Ph阴性成人ALL的治疗ppt课件

1 成人 Ph-急性淋巴细胞白血病的治疗 2 诱导治疗 巩固 /强化治疗 维持治疗 CNSL 的预防与治疗 Vincristine Anthracycline L-Asparaginase Cyctoxan Corticosteroid High-dose cytarabine Mitoxantrone 目的：尽快恢复 正常造血 联合化疗：大剂量 MTX、 Ara-C 、 CTX为基础 造血干细胞移植 目的：巩固疗效、 清除 MRD 目的：维持治疗 反应、延长 DFS 6-MP MTX VP/VD 成人 ALL的整体综合治疗模式 3 ALL的治疗效果的治疗效果 CR LFS 成人 80% 90% 35% 儿童 (2-10 yrs ) 97% 80% Pui CH, et al. N Engl J Med. 2006;354:166-178. n 无论成人 /儿童，均能获得高完全缓解（ CR）率 n 2-10 yrs 的儿童无白血病生存（ LFS）可达 : 80% n 多数成人患者复发 4 成人 ALL治疗现状 n 生物学行为与儿童 ALL有所不同 n 治疗效果与与儿童 ALL差距较大 n 需要长期艰苦的治疗 n 小于 60岁患者完全缓解率 90% n 小于 60岁患者 5年生存率 30%-40% n 大于 60岁患者 5年生存率 15% n 国内成人 ALL的诊断疗水平较低！ 5 成人与儿童 ALL的治疗差异 n 大多数方案由儿童方案调整而来 n 多数方案间缺乏随机对照临床研究及个体化 n 强度弱于儿童方案 n 成人患者依从性、耐受性低于儿童；且成人治疗科室对 方案执行的严格性不如儿童治疗科室 n 治疗的剂量和间歇时间 6 Semin Hematol， 2009， 46: 6475 成人成人 ALL: 大系列临床研究结果大系列临床研究结果 7 (一 )ALL的预治疗 预治疗指征： 若 WBC50 109/L，或者肝脾、淋巴结肿大明显，则使用预治疗 ，以防止肿瘤溶解综合征的发生。 预治疗方案 ： 糖皮质激素 (如泼尼松、地塞米松等 )口服或静脉用，连续 35天 。可以和 CTX联合应用 (200mg/m2/d，静脉滴注，连续 35天 )。 8 诱导治疗是最关键的阶段，很大程度上决定预后 - VDP为基础： -长春新碱 (VCR)或长春地辛 -蒽环 /蒽醌类药物 (DNR、 IDA、 ADR、 MTZ) -糖皮质激素 (如泼尼松、地塞米松等 ) - 推荐采用 VDP联合 CTX和 /或 L-ASP组成的 VDCLP、 VDLP或 VDCP方案 - 鼓励开展设计科学严谨的临床研究 会出现较重的毒副反应，需要较强的支持治疗。 (二）诱导治疗 9 (二 ) Ph阴性急性淋巴细胞白血病 (Ph ALL)NCCN2012关于关于 Ph-ALL诱导治疗意见诱导治疗意见 n 年青成人和青少年 (AYA)：临床试验 或 参考儿童方案的 多药化疗 (如 GRAALL2003、 CCG-1961、 CALGB10403、 PETHEMAALL-96方案等 )VDLP 、 VDCLP n 40-64岁： 临床试验或多药化疗 (如 CALGB8811、 Hyper- CVAD、 MRC UKALLXII/ECOG2993等 ) n 65岁： 临床试验或多药化疗 ,或糖皮质激素 10 临 床 试验 时间 病例数 年 龄 治 疗 方案 CR, % DFS, % GMALL 02/84 84-90 562 28 BFM 75 39 GMALL 05/93 93-99 1163 35 BFM, HD-ARA-C, HD-MTX 87 35-40 CALGB 8811 88-91 198 35 BFM, Cy, ASP 85 36 CALGB 19802 99-01 163 41 BFM, Cy , DNR 78 35 GIMEMA 88-94 778 28 BFM Cy 82 29 MRC- UKALL XA 618 15 BFM + early intensification 89 - MRC/ECOG 93-04 1521 BFM + HD-MTX SCT 91 38 UCSF 8707 87-98 84 27 BFM intensified 93 52 Hyper- CVAD 92-00 288 40 Cy, D, AD, HD- MTX, HD-ARA-C 92 38 成人 ALL大型临床试验 -方案类别 11 ALL治疗推荐参考方案（中国专家共识） n 中国成人急性淋巴细胞白血病协作组 (CALLG) CALLG-2008 治疗方案 n CALGB8811方案。 （ Richard A. Larson， Blood, 1995， 85(8)： 2025-2037） n BFM强化方案。 （ Wendy Stock， Blood, 2008； 112： 1646-1654） n Hyper-CVAD方案 (MDACC)。 （ Hagop Kantarjian， Cancer， 2004， 101： 2788-801） 12 13 CALLG-2008方案：诱导 CR率 n 共 574例非 Birkitt淋巴 瘤 /白血病 ALL患者 n VD(I)CPL 为基础的诱 导方案。 n 化疗相关死亡率为 1% n 1疗程总体 CR率为 90.1% n NR患者中共 19例退组， 退组率为 3.2% 14 十二 .五 科技支撑项目 15 高危组 预后分组后 CR率比较（ VICLP VS. VDCLP） 16 CALLG-2008方案：缓解后治疗分组 549例患者进 入缓解后治疗 n=84 n=16 n=179 n=449 17 CALLG-2008方案：随访与生存 n 至 2011年底已随访病例共 271例 (49.36%) CT组： 171（ 38.08%） ASCT: 16 (100.0%) Allo-SCT: 84 (100.0%) n 中位随访时间 429（ 32-1230）天 n 预计中位 OS 115132 天，中位 RFS未达到 18 CALLG-2008方案总体 OS与 RFS* 1年和 2年 OS 78.82.7% 58.94.0% 1， 2年 RFS 68.13.1% 55.34.1% *仅为截止 2011年 12月 31日进行了随访的 271例患者的结果 。 19 CALLG-2008方案： Ph+与 Ph-生存比较 2年 OS： 61.14.5% 2年 OS45.67.1% 2年 RFS 62.14.3% 2年 RFS 40.88.3% *仅为截止 2011年 12月 31日进行了随访的 271例患者的结果 。 20 ALL的治疗 : BFM-基础模式 （包括 BFM强化方案、 GMALL等 ) n 诱导治疗 I (4 weeks) n Pred, VCR, DNR, L-asp n 增加 CTX, HD-Ara-C, or大剂量蒽环类无益处 n 诱导治疗 II (4 weeks) n CTX, Ara-C, 6-MP n 巩固治疗 n 4-7个疗程强烈、多药联合化疗 n 再诱导治疗 21 GMALL05/93：预后分层治疗 n RF: Ph/bcr-abl, t(4;11)/ALL1/AF-4 Pro-B, WBC30000/ul, CR4wks n Treat Groups B-ALL SR: no RF, HR:=/ 1RF, ER: AGE50 T-ALL 22 GMALL 05/93研究：治疗方案 n 诱导治疗 V,P,D,A,C,AC,M,MP + HDAC/Mi in HR n 巩固 /强化治疗 SR-B and ER-B: HDMTX/ASP(3x） + VM26/AC (3x） HR-B: HDMTX/ASP(1x) + HDAC/Mi (1x) + VM26/AC (1x) + CTX/AC (2x), or BMT in CR1 T-ALL: CTX/AC (2x) + VM26/AC (2x) + HDMTX/ASP(1x) + HDAC/Mi (1x) 23 24 GMALL 05/93研究根据危险度分层的生存 25 MDACC模式 :Hyper-CVAD 方案 Kantarjian H, et al. J Clin Oncol. 2000;18:547-561. 26 Hyper-CVAD 治疗成人 ALL：总生存 Outcome Hyper-CVAD (N = 204) VAD (N = 222) 5-Year LFS, % 38 32 5-Year 生存 , % 39 21 Kantarjian et al. J Clin Oncol. 2000;18:547-561. n hyper-CVAD vs VAD 治疗初治治疗初治 ALL的的 5年年 LFS和生存和生存 27 特殊亚群 ALL （一）老年成人 ALL： n 并发症和合并症多 n 药物相关毒副作用增高 n 长春碱类 : 神经炎，便秘 n 糖皮质激素 : 高血糖，感染 n L-asp: 脑病 (昏睡和嗜睡） n 骨髓储备功能和恢复能力降低 n 增加 G-CSF应用提高 CR 率 28 老年成人 ALL治疗现状 n T-cell ALL的比例降低 n Ph-positive ALL比例增高 n CR 和生存率均低 n 常常排除在临床试验（研究）外 n 多接受降低强度的化疗 29 不同研究组老年 ALL疗效比较 研究组 年龄 (岁 ) 病例数 CR(%) OS(%) 2年 3年 5年 8年 MRC/ECOG 55-65 100 70 35 28 21 19 CALGB 60 129 57 12 MDACC 60 44 79 17 SWOG8419 50-84 85 41 GIMEMA0288 50-60 121 68 15 PETHEMA 56-67 33 58 39 SWOG9400 50-65 43 63 23 EMALL 56-73 40 85 UKALLXII/ECOG2993诱导治疗相关死亡率年轻患者为 4%，老年患者为 18%。 30 Br J Haematol, 2012, 157： 463471 UKALLXII/ECOG2993结果 (老年人、年轻人方案一致 ) 老年患者的生存明显低于年轻患者！ 31 (二 ) T-ALL n T-ALL占儿童初诊 ALL的 10%-15%，成人 ALL的 20%-25%。 n T-ALL的临床特点、免疫学、细胞遗传学、分子学和基因 特征均与 B-ALL不同。 n 反复多疗程应用含足量 DNR、 L-ASP、 HD-AraC、 CTX、 HD- MTX的方案， T-ALL可以取得和 B-ALL同样的疗效。 n GMALL经验： HD-Ara-C、大剂量或高分次 CTX显著提高胸 腺 T-ALL生存 32 GMALL Study 05/93 n Induction V,P,D,A,C,AC,M,MP + HDAC/Mi in HR n Consolidation SR-B and ER-B: HDMTX/ASP(3x） + VM26/AC (3x） HR-B: HDMTX/ASP(1x) + HDAC/Mi (1x) + VM26/AC (1x) + CTX/AC (2x), or BMT in CR1 T-ALL: CTX/AC (2x) + VM26/AC (2x) + HDMTX/ASP(1x) + HDAC/Mi (1x) 33 34 NCCN建议的 ALL缓解后治疗策略 Ph-ALL： n 15-39岁： n 多药联合化疗 ; n Allo-SCT(诊断时高白细胞、亚二倍体、 MLL重排、 MRD持续阳性 ) n 40-64岁 (无重要的并发症 )： n 多药联合化疗 ; n Allo-SCT(诊断时高白细胞、亚二倍体、 MLL重排、 MRD持续阳性） ) n 65岁：化疗 35 成人 ALL的治疗策略 成人 ALL治疗流程（ NCCN 2012) 36 如何提高成人 ALL的疗效？ n AYA-ALL：参照儿童 ALL治疗 n SCT n MRD监测分层及干预治疗 n 新药 37 年龄是 ALL预后的重要因素 (6 CALGB studies on 1059 adults with ALL, 1988-2007) 15% 59% 39% Ben Sanford (CALGB), 2008; unpublished 38 data from studies at St. Jude Childrens Research 成人与儿童 ALL疗效差距的原因 1.成人 ALL与儿童 ALL细胞遗传学背景差异 39 成人与儿童 ALL疗效差距的原因 2. 治疗方案、强度、密度不同 n 儿童方案中非骨髓抑制性药物的应用剂量更大 n VCR（约 3倍） , L-asp （约 20倍） , 和 糖皮质激素（约 5倍 ） n 儿童方案骨髓抑制性药物用量减少 n 如蒽环类 , CTX, Ara-C n 儿童方案中更早、更强 CNS预防 /治疗 n 诱导治疗过程 2次 n 维持治疗期间继续 IT n 儿童方案维持治疗时间更长 n BMT治疗比例低，但对于超高危 ALL仍然推荐。 40 采用儿童方案的成人 ALL临床试验 中心 年龄 儿童方案的组成 结果 Dana-Farber 18-50 高危儿童 ALL00-01方案 (早期、 2年 EFS 72.5% (美国 ) 频繁的 IT，强化非骨髓抑制性药物 OS 77.1% 的应用 -如 ASP，早期强化、长期维持 GRAALL 15-60 加强非骨髓抑制性药物的应用，晚期 42月 EFS 50% (法国 ) 强化，缩短诱导缓解和巩固治疗的间隔 OS 60% 芬兰白血病组 17-25 增加 VCR和激素的应用，早期和频繁 IT 5年 EFS60% 早期、晚期强化，长期维持、集中治疗 OS 70% MDACC 13-83 早期、频繁 IT；早期和晚期强化 3年 OS60% 维持治疗 PEdTeH 15-30 儿童 ALL-96方案，早期和频繁 IT； 6年 EFS 61% (西班牙 ) 加强非骨髓抑制性药物的应用； OS 69% 早期强化、维持 41 参考儿童方案治疗成人 ALL GRAALL-2003 Phase II Study n 成人 Ph- ALL treated采用儿童类方案，历史 LALA-94对照 n N=225 n 中位年龄 : 31 岁 (range: 15-60) n 治疗 n 儿童方案 elements: 强化非抑制性药物 n 成人方案 elements: 化疗合并颅脑放疗 + 高危患者 CR1 期行 Allo-BMT n 结果 n CR: 93.5% n EFS: 55% （ 42 个月） n OS: 60% （ 42 个月 年龄仍然是重要的预后因素 最佳截点 : 45 岁 累积化疗相关死亡 45 岁 : 23% Huguet F, et al. J Clin Oncol. 2009;Jan 5. 42 GRAALL-2003 Phase II Study:方案 43 n 结果：毒性相当，复发率降低，显著提高 EFS和 OS n 启示：成人 ALL治疗应争取早期达 CR， CR后应给予较强的强化 /巩固治疗 。 45 岁患者儿童样方案耐受性好 GRAALL-2003与 LALA94历史对照 44 儿童与成人疗效差距的原因 3. 治疗间歇缓解后治疗开始时间 (Time to post-remission therapy, PRT) Leukemia 49(8): 1560 儿童患者造血恢复快，且治疗依从性好 ！ CALGB结果显示 PRT是成人 ALL的独立预后因素 45 成人 ALL的造血干细胞移植 （ CIMBTR 推荐指征） n CR1 n 高危患者 Allo-SCT or MUD-SCT； n Allo-SCT 在标危患者中的作用尚不明确， 不推荐一线 Allo-SCT； n Auto SCT: 缺少证据表明优于化疗。 n CR2 n Allo-SCT Hahn T, et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2006;12:1-30. 46 0 20 40 60 80 100 Probability, % Early (N=589) 0 2 61 3 Years 4 5 Advanced (N=185) HSCT治疗不同疾病状态的 ALL (CIBMTR 1998-2004) 0 20 40 60 80 100 Probability, % Early (N=183) 0 2 61 3 Years 4 5 Intermediate (N=118) Advanced (N=37) 年龄 20岁， HLA相合同胞供者清髓移植 自体造血干细胞移植（未分年龄组） P0.001 P0.001 Early (N=589） Intermediate (N=880) Advanced (N=185) Intermediate (N=118) Early (N=183) 47 0 20 40 60 80 100 Probability, % Early (N=879) 0 2 61 3 Years 4 5 Intermediate (N=323) Advanced (N=360) HSCT治疗不同疾病状态的 ALL (CIBMTR 1998-2004) 0 20 40 60 80 100 Probability, % Early (N=183) 0 2 61 3 Years 4 5 Intermediate (N=118) Advanced (N=37)P0.001 P0.001 年龄 20岁， HLA相合同胞供者清髓移植 自体造血干细胞移植（未分年龄组） 48 成人 ALL: CR1期 SCT与化疗的比较 Study Endpoint CHT Auto SCT Allo SCT Improved Outcome CIBMTR vs German studies LFS 32% - 34% NS JALSG 93 OS 40% - 46% NS LALA 87 OS 35% 48% NS LALA 87 SR OS 45% 51% NS LALA 87 HR OS 20% 44% Allo LALA 94 HR OS 35% 44% 51% Allo GOELAL02 HR OS - 40% 75% Allo 49 成人 Ph(-)ALL有效治疗策略研究 (中国医学科学院血液病医院经验） n 目标：探索适合国情的成人 ALL治疗策略与方案 n 理念：以 ASCT为中心环节的整体治疗 n 强调基础化疗：提高 CR率和 CR质量； n CR后的序贯强化巩固治疗 “ 体内净化 ” ； n TBI + CTX/MEL预处理的 ASCT（超强化治疗）； n 移植后适当的维持治疗和 /或免疫治疗 清除 MRD； n CNSL的预防或治疗 降低长生存者的中枢复发； n 在发展中引入预后分层治疗，提高整体疗效。 50 BDH-ALL01和 02治疗方案 再诱导晚期巩固 维持治疗 MTZ+H/ID-AraC HD-CTX HD-MTX L VDLPVDCP L BDHALL1990/01方案（ n=： 再诱导晚期巩固 维持治疗 MA 2 Hyper-CVAD 2VDCP L BDHALL2000/02方案： 异基因 BMT ASCT 化疗 51 入组病例资料 实施时间： BDHALL1990/01 1990.1-1999.12. BDHALL2000/02 2000.1-2007.12. 入组标准： 成人原发非 Ph+ ALL（年龄 15岁） 入组例数： 总计 297例 01方案： 156例 ； 02方案 ： 141例 分组原则： Allo-SCT: 年龄 45岁 -50岁 ,有合适供者 , 预后不良者优先推荐； Auto-SCT和 CT: 根据意愿和条件。 52 结 果 一、病例特点： 临床特征 全组 BDHALL/01 BDHALL/02 P值 性别 197/100 103/53 94/47 1.000 年龄 27(15-57) 28（ 15-54） 22（ 15-57） 0.764 初诊 WBC 9.86（ 0.7-320） 11.8（ 1.3-320 ） 8.96（ 0.7-320 ） 0.586 免疫分型 198 80 118 - ProB 35（ 17.7） 15（ 18.7） 20（ 16.9） 0.850 Common/preB 117（ 59.1） 47（ 58.7） 70（ 59.3） 1.000 mature 7（ 3.5） 2（ 2.6） 5（ 4.2） 0.704 T 39（ 19.7） 16（ 20.0） 23（ 19.5） 1.000 伴不良遗传学异常 19/152（ 12.5） 6/51（ 11.8） 13/101（ 12.9） 1.00053 全组 BDHALL1990/01 BDHALL2000/02 完全缓解率 256（ 86.2） 127（ 81.4） 129（ 91.5） 诱导相关死亡 8（ 2.7） 5（ 3.2） 3（ 2.1） 二、诱导治疗反应： 54 三、缓解后治疗情况： 全组 BDHALL1990/01 BDHALL2000/02 化疗组 89 39 50 自体移植组 87 43 44 异基因移植组 合计 52 228 30 112 22 116 CR的 256例患者中， 28患者退出研究，进入缓解后治疗 228例。 55 BDHALL01/02方案：不同治疗模式下的 OS和 LFS 56 n标危组和中危组明显优于高危组 n 标危组和中危组之间无明显差异 ASCT：不同预后组的 OS和 LFS (BDHALL 01/02方案） 57 ASCT： AYA患者（ 15-24岁 ） 58 危 险 因素 单 因素 P 值 多因素分析 P 值 RR 95% CI 年 龄 大于 35岁 0.001 0.045 2.774 1.096-7.038 高白 细 胞 0.025 0.077 2.443 0.907-6.581 Pro-