多发性骨髓瘤治疗的患者管理ppt课件

1 多发性骨髓瘤治疗的患者 管理 2 治疗方案的选择 n 根据收益、风险情况进行治疗药物选择、患者的监测、预 防不良反应的措施 n 根据不同患者并存疾病考虑获益性选择 年龄 骨病 肾功能 其他容易导致 AE的因素（如糖尿病） 3 v 关于药物不良反应的管理 v 提高治疗耐受性的策略 v 关于足程治疗的管理 目录 4 MM常用药物及不良反应 类型类型 药品药品 不良反应不良反应 免疫调节剂免疫调节剂 沙利度胺沙利度胺 PN,镇静，镇静， VTE,幻觉，消化道症状，骨髓抑制，便秘幻觉，消化道症状，骨髓抑制，便秘 来那度胺来那度胺 骨髓抑制，骨髓抑制， VTE,第二肿瘤，便秘，口干，皮疹，消化第二肿瘤，便秘，口干，皮疹，消化 道症状道症状 蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂 硼替佐米硼替佐米 PN， PLT减少，带状疱疹，消化道症状减少，带状疱疹，消化道症状 骨病治疗骨病治疗 双磷酸盐双磷酸盐 肾毒性，颌骨坏死，贫血，低钙血症肾毒性，颌骨坏死，贫血，低钙血症 传统化疗药物传统化疗药物 激素（地塞米松，强的松激素（地塞米松，强的松 ） 高血糖，高血压，骨质疏松，精神症状，消化道粘膜高血糖，高血压，骨质疏松，精神症状，消化道粘膜 病变病变 阿霉素阿霉素 心脏毒性，骨髓抑制，消化道症状，皮疹，肝损害心脏毒性，骨髓抑制，消化道症状，皮疹，肝损害 马法兰马法兰 骨髓抑制，消化道症状骨髓抑制，消化道症状 长春新碱长春新碱 神经毒性，脱发神经毒性，脱发 环磷酰胺环磷酰胺 骨髓抑制，胃肠道反应，出血性膀胱炎，骨髓抑制，胃肠道反应，出血性膀胱炎， 多发性骨髓瘤现状与进展 (2010). 人民军医出版社 M. 2010 5 与新药相关的不良反应 周围神经病变周围神经病变 血栓血栓 3/4级骨髓抑级骨髓抑 制制 沙利度胺沙利度胺 有有 有有 无无 来那度胺来那度胺 少量少量 有有 有（剂量依赖有（剂量依赖 性）性） 硼替佐米硼替佐米 有有 无无 有（短暂的）有（短暂的） AEs = Adverse events; MM = Multiple myeloma. 1. Richardson PG, et al. Oncologist. 2007;12:664-684. 6 与新药相关的 PN处理 主要类型主要类型 可逆性可逆性 硼替佐米硼替佐米 感觉神经感觉神经 可逆可逆 沙利度胺沙利度胺 感觉运动感觉运动 /神经轴突神经轴突 不可逆？不可逆？ Delforge M, et al. Lancet Oncol. 2010; 11:1086:1095 RichardsonP, et al. Leukemia 2011, 23 Dec Epub ahead of print 7 硼替佐米引起 PN的特征 5个疗程之后， PN无显著增加 J Peripher Nerv Syst.2008;13:27-46. 8 沙利度胺引起的 PN n 用药 6个月后， PN风险增加； n 一项试验入组了 75例 RRMM患者： 6个月时， PN发生率 38% 12个月时， PN发生率 73% Mileshkin L, et al. J Clin Oncol. 2006;20;24(27):4507-4514 9 周围神经病变的定义 分级分级 定义定义 1级级 正常正常 2级级 深腱反射消失或感觉异常，但不影响功深腱反射消失或感觉异常，但不影响功能能 3级级 客观感觉丧失或感觉异常，影响功能，客观感觉丧失或感觉异常，影响功能，但不妨碍日常生活但不妨碍日常生活 4级级 感觉丧失或感觉异常，妨碍日常生活感觉丧失或感觉异常，妨碍日常生活 *National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 3.0, Dec. 2003 10 PN处理 -1 u 对患者进行密切监测 定期评估 -每次用药前 -治疗期间 u 用特异性的问题积极询问患者相关的症状 患者很少自己表述不适症状 这些症状很难描述 在难以确定外周神经病等级时 选择高一级别 多发性骨髓瘤理论与实践 (2011). 上海科学技术出版社 M. 2011 11 PN处理 -2 n 用神经毒性评估工具对患者 PN情况进行监测 n 调查问卷提高了患者对 PN症状的知晓率并且为追踪其变化 提供了模板 问题问题 完全没有完全没有 稍微有点稍微有点 有一些有一些 相当多相当多 非常严重非常严重 我的手我的手 /脚有麻木、刺脚有麻木、刺 痛感痛感 我有耳鸣我有耳鸣 我扣钮扣有困难我扣钮扣有困难 我对感觉手中小物品形我对感觉手中小物品形 状有困难状有困难 我行走有困难我行走有困难 Colson K, et al. Cancer Nurs. 2008;31:239-249. 12 PN处理 -3 延长给药间隔或调整给药剂量 VELCADE （bortezomib） for injection investigators Brochure Edition 15 13 n 一般患者的风险因素 高血粘度 存在静脉血栓栓塞的既往史或家族史 n 其他风险因素 肥胖（ BMI30 ） 合并症：心脏病；慢性肾脏病；糖尿病；急性感染 长期卧床 n 骨髓瘤治疗相关的风险因素 阿霉素 大剂量地塞米松（ 480mg） 联合化疗 n 其他治疗相关风险因素 红细胞刺激因子 激素替代治疗 应用 Thalidomide和 Lenalidomide的 MM患者 静脉血栓栓塞风险评估 BMI = Body mass index; MM = Multiple myeloma; VTE = Venous thromboembolism. Palumbo A, et al. Leukemia. 2008;22:414-423. 14 与与 Thalidomide或或 Lenalidomide 相关的深静脉血栓风险相关的深静脉血栓风险 风险管理方法风险管理方法 联合化疗联合化疗 避免阿霉素避免阿霉素 Bortezomib有保护性作用有保护性作用 激素应用激素应用 减少激素剂量减少激素剂量 促红细胞生成素促红细胞生成素 谨慎性使用谨慎性使用 免疫调节剂相关的静脉血栓栓塞风险管理方法 DVT = Deep vein thrombosis; IMiD = Immunomodulatory drug. a Lower rate of thromboembolic events in patients receiving low- vs high-dose dexamethasone (E4A03 trial). 1. Knight R, et al. N Engl J Med. 2006;354:2079-2080; 2. Zonder JA, et al. Blood. 2006;108:403; 3. Rajkumar SV, et al. ASCO 2006; Abstract 7517; 4. Rajkumar SV, et al. ASH 2007; Abstract 74. 15 血栓栓塞并发症的处理 n 对应用 IMID患者血栓并发症的预防： ASCO指南及专家推荐 1-4 VTE风险因素 1级给予阿司匹林 VTE风险因素 2级给予低分子肝素 联用大剂量地塞米松或阿霉素的患者给予低分子肝素 全量的华法林：可作为低分子肝素的替代，但目前数据有限 n 随机研究 :在接受 Thalidomide治疗患者中这 3种预防性用药的血栓事件发 生率无明显差异 5 n 低分子肝素和阿司匹林预防用药减少了 Lenalidomide发生血栓事件的风 险 6 1. Palumbo A, et al. Leukemia. 2008;22:414423; 2. Lyman GH, et al. J Clin Oncol. 2007;25:54905505; 3. /guidelines; 4. Palumbo A, et al. Ann Hematol. 2010;89:803-811; 5. Cavo M, et al. ASH 2008; Abstract 3017; 6. Cavallo F, et al. ASH 2010; Abstract 1092. 16 骨髓抑制 -血小板减少：剂量调整方法 n Lenalidomide1 血小板 3万：停止治疗 血小板恢复至 3万以上：起始剂量 15mg/d 下一次血小板下降至 3万以下停止治疗 , 再次开始 剂量较前次剂量减少 5mg直至血小板恢复至 3万以上 n Bortezomib2-4 短暂性的血小板减少 1-3级：全量使用，必要时血小板输注 3-4 级：暂时停用直至恢复，重新使用时减量 25% 1. Revlimid package insert. Summit, NJ: Celgene Corporation; 2010; 2. Velcade package insert. Cambridge, MA; Millennium Pharmaceuticals, Inc.; 2011; 3. Colson K, et al. Clin J Oncol Nurs. 2004;8:473-480; 4. Lonial S, et al. Blood. 2005;106:3777- 3784. 17 MM-015 IFM CALGB All studies* n (%) MPR-R(n = 150) MPR(n = 152) PBO(n = 153) Len (n = 306) PBO(n = 302) Len(n = 216) PBO(n = 210) Len(n = 824) PBO (n = 665) Median follow-up 36 months 35 months 25 months AML 4 (2.7) 2 (1.3) 0 3 (1.0) 2 (0.7) 4 (1.9) 0 13 (1.6) 2 (0.3) MDS 0 2 (1.3) 1 (0.7) 2 (0.7) 0 3 (1.4) 0 7 (0.8) 1 (0.2) MDS to AML 1 (0.7) 1 (0.7) 0 0 0 0 0 2 (0.2) 0 B-ALL twice-weekly 5 x 6 week cycles (5 x 42 d) Bortezomib: d 1,8,22,29 in each cycle once-weekly 24 weeks VMP VISTA1-3 9x 5 week cycles (9x 35 d) Bortezomib on d 1,8,15,22 in each cycle; once-weekly 54 weeks 4 x 6 week cycles (4 x 42 d) Bortezomib; twice-weekly VMP 5 x 6 week cycles (5 x 42 d) Bortezomib; once-weekly 45 weeksGIMEMA4,5 25 weeks6 weeks Up to 3 years 5 x 5 week cycles (5 x 35 d) Bortezomib: d 1,8,15,22 in each cycle once-weekly 1 x 6 week cycles (4 x 42 d) Bortezomib: d 1,4,8,11,22,25,29,32 in each cycle; twice- weekly Bortezomib: every 3 months one 21-d cycle (d 1,4,8,11) PETHEMA/ GEM6 VMP 1.San Miguel et al. NEJM 2008;359:906-17. 2.San Miguel et al. NEJM 2008;359:906;Suppl.App. 3.Mateos et al. J Clin Onco.2010;28:2259-66. 4.Palumbo et al.J Clin Oncol 2010;28:5101-9. 5.bringhen S et al. Blood 2010;116:4745-53. 6.mateos et al.Lcncet Oncol.2010;11:934-41. 24 硼替佐米一周一次的累积给药量与一周两次相同 研究研究 计计 划划 给药总给药总 量量 实际给药总实际给药总 量量 VMP with twice-weekly bortezomib administration VISTA1-3,7 67.6mg/m2 38.5mg/m2 VMP with once-weekly bortezomib administration GIMEMA4,5,7 46.8mg/m2 39.4mg/m2 PETHEMA/GEM6,7 36.4mg/m2 n/a GIMEMA4 twice-weekly once-weekly Planned dose 67.6 mg/m2 46.8 mg/m2 Delivered dose 40.1 mg/m2 39.4 mg/m2 *Estimated total mg per patient 68 mg 67 mg * Estimated with average patient 1.7 m2 1.San Miguel et al. NEJM 2008;359:906-17. 2.San Miguel et al. NEJM 2008;359:906;Suppl.App. 3.Mateos et al. J Clin Onco.2010;28:2259-66. 4.Palumbo et al.J Clin Oncol 2010;28:5101-9. 5.bringhen S et al. Blood 2010;116:4745-53. 6.mateos et al.Lcncet Oncol.2010;11:934-41. 25 硼替佐米一周一次疗效相当但耐受性改善 Study details Efficacy Sensory PN Discont. due to PN Discont. due to AEs overallORR CR Median PFS 3-yr OS All grades Grade 3/4 VMP with twice-weekly bortezomib administration VISTA1-3,7 71% 30% 21.7m 68.5% 47% 13% 14%* 34% VMP with once-weekly bortezomib administration GIMEMA4,5,7 79% 23% 27m 87% 22% 2% 4% 17% PETHEMA/GEM6,7 80% 20% 34m 74% n/a 7% n/a 12% 1. San Miguel et al. NEJM 2008; 359: 906-917 2. San Miguel et al. NEJM 2008; 359: 906; Suppl. App. 3. Mateos et al. J Clin Oncol 2010; 28: 2259-2266 4. Palumbo et al. J Clin Oncol 2010; 28: 5101-5109 5. Bringhen et al. Blood 2010; 116: 4745-4753 6. Mateos et al. Lancet Oncol 2010; 11: 934-941 7. Mateos et al. Haematologica 2011; 96 (s1): S81 (Abstract P-175); poster presentation at IMW 2011 Discontinuations due to SAEs *3% discontinued VMP; 11% selectively discontinued bortezomib due to PN 26 血研所使用万珂一周一次的临床经验 27 n 54例患者随机分为两组： 1.3 mg/m2 (n=26) 或 1.0 mg/m2 (n=28) 2个疗程时疾病进展或 4个疗程时疾病稳定的患者，可以加上地塞米松治疗。中位既 往 3线治疗失败（ 48% 接受过 SCT）。 21天为 1个疗程。第 1、 4、 8 和 11 天给药 ，休息 10天，最多应用 8 疗程 n 总缓解率由独立评估委员会判定，采用 Blad等制定的 EBMT判定标准 期 : CREST试验 试验设计 疗效对比 CREST 分组 万珂剂量 ORR 中位 TTP 中位 OS 1.3 mg/m 2 50% 1.0 mg/m 2 33% 1.3 mg/m 2 62% 11.7 月 60月 1.0 mg/m 2 44% 7.0月 26.7 月 硼替佐米单药 硼替佐米 +/- 地塞米松 1.3mg/m2组的疗效明显优于 1.0mg/m2组 Jagannath et al. British Journal of Haematology 2004; 127, 165-172. Jagannath ASH 2007, abstract # 2717 28 两个剂量组的安全性对比 Jagannath et al. British Journal of Haematology 2004; 127, 165-172. 期 : CREST试验 29 基于硼替佐米为基础的治疗方案 硼替佐米灵活给药：小结 u 对于高龄或严重合并症不适合做移植的初治患者，一周一 次（ 1.3 mg/m2）的给药方法，在不影响疗效的前提下， 提高了患者治疗耐受性。 u 一周一次（ 1.3 mg/m2）的方法提高了患者的治疗疗程数 ，使患者用药总量达到 VISTA研究的总量 u 对于复发难治的 MM患者，推荐初始给药方法为一周两次（ 1.3 mg/m2），若患者无法耐受，可调整给药方法为一周 一次（ 1.3 mg/m2），同时延长疗程，保证给药总量。 30 31 期前瞻性的随机国际研究（ MMY-3021） 在复发的多发性骨髓瘤患者中比较硼替佐米皮下和静脉给药 方式的疗效和安全性 Philippe Moreau,1 Halyna Pylypenko,2 Sebastian Grosicki,3 Evgeniy Karamanesht,4 Xavier Leleu,5 Maria Grishunina,6 Grigoriy Rekhtman,7 Zvenyslava Masliak,8 Tadeusz Robak,9 Anna Shubina,10 Jean-Paul Fermand,11 Martin Kropff,12 James Cavet,13 Dixie-Lee Esseltine,14 Huaibao Feng,15 Donna Skee,15 Helgi van de Velde,16 William Deraedt,16 Jean-Luc Harousseau17 1University Hospital, Nantes, France; 2Cherkassy Regional Oncology Dispensary, Cherkassy, Ukraine; 3Oddzial Hematologiczny ZSM, Chorzow, Poland; 4Kiev BMT Center, Kiev, Ukraine; 5Hopital Huriez, CHRU, Lille, France; 6Nizhniy Novgorod Region Clinical Hospital, Nizhniy Novgorod, Russia; 7Khmelnitskiy Regional Hospital, Khmelnitskiy, Ukraine; 8SI Institute of Blood Pathology and Transfusion Medicine UAMS, Lviv, Ukraine; 9Medical University of Lodz, Lodz, Poland; 10S.P. Botkin Moscow City Clinical Hospital, Moscow, Russia; 11Hopital Saint-Louis, Paris, France; 12University of Mnster, Mnster, Germany; 13The Christie NHS Foundation Trust, Manchester, UK; 14Millennium Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA, USA; 15Johnson 16Johnson 17Centre Ren Gauducheau, Nantes/St Herblain, France Moreau et al. Lancet Oncol 2011 32 MMY-3021研究结果：反应率 静脉 (n=73)* 皮下 (n=145)* 首要研究终点 : 4疗程后反应率 (单独使用硼替佐米 ) ORR CR nCR VGPR 42% 8% 14% 16% 42% 6% 12% 17% 8个疗程后的反应率 (硼替佐米 +/- 地塞米松 ) ORR CR nCR VGPR 52% 12% 22% 25% 52% 10% 20% 25% 硼替佐米静脉和皮下给药方案得到了类似的疗效 Moreau et al. Lancet Oncol 2011 Epub ahead of print *n=4 not evaluable for response, n=3 in SC group, n=1 in IV group 33 MMY-3021研究结果：反应时间、缓解时间、 PFS 静脉 皮下 p 中位反应时间 (月 )* 达到最大疗效时间 (月 )* 中位缓解时间 (月 ) 1.4 1.5 8.7 1.4 1.6 9.7 TTP至疾病进展时间 (月 ) PFS无病生存期 (月 ) 1年生存率 (%) 9.4 8.0 76.7 10.4 10.2 72.6 0.387 0.295 0.504 硼替佐米静脉和皮下给药方案得到了类似的疗效 Moreau P, et al. Lancet Oncol. 2011 Epub ahead of print*反应患者 34 MMY-3021研究 : 不良反应 静脉 (n=74) 皮下 (n=147) 不良反应 % 99 95 AEs, 3级 , % 70 57 治疗相关的 AE, 3级 , % 55 39 因 AEs导致的硼替佐米减量 , % 43 31 因 AEs导致的停药 , % 27 22 Moreau et al. Lancet Oncol 2011 Epub ahead of print 35 静脉 (n=74) 皮下 (n=147) P* PN事件 , % 53 38 0.044 2级 , % 3级 , % 41 16 24 6 0.012 0.026 出现 PN的时间 , 月 4.4 NE 首次出现 PN的累积剂量 , mg/m2 25.1 41.0 PN风险因素 , % PN基线 1级 基础糖尿病 之前接受过损伤神经 的药物治疗 28 11 85 23 13 86 *P-values based on 2-sided Fishers exact test 皮下给药中各级周围神经病变， 2级， 3级 PN事件都显著降低 Moreau et al. Lancet Oncol 2011 Epub ahead of print MMY-3021研究 : 不良反应 36 血研所关于万珂皮下给药的体会 37 v 关于药物不良反应的管理 v 提高治疗耐受性的策略 v 关于足程治疗的管理 目录 38 使用以硼替佐米为基础方案的疗程数 ？ 39 缓解的深度与长期疗效密切相关 MR：微小缓解； PR：部分缓解； VGPR：非常好的部分缓解； nCR：接近完全缓解； CR：完全缓解； sCR：严格意义的完全缓解； Mol