、肿胀 12 EP PKC PKA PGE2 NaV1.8 TTx-阻断 钠离子通道 组织损伤 COX-2表达上调 P PLA2/PLC BK受体 TRPV1ATP5-HT H+ NGF TNF IL-1 TrKA PI3K p75NTR P 痛阈 -痛觉过敏区域超过损伤范围 去除疼痛刺激后疼痛持续存在 COX-2抑制剂阻断 /削弱外周痛觉超敏 COX-2抑制剂抑制剂 13 抑制中间神经元 活动依赖性过程 中间神经元功能 兴奋性 释放神经递质 背角神经元生理改变 活动性阈值 反应性 背角神经元 C纤维 AMPA NMDA Ca+ SP 谷氨酸盐 GABA 甘氨酸 PKC P (+) (+) (+) PGE2 () PGE2Na+ P PGE2 () 甘氨酸门控 氯离子通道 C-Fos,NO, 诱导 COX-2 COX-2抑制剂阻断抑制剂阻断 /削弱削弱 中枢中枢 (脊髓脊髓 )痛觉敏化痛觉敏化 COX-2抑制剂 14 COX-2抑制剂在围手术期的镇痛效应抑制剂在围手术期的镇痛效应 15 选择性选择性 COX-2抑制剂抑制剂 n 塞来昔布塞来昔布 n COX-2选择性选择性 -375 n Cmax-2.8h n T -11.8h n 无活性代谢产物无活性代谢产物 n 200mg持续镇痛时间持续镇痛时间 (3-4h) n 镇痛疗效与阿司匹林镇痛疗效与阿司匹林 650mg 相当相当 , 弱于布洛芬弱于布洛芬 400mg (口腔外科口腔外科 ) n 200mg tid优于氢可酮优于氢可酮 10mg/ 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 1000mg(骨科手骨科手 术术 ) n 帕瑞昔布钠帕瑞昔布钠 n 生物利用度生物利用度 100% n 活性代谢产物伐地昔布活性代谢产物伐地昔布 n 起效迅速：起效迅速： 7-13分钟分钟 n T 帕瑞昔布帕瑞昔布 =2-3h n T 伐地昔布伐地昔布 =9-11h n 持续有效时间持续有效时间 12-24h 16 帕瑞昔布钠，注射用伐地昔布前体 ON SO2N CH 3 COCH 2 C H 3 Na+ ON SO2NH2 CH3 活性羟基化代谢产物 伐地昔布 (活性成份 ) 磺胺葡萄糖醇 水解 帕瑞昔布 (前体药物 ) 磺胺葡萄糖醛酸 肝脏酶 磺胺葡萄糖醛酸化 CYP 3A4 CYP 2C9 17 COX-2抑制药的超前镇痛效应抑制药的超前镇痛效应 n 早期研究：口服塞来昔布和罗非昔布作为术前用药早期研究：口服塞来昔布和罗非昔布作为术前用药 的超前镇痛效应进行了评估的超前镇痛效应进行了评估 。 膝关节镜半月板切除术病人： 膝关节镜半月板切除术病人： 术前 术前 1h口服罗非昔布口服罗非昔布 50mg的术后镇痛持续时间的术后镇痛持续时间 （ 803536min），比术毕给予同样剂量（），比术毕给予同样剂量（ 461344min）或安慰剂（）或安慰剂（ 318108min）者明显较长）者明显较长 ，术前组在整个术后期间的，术前组在整个术后期间的 运动疼痛评分运动疼痛评分 比较低，比较低， 减少了术后减少了术后 24h阿片类药的使用阿片类药的使用 18 COX-2抑制剂的中枢镇痛作用抑制剂的中枢镇痛作用 19 n 33例接受下肢血管成形术的患者：例接受下肢血管成形术的患者： 帕瑞昔布 帕瑞昔布 40 mg或酮咯酸或酮咯酸 30 mg 或生理盐水或生理盐水 , 所有患者术后均可应用芬太尼进行补充镇所有患者术后均可应用芬太尼进行补充镇 痛痛 ,测定患者给药后脑脊液中测定患者给药后脑脊液中 PGE2的浓度变的浓度变 化化 ,并评估其镇痛疗效。并评估其镇痛疗效。 结果：与非选择性结果：与非选择性 NSAID酮咯酸相比酮咯酸相比 ,帕瑞昔帕瑞昔 布可显著降低脑脊液布可显著降低脑脊液 PGE2 浓度浓度 ,完善术后镇完善术后镇 痛。痛。 20 手术开始后时间 (min) 脑脊液 PGE 2水平 (pg/mL) Rueben S. et al, Anesthesiology 2006 注射给药 安慰剂 酮硌酸 帕瑞昔布 术后 1小时 21 Cox-2抑制剂用于术后镇痛的效果抑制剂用于术后镇痛的效果 22 口外科术后镇痛效应 帕瑞昔布帕瑞昔布 20mg IM(n=51) 帕瑞昔布帕瑞昔布 40 mg IV(n=51) 帕瑞昔布帕瑞昔布 20mg IV(n=50) 帕瑞昔布帕瑞昔布 40mg IM(n=50) 2 时间时间 (小时小时 ) 疼痛强度差别平均值 0 2 4 6 8 10 12 14 16 22 24 -0.5 0 1 安慰剂安慰剂 (n=51) 酮咯酸酮咯酸 60mg IM(n=51) 23 子宫切除术后镇痛效应 吗啡 4mg IV(n=42) 疼痛强度差别平均值 0 2 4 6 8 10 12 14 16 22 24 0 1 2 3 安慰剂 (n=42) 帕瑞昔布 20 mgIV(n=39) 帕瑞昔布 40 mgIV(n=38) 酮咯酸 30mg IV(n=41) 时间时间 (小时小时 ) 24 妇产科剖腹术后镇痛效应妇产科剖腹术后镇痛效应 1.Snabes MC et al. ACOG. 2005. 2.Data on file. Clinical Study 068, January 15, 2004. Pfizer Inc., New York, NY. 安慰剂 +阿片类药物 PRN (n=200/194,第 2/3天 ) 帕瑞昔布 20mg IV bid+阿片类药物 PRN(n=211/204, 第 2/3天 ) 总疼痛强度平均值 0 10 20 30 40 50 第 2天 第 3天 P0.001 P0.001 25 妇科剖腹术后镇痛效应妇科剖腹术后镇痛效应 Barton SF, et al. Anesthesiology. 2002;97:310 *P0.05 vs 吗啡 4mg IV 帕瑞昔布 40mg IV(n=38) 酮咯酸 30mg IV(n=41) 吗啡 4mg IV(n=42) 安慰剂 (n=42) 给药后时间 (hs) -0.4 -0.2 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 0.5 0.75 1 1.5 2 3 4 5 6 7 8 10 12 16 240 * * * * * * * * * 总疼痛强度差别平均值 26 *P0.05 治疗组 vs安慰剂 P0.05 特耐 /丙帕他莫 vs单用丙帕他莫 IIP0.05 特耐 vs丙帕他莫 手术后时间 (hs) Camu et al, ESA 2006 全髋关节置换术镇痛效应 (静息痛 ) 疼痛强度平均值 (VAS)(mm) 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 * * * * * * * *II *II*II *II II II II * 40 30 20 10 0 帕瑞昔布 (n=72) 帕瑞昔布 +丙帕他莫 (n=72) 丙帕他莫 (n=71) 安慰剂 (n=38) 27 全髋关节置换术镇痛效应全髋关节置换术镇痛效应 (运动痛运动痛 ) *P=0.02帕瑞昔布 vs安慰剂 #P0.001帕瑞昔布 +丙帕他莫 vs安慰剂 P=0.002帕瑞昔布 +丙帕他莫 vs丙帕他莫 Delvaux et al, 2004 # * 丙帕他莫组 (n=71) 帕瑞昔布 +丙帕他莫组 (n=70) 安慰剂组 (n=38) 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 疼痛强度 VAS 评分 (mm) 帕瑞昔布组 (n=71) 28 全髋关节置换术全髋关节置换术 48h累计吗啡消耗量累计吗啡消耗量 Delvaux et al, 2004 *P0.001(帕瑞昔布 vs安慰剂 ,帕瑞昔布 +丙帕他莫 vs安慰剂 ,帕瑞昔布 +丙帕他莫 vs丙帕他莫 ) *P0.02 (丙帕他莫 vs安慰剂 ) 0 10 20 30 40 50 60 吗啡消耗量 (mg) 丙帕他莫组 (n=71) 帕瑞昔布 +丙帕他莫组 (n=70) 安慰剂组 (n=38) 帕瑞昔布组 (n=71) 44%* 30%* 59%* - 29 帕瑞昔布帕瑞昔布 (40mg IV bid)减少减少 阿片类药物用量阿片类药物用量 手术类型手术类型 24h内减少吗啡用量内减少吗啡用量 (%)* 全髋关节置换术全髋关节置换术 35% 全膝关节置换术全膝关节置换术 39% 剖腹子宫切除术剖腹子宫切除术 31% *与未应用帕瑞昔布组对照 30 降低阿片类药物用量的临床益处 v 胃肠道：减少术后恶心 /呕吐发生率，尽早恢 复胃肠道功能（减少肠梗阻） v 神经系统 : 降低过度镇静发生率，提高睡眠 质量（ REM），降低疲劳感 v 呼吸系统 : 缩短低氧饱和度时间（血氧浓度 更高），无呼吸抑制 31 选择性选择性 COX-2抑制剂安全性抑制剂安全性 v 胃肠道安全性胃肠道安全性 v 对血小板的影响对血小板的影响 v 心血管安全性心血管安全性 32 帕瑞昔布上消化道安全性显著优于非选择性帕瑞昔布上消化道安全性显著优于非选择性 NSAIDs 1Stoltz RR et al. Am J Gastroenterol. 2002;97:65-7. 2Harris SI et al. J Clin Gastroenterol. 2004;38:575580. 3Data on file. DYNASTAT Integrated Summary of Safety Information. August 26, 2000. Pfizer Inc., New York, NY. 三项 7天研究荟萃分析数据 1-3 P.05 vs placebo. IIP.05 vs Parecoxib 40 mg bid. P.05 vs Parecoxib 20 mg bid. 内镜下溃疡发生率 (%) 40 20 0 安慰剂 帕瑞昔布 帕瑞昔布 酮硌酸 酮硌酸 萘普生 20 mg IV 40 mg IV 15 mg qid 30 mg qid 500 mg PO bid 0/115 1/42 7/31 2% 0% 23% 33% 17% 27/81 7/41 0/70 0% 33 胶囊内窥镜 u 应用 COX-2抑制剂较非选择性 NSAIDs检测到 的小肠损伤或溃疡更少 Given 胶囊 侵蚀 粘膜中断 34 PPI无法保护无法保护 NSAIDs小肠危害小肠危害 * *P 0.001萘普生 +奥美拉唑 vs 安慰剂 萘普生 500mg bid 奥美拉唑 20mg (n=111) *P 0.001塞来昔布 vs萘普生 +奥美拉唑 P = 0.042塞来昔布 vs 安慰剂 塞来昔布 200mg bid (n=115) 安慰剂 (n=113) 0 1 2 3 小肠粘膜损伤患者平均数 0.32* 0.11 2.97* Goldstein J.L. et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2005 健康受试者 , 治疗时间 2周 35 帕瑞昔布不影响血小板聚集功能帕瑞昔布不影响血小板聚集功能 1Noveck RJ et al. Clin Drug Invest. 2001;21:465-476. 2Data on file. Clinical Study 027. February 25, 2000. Pfizer Inc., New York, NY. *P.001 for ketorolac vs placebo. Platelet Aggregation Percentage (Mean) Parecoxib 40 mg bid IV (n=15) ketorolac 30 mg qid IV (n=15) placebo (n=15) 0 20 40 60 80 100 Baseline Predose 2 Hr 4 Hr 6 Hr * * * * Day 8 II II IIII 36 非心血管手术应用帕瑞昔布非心血管手术应用帕瑞昔布 /伐地昔布伐地昔布 (2-14天天 ) 心血管不良事件发生率心血管不良事件发生率 不良事件不良事件 (WHOART) 帕瑞昔布帕瑞昔布 20-80mg TDD(n=2966) 安慰剂安慰剂 (n=1915) 所有心血管血栓栓塞事件所有心血管血栓栓塞事件 13 (0.44) 7 (0.37) 心肌梗塞心肌梗塞 4 (0.13) 2 (0.10) 脑血管事件脑血管事件 3 (0.10) 1 (0.05) 血栓形成血栓形成 3 (0.10) 3 (0.16) 肺动脉栓塞肺动脉栓塞 4 (0.13) 1 (0.05) 无心血管危险因素无心血管危险因素 N=3457(P/V) N=2144 所有心血管血栓栓塞事件所有心血管血栓栓塞事件 7(0.20) 2(0.09) 有有 1个心血管危险因素个心血管危险因素 N=1173(P/V) N=708 所有心血管血栓栓塞事件所有心血管血栓栓塞事件 6(0.51) 7(0.99) 有有 2个或个或 2