肺癌常用化疗药物ppt课件

肺癌常用化疗药物 化疗药物的类别 l 按药物的化学结构和来源 l 按作用机制 按药物的化学结构和来源 l 烷化剂 l 抗代谢药 l 抗生素 l 植物药 l 杂类 l 激素及内分泌药物 按作用机制 l 干扰核酸生物合成 l 直接影响 DNA结构与功能 l 干扰转录过程和阻止 RNA合成 l 干扰蛋白质合成与功能 l 影响激素平衡 周期非特异性药物 l 作用于细胞周期中的任何时相，对整 个增殖周期中的细胞均有杀灭作用。 l 作用强而快，浓度依赖性 l 如：烷化剂，抗生素，铂类 周期特异性药物 l 主要作用于特异的细胞周期，杀灭该 时相的肿瘤细胞 l 作用弱而慢，时间依赖性 l 如：植物药，抗代谢药 联合化疗的应用基础 同步化：先用周期特异性药物将肿瘤细胞 阻滞于某时相，再用作用于相应 时相的药物大量杀灭。 铂类抗肿瘤药物研究进展 1. 第 1代铂配合物 1.1顺铂（ cisplatin） l 化学名：顺二氨二氯铂 l 分子式： Cl2H6N2Pt l 分子量： 300.05 l CAS No.： 15663-27-1 l 性状：亮黄色或橙黄色的结晶性粉末 l 结构式： 顺铂的作用机理 顺铂于 1844年制得， 1898年分离得到顺反异构体 ， 1967年发现其顺式异构体有抗癌作用， 1969年开始 应用于临床， 1978年投入美国市场。 目前在美国和加拿大推荐的癌症治疗药物中，顺 铂在食道癌、非小细胞肺癌等 18种癌症中被推荐为首 选药物，在其他许多癌症治疗中还作为次选药物。 在我国的多种癌症治疗中，顺铂也都作为首选药 物参与治疗。 1.1.3 药代动力学 静脉注射、动脉给药或腔内注射顺铂吸收均极迅 速，注射后广泛分布于肝、肾、前列腺、膀胱、卵巢 ，亦可达胸、腹腔，极少通过血脑屏障。 t1/22日以上 ，若并用利尿剂 t1/2可明显缩短。主要由肾排泄，通 过肾小球过滤或部分由肾小管分泌，用药后 96小时内 25 45由尿排出。腹腔内注射后腔内器官浓度为 静脉注药的 2.5 8.0倍。 1.1.5 不良反应 l 消化道反应 l 肾毒性 l 神经毒性 l 骨髓抑制 l 过敏反应 l 心脏功能异常、肝功能异常 使用中的注意事项 l 避光 l 运用较大剂量（ 80120mg/m2）时，必须同时进 行水化和利尿 。（ 水化： DDP给药前先给生理盐水或 葡萄糖 溶解 1000ml滴注。 DDP用生理盐水 200ml稀释后滴注。 DDP给药前，一 次给 20%甘露醇 125ml， DDP滴完后再用 125ml，以达到利尿之目的。 一般每日液体总量 30004000ml ,输液从 DDP给药前 612小时开始， 持续至 DDP滴完后 6小时为止；有的大剂量 DDP一次给药，则连续输液 3日，输液中根据尿量，每次给速尿 40mg静脉冲入。 ) 顺铂 _百度百科 .htm#1 2. 第 2代铂配合物 2.1 卡铂（ carboplatin） l 化学名：顺 -1,1-环丁烷二羧酸二氨铂 ( ） l 分子式： C6H12N2O4Pt l 分子量： 371.26 l CAS No.： 41575-94-4 l 性状：白色或类白色冻干疏松块状物或粉末 l 结构式： 卡铂是 20世纪 80年代中期由美国施贵宝公司、英 国癌症研究所以及 Johnson Matthey公司合作开发上 市的第二代铂类抗癌药物。后又在欧洲、日本等地上 市。由于其副作用小，疗效和顺铂差不多，因而在西 方发达国家中迅速被市场认同，销售额不断上升。十 多年来每年都以二位数的增长率增长，很快就超过了 顺铂。目前在世界十大抗肿瘤药物中列第五位。 我国于 1990年开发成功卡铂，目前全国有药品批 准文号的原料药厂主要为山东齐鲁制药厂、上海华联 公司等。 2.1.2 药理毒理 卡铂为周期非特异性抗癌药，直接作用于 DNA， 主 要与细胞 DNA的链间及链内交联，破坏 DNA而抑制肿瘤 的生长。其化学稳定性好，溶解度为 16 mg/mL， 比顺 铂高 16倍；除造血系统外，其他毒副作用低于顺铂。 主要毒副作用是骨髓抑制，表现为短暂性的外周 血小板减少。作用机制与顺铂相同，可以替代顺铂用 于某些癌瘤的治疗，但与顺铂交叉耐药（交叉度 90 ） ,与非铂类抗癌药物无交叉耐药性 ,因此，它同样可 以与多种抗癌药物联合使用。 2.1.3 药代动力学 卡铂在体内与血浆蛋白结合较少，呈二室开放模 型，主要经肾脏排泄。卡铂在人血浆中半衰期较长， t1/2为 29小时。给予病人静脉滴注 20 520mg/m2/小时 ， 24小时尿中排出铂 67（ 63 73）。如为一次 推注（ 11 99mg/m2）， 24小时排出铂平均值为 54。 2.1.5 不良反应 l 骨髓抑制 l 注射部位疼痛 l 过敏反应（皮疹或搔痒，偶见喘咳） l 视力模糊、粘膜炎或口腔炎 l 恶心及呕吐、便秘或腹泻、食欲减退、脱发及头晕 l 变态反应和肝功能异常 2.2 奈达铂（ nedaplatin ） l 化学名：顺 -二氨基甘醇酸铂 l 分子式： C2H8N2O3Pt l 分子量： 303.18 l CAS No.： 95734-82-0 l 性状：白色或微黄色疏松块状物或粉末 l 结构式： 奈达铂是日本盐野义制药公司开发的一个第二代 铂类抗肿瘤药物， 1995年在日本首次获准上市。它是 一种疗效好、毒副作用少的新一代的铂类抗癌药，水 溶性高，动物的肾毒性、消化器官毒性也较低。目前 已由南京东捷药业有限公司国产化，商品名为捷佰舒 。 2.2.1 药理毒理 奈达铂为顺铂类似物，进入细胞后，甘醇酸脂基 上的醇性氧与铂之间的键断裂，水与铂结合，导致离 子型物质（活性物质或水合物）的形成。断裂的甘醇 酸脂基配基变得不稳定并被释放，产生多种离子型物 质，与 DNA结合。以与顺铂相同的方式与 DNA结合，并 抑制 DNA复制，从而产生抗肿瘤活性。另外，已经证 实奈达铂在与 DNA反应时，所结合的碱基位点与顺铂 相同。 奈达铂毒性与顺铂类似，主要毒性靶器官为血液 （红细胞、血小板下降）、肾脏、胰腺，可引起染色 体畸变率明显增高。 2.2.2 药代动力学 肿瘤患者静脉滴注奈达铂 80mg/m2或 100mg/m2后， 用原子吸收光谱分析法直接测定总铂的方法研究其的 体内动态，结果显示：奈达铂单次静脉滴注后，血浆 中铂浓度呈双相性减少， t1/2 大约为 0.1 1小时， t1/2 大约为 2 13小时， AUC随给药量的增大而增大 。 奈达铂在血浆内主要以游离形式存在，动物试验 可见其在肾脏及膀胱分布较多，组织浓度高于血浆浓 度。排泄以尿排泄为主， 24小时尿中铂的回收率在 40 69%之间。 2.2.4 不良反应 l 过敏性休克症状 l 骨髓抑制 l 肾功能异常 l 阿 -斯综合症 l 听觉障碍、听力低下、耳鸣 l 间质性肺炎 l 抗利尿激素分泌异常综合症（ SIADH） l 痉挛、血尿、变态反应、脱发 3. 第 3代铂配合物 3.1 奥沙利铂（ oxaliplatin） l 化学名：（ 1R 反式）（ 1, 2环己二胺 N,N ） 草酸（ 2） O， O 合铂 l 分子式： C8H14N2O4Pt l 分子量： 397.29 l CAS No.： 61825-94-3 l 性状：白色冻干疏松块状物或粉末 l 结构式： 奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后开发的第三代铂类 抗癌药物，由瑞士 Debiopharm公司研制开发，法国 Sanofi公司生产销售， 1996年 10月在法国率先上市， 1997年 7月通过美国 FDA。 奥沙利铂为一个稳定的、水溶性的铂类烷化剂， 是已上市的第一个环己烷二氢基络铂类化合物，也是 第一个显现对结肠癌有效的络铂类烷化剂及在体内外 均有广谱抗肿瘤活性的铂类抗肿瘤药物。 3.1.2 药理毒理 使用奥沙利铂会出现铂类化合物的一般毒性反应 ，出现种属特异的心脏毒性，但并未出现顺铂的肾脏 毒性，亦无卡铂的骨髓毒性。 奥沙利铂属于新的铂类衍生物，通过产生烷化结 合物作用于 DNA， 形成链内和链间交联，从而抑制 DNA 的合成及复制。与 DNA结合迅速，最多需 15分钟，在 人体内给药 1小时之后，通过测定白细胞的加合物， 可显示其存在。肿瘤细胞复制过程中的 DNA合成，其 后 DNA的分离、 RNA及细胞蛋白质的合成均被抑制。用 于治疗某些对顺铂耐药的细胞系。 3.1.3 药代动力学 以 130mg/m2的剂量连续滴注 2小时，其血浆总铂达 峰值 5.10.8 mg/mL/h， 模拟的曲线下面积为 18945 mg/mL/h。 当输液结束时， 50的铂与红细胞 结合，而另外 50存在于血浆中。 25的血浆铂呈游 离态，另外 75血浆铂与蛋白质结合。蛋白质结合铂 逐步升高，于给药第五天后稳定于 95的水平。药物 的清除分为两个时相，其清除相半衰期约为 40小时。 多达 50的药物在给药 48小时之内由尿排出。在肾功 能衰竭的病人中，仅有可过滤性铂的清除减少，而并 不伴有毒性的增加，因此并不需要调整用药剂量。 3.1.5 不良反应 l 贫血、白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少 l 恶心、呕吐、腹泻 l 以末梢神经炎为特征的周围性感觉神经病变 奥沙利铂的神经毒性 l 急性：四肢外周神经感觉障碍和麻木、急性咽 喉感觉障碍致呼吸困难（ 遇冷加重 ） l 慢性：四肢远端感觉异常和感觉迟钝 草酸盐可引起电压控制的向细胞内流动的 Na+电流的振 幅减小，导致动作电位幅度减小，引起 N毒性。 3.2 乐铂（ laboplatin） l 化学名：顺 反 1， 2环丁烷二（甲胺） (S) 乳酸基 O， O 合铂（ ） l 分子式： C9H18N2O3Pt l 分子量： 397.34 l CAS No.： 135558-11-1 l 性状：白色冻干粉末 l 结构式： 乐铂是由德国 Asta制药有限公司开发研制的又一 个第三代铂类抗肿瘤药物，是一种铂（ ）复合物的 非对应异构混合物。研究表明，该药的抗肿瘤效果与 顺铂、卡铂的作用相当或者更好，毒性作用与卡铂相 同，且与顺铂无交叉耐药。 我国于 1998年批准乐铂进口，山东等地医院采用 进口乐铂进行鳞癌和腺癌的临床试验并取得了较好的 效果。目前，已经由海南长安国际制药有限公司生产 并在国内上市，但仍然处于临床观察阶段，其对乳腺 肿瘤和肺部肿瘤具有潜在的治疗作用，预示了良好的 市场潜力。 3.2.2 药理毒理 乐铂具烷化作用，属烷化剂，对多种动物和人肿 瘤细胞株有明确的细胞毒作用，与顺铂的抑瘤作用相 似，对耐顺铂的细胞株仍有一定的细胞毒性作用。 大鼠、犬的长期毒性试验表明，其毒性与卡铂相 似，主要毒性为骨髓造血抑制。肾毒性较低，在体内 外试验均表现出致突变作用，尚未进行致癌试验，但 这类烷化剂均有致畸和致癌的潜在作用。 3.2.3 药代动力学 静脉注射后，血清中游离铂的血药浓度时间曲 线与完整的乐铂基本上相同，在血液循环中没有或很 少有代谢产物存在。乐铂的两种立体异构体曲线也完 全相同。用药患者的血清总铂和游离铂的浓度时间曲 线，在 1小时内相似，在 11小时后，血循环中约 25 的总铂浓度和血清蛋白结合。游离铂主要经肾脏排出 。 3.2.5 不良反应 l 血液毒性：血小板减少引起出血，白细胞减少引起 感染 l 胃肠道毒性：呕吐、恶心、腹泻 4. 其他几个正在开发的药 物 4.1 匹克铂（ picoplatin， NX-473） NeoRx公司于 2004年 4月提交了一份关于匹 克铂（ picoplatin， NX-473） 的新药临床试验申请。 匹克铂是一种新生代的铂产品，它将进行针对小细胞 肺癌适应症的 II期随机临床试验。预期入选的 120例 患者是对已有铂制剂耐受的小细胞肺癌病人；随后将 进行对结肠直肠癌的临床试验。开发匹克铂这种铂制 剂，是为了克服已有铂制剂耐药缺点、肾毒性及神经 毒性。已有数据表明匹克铂不具有上述缺点。 4.2 JM216 JM216是第一个进入临床试验的口服铂 () 药物。 由美国施贵宝公司、英国 Johnson Matthey公司和癌 症研究所共同开发。与顺铂无交叉耐药，与鬼臼素有 协同抗癌作用，毒性为骨髓抑制， 期单药临床研究 表明，该药对小细胞肺癌、顽固性前列腺癌有效，对 其它一些癌种的临床试验正在进行之中。 4.3 TRK-710 TRK-710由日本 Toray工业公司开发，作用机制不 同于顺铂，与顺铂无交叉耐药，已进入 期临床。 此外，在 28个进入临床的铂类抗癌药物中，因疗 效欠佳或毒副作用大而被淘汰的药物有近 20个。如顺 铂类化合物的环戊胺铂、铂蓝、环丙胺铂、乙二胺丙 二酸铂等；卡铂类化合物的恩络铂、僧尼铂、 NK-121 等；环己二胺类化合物的环硫铂、 DACCP等，四价铂 类化合物的奥玛铂等。 多年来的临床研究肯定了铂类抗肿瘤药物的抗癌 价值，但仍有许多不理想的因素存在。顺铂毒性较大 ，卡铂骨髓抑制严重。虽然奈达铂、奥沙利铂、乐铂 等已进入临床应用，但目前这些铂族金属抗肿瘤药口 服活性低，都是静脉给药，患者需住院治疗，其严重 的毒副反应极大地影响了病人的生存质量。因此期待 有其他剂型和可综合应用的口服剂型、局部应用和放 射增敏等新抗癌铂配合物不断问世，以供临床应用。 紫杉醇 l 紫杉醇（ Paclitaxel）是近年来发现的化学 结构新颖、作用机理独特的新型抗癌药。是从红 豆杉属植物中分离纯化得到的天然抗肿瘤药物。 1988年美国开始 期临床试验。 1992年 12月 FDA 正式批准紫杉醇用于治疗转移性卵巢癌，后又批 准用于转移性乳腺癌， 1997年批准其作为治疗肺 癌的一线用药。 作用机理 紫杉醇 微管 构成有丝分裂纺锤体的主要组成部分 异常聚合并保持其稳定 抑制纺锤体形成 (阻断 C分裂的 G2/M期 ) (其它抗微管药如长春花碱的作用是使微管解聚 ) 预处理方法 l 第一次使用紫素前 地塞米松： 3.75mg口服，用紫素前 12小时、 6小时 各一次 苯海拉明（或同类药）： 40mg iv,用紫素前 30分 钟 西米替丁（或同类药）： 300mg iv用紫素前 30分 钟 l 之后再使用紫素前 地塞米松 10mg iv,用紫素前 30分钟 禁忌症 l紫杉醇禁用于已表现对紫杉醇有过敏反应的人 l不能用于对聚氧乙基 -35-蓖麻油 (Cremophor EL) 或用聚 氧乙基 -35-蓖麻油配制的药物 (如环胞霉素浓缩注射液和替 尼泊甙 (teniposide)有过敏史的病人 ) l禁用于严重性粒细胞减少的病人 吉西他滨 l 吉西他滨 （ gemcitabine） 为一新的胞嘧啶核 苷衍生物，本品抗瘤谱广，对大多数实体瘤 均有一定疗效，是唯一证实可以改善胰腺癌 疗效的化疗药物。 抗肿瘤药物 孙燕 作用机理 l 本品需要进入人体内后由脱氧胞嘧啶激酶活 化才能起作用，形成吉西他滨磷酸盐（ dFdCMP）、吉西他滨二磷酸盐（ dFdCDP）和 吉西他滨三磷酸盐 (dFdCTP)，其中 dFdCDP和 dFdCTP为活性物质可以抑制 DNA合成。 l 本品为嘧啶类周期特异性抗肿瘤药物，其主 要代谢物在细胞内参入 DNA，主要作用与 G1/S 期。 抗肿瘤药物 孙燕 不良反应 在用药后数小时内病人可能会发生呼吸困难。这种呼吸困难常 常持续短暂、症状轻、几乎很少需要减少用药剂量，大多无需 特殊治疗即可消失，其发病机制不清，与吉西他滨的关系也不 清楚。 吉西他滨的剂量限制性毒性是骨髓抑制，对中性粒细胞的抑制 和 血小板均较常见 。 轻到中度的消化道反应，如恶心、呕吐，少数可以有便秘、腹 泻、口腔炎等。 少数患者出现 过敏反应， 表现为皮疹，皮肤瘙痒，偶尔伴有脱 皮、水泡和溃疡。通常皮疹轻度，无需减少用药剂量，局部治 疗有效。 抗肿瘤药物 孙燕： 培美曲塞 的 药理作用 l 培美曲塞 （ PEM） 是一种结构上含有核心 为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞 内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制 ，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美 曲塞能够抑制 胸苷酸合成酶 、 二氢叶酸还原酶 和甘氨酰胺核苷酸 甲酰转移酶 的活性，这些酶 都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷 酸和嘌吟核苷酸的生物再合成过程，培美曲塞 通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋 白运输系统进入细胞内。 培美曲塞 的 副作用 l 培美曲塞 的 副作用可在各系统均有 表现，如血液和淋巴系统、胃肠道系统 、肝胆、肾脏、新陈代谢系统、神经毒 性、眼睛、皮肤及皮