DAA药物选择路径

当前已批 DAA药物 的 优选方案 HCV确诊患者的治疗评估 1. WHO. GUIDELINES ON HEPATITIS B AND C TESTING. FEB 2017. P27. 2. 2017 AASLD. IDSA. HCV Guidance: Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. P52. 2017年 WHO HBV/HCV检验指南和 2017年 AASLD/IDSA HCV指南指出： 选择 HCV抗病毒方案之前要评估基因型、肝病分期、 DDI等多方面因素的影响 1-2 血清学检测（抗 -HCV抗体） 确诊病毒感染（ HCV RNA） 治疗前评估 基因型 肝肾功能 RAVs2 潜在 DDIs等 选择抗病毒方案 疗效监测 SVR HCC 图表改编自 2017 WHO 和 AASLD/IDSA指南 1-2 基因型 肝功能分期 RAVs检测 合并治疗 GT 索华迪 获批适应症 索磷布韦片（索华迪 ）说明书 通用名 商品名 适 应 症 规格 用法用量 ： 索磷布韦片 ： 索华迪 Sovaldi ： 本品适于与其他药品联合使用，治疗成人与 12 至 5ULN 10ULN AST 5ULN 10ULN 直接胆红 素 1xULN 1.5ULN 血小板 70岁 没有上限 ULN=正常检测上限 来自于 8个亚洲国家的 41个研究 (N=8574) 3D方案的三期临床入组条件和索磷 布韦的三期临床入组条件 DAA在亚洲基因 1型丙肝患者的 真实世界数据（荟萃分析） 3 * Regimens RBV (N=2177) (N=6131) (N未阐明 ) (N未阐明 ) (N未阐明 ) 1. 索磷布韦片（索华迪 ）说明书 2. 奥比帕利片（维建乐 ）说明书 3. 盐酸达拉他韦片（百立泽 ）简明处方 基因型 基于目前已批 DAA药物的可选方案 GT：基因型； SOF：索磷布韦； RBV：利巴韦林； ASV：阿舒瑞韦； DCV：达拉他韦； 3D：奥比他韦 /帕利瑞韦 /利托那韦，达塞布韦 *ASV+DCV方案仅适用于 GT1b型； 3D方案治疗 GT1a和 GT1b方案不同。这两种方案均需要检测 HCV GT亚型 GT 1 GT 2,3,6 SOF+RBV ASV+DCV*（ GT1b） 3DRBV* (GT1a, +RBV; GT1b, -RBV) SOF+DCV SOF+RBV SOF+DCV 基因型 肝功能分期 RAVs检测 合并治疗 分数 1 2 3 肝性脑病 无 1-2级 3-4级 腹水 无 轻度 中、重度 总胆红素（ mol/L） 34 34-51 51 白蛋白（ g/L） 35 28-35 28 凝血酶原时间延长（ s） 4 4-6 6 Child-Turcotte-Pugh（ CTP）肝功能评分 WHO. GUIDELINES FOR THE SCREENING, CARE AND TREATMENT OF PERSONS WITH CHRONIC HEPATITIS C INFECTION. Updated 2016. FDA Drug Safety Communication: FDA warns of serious liver injury risk with hepatitis C treatments Viekira Pak and Technivie. /Drugs/DrugSafety/ucm468634.htm 主观 指标 客观 指标 FDA药物安全警示中指出： 3D和 2D方案可能导致肝硬化患者严重肝损伤，治疗时需要严密 关注 腹水、肝性脑病、静脉曲张破裂出血、血直接胆红素升高 等肝病恶化的症状和体征 。 肝功能分期需要重点关注以下指标 CTP A: 5-6分 CTP B: 7-9分 CTP C: 10-15分 1. Adapted from Asselah T, et al. J Hepatol 2014;61:1935 2. 2017 AASLD. IDSA. HCV Guidance: Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. P37 含蛋白酶抑制剂 (PI)的药物，在肝硬化 失代偿患者中 （ CTPB/C） 禁忌使用 1-2 在肝硬化代偿期患者中应用含蛋白酶抑制 剂 (PI)的药物，需密切监测 ALT, 总胆红素 水 平，注意药物引起肝硬化失代偿风险 含蛋白酶抑制剂 (PI)的药物， 目前在肝硬化失代偿患者中禁忌使用 CTP: ChildTurcottePugh DAA: direct-acting antiviral agent HCC: hepatocellular carcinoma AASLD/IDSA/IASUSA. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. . Accessed September 22, 2017 当前或有失代偿性肝病史的患者 不应接受含 PI的治疗方案 2017 AASLD/IDSA/IAS HCV管理指南指出：抗病毒治疗之前需要评估患者的失 代偿史和肝功能，当前或有失代偿性肝病史，或 CTP7分的患者不应接受含 NS3 PI的治疗方案 抗病毒治疗前任何时段推荐评估： HCV病毒学载量 抗病毒治疗前 12周内推荐评估： 血常规（如 WBC）、凝血功能（如 INR）、肝功能（如 ALT）、肾功能（如 GFR） I,C 考虑含 NS3 PI治疗的 HCV感染者，治疗前推荐评估： 失代偿性肝病史 ，和肝病严重程度（ CTP评分 ） 当前或有失代偿性肝病史，或者 CTP7分（中、重度肝功能损害）的患者不应接受含 NS3 PI的治疗方案 I,A 给予 DAAs药物治疗的 HCV感染者，治疗前推荐评估：合并 HBV感染状态和 HBV感染史（ 乙肝血清学检查 ） IIa,B 无论初始或再治疗前，推荐耐药相关变异（ RAVs）检测 IIb,B 开始抗病毒治疗前评估推荐 任意 HCV感染患者，治疗前推荐评估：肝纤维化进展、肝影像学和 /或非侵入性标记物 I,A 治疗前评估推荐 AASLD/IDSA/IASUSA. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. . Accessed September 22, 2017 肝功能正常或代偿期患者应用含 PI方案时 需要严密监测直接胆红素等相关指标 而肝功能正常或在肝硬化代偿期的患者，应用含 PI方案时需要严密监测相关指标 应用 Elbasvir/Grazoprevir方案的患者需在用药第 8周（及第 12周，假如为 16周方案）行肝功能全套监测。 I,B 应用基于 帕利瑞韦 /利托那韦方案 的代偿期肝硬化患者需评估失代偿性肝病临床特征 （如腹水、肝性脑病 或 BIL3 mg/ml）， 以及在治疗第 2、第 4周，和根据个体需求的其他时间节点行肝功能全套监测。 如患者出现腹水、肝性脑病或血 直接胆红素 /ALT/AST显著增高 ，则需停用 基于 帕利瑞韦 /利托那韦 的方案 。 I,A 抗病毒治疗中监测推荐 1. 索磷布韦片（索华迪 ）说明书 2. 奥比帕利片（维建乐 ）说明书 3. 盐酸达拉他韦片（百立泽 ）简明处方 4. AASLD/IDSA/IASUSA. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. . Accessed September 22, 2017 肝功能分期 基于目前已批 DAA药物的可选方案 非肝硬化 /代偿期肝硬化 SOF+RBV ASV+DCV 3DRBV SOF+DCV 对于轻度、中度或重度肝功能 损害 (CTP分级为 A、 B 或 C） 患者，无需调整 SOF剂量 SOF+RBV SOF+DCV GT：基因型； SOF：索磷布韦； RBV：利巴韦林； ASV：阿舒瑞韦； DCV：达拉他韦； 3D：奥比他韦 /帕利瑞韦 /利托那韦，达塞布韦 应用基于帕利瑞韦 /利托那韦方案的代偿期肝 硬化患者需评估失代偿性肝病临床特征（如 腹水、肝性脑病或 BIL3 mg/ml）， 以及在 治疗第 2、第 4周，和根据个体需求的其他时 间节点行肝功能全套监测 4 当前或有失代偿性肝病史，或者 CTP7分（ 中、重度肝功能损害）的患者不应接受含 NS3 PI的治疗方案 4 基因型 肝功能分期 RAVs检测 合并治疗 Wei L et al, APASL 2017, LB009 基因 1b型 HCV感染 NS5A抑制剂耐药相关 变异 (RAVs) 的流行率较高 患者样本数 地区 中国大陆 日本 台湾地区 韩国 印度 NS5A 383 341 85 93 112 流行 率 , % 任意 RAVs 中国大陆 日本 台湾地区 韩国 印度 NS5A抑制剂耐药相关变异 (RAVs) 清除时 间在几类 DAA中最长 1. Bentez-Gutirrez L, et al. Expert Opin Pharmacother, 2016, 17(9):1-9. 2. Pawlotsky J M. Gastroenterology, 2016, 151(1):70-86. 3. Buti M, et al. Clin Mol Hepatol. 2016;22(4):432-438. 不同 DAA类药物治疗失败后耐药相关替换清除时间 1 天 月 年 索磷布韦 蛋白酶抑制剂 NS5A抑制剂 非核苷类聚合酶抑制剂 尝试对所有患者基线样本进行深度测序 (cut-off值为 15%) NS5B 变异少见 : 0.2% (1/380) NS5A 变异常见 : 42% (161/383) 基线 NS5B 或 NS5A 变异不影响 SOF的治疗结局 未观察到病毒学失败的患者在治疗过程中产生耐药 对中国 HCV患者的病毒学序列分析发现： 索磷布韦 +利巴韦林 失败，不产生多重耐药性，也给挽救治疗留下更多选择 Wei L, et al. APASL 2017 OP-242 基线 NS5B或 NS5A变异不影响索华迪 的治疗结局 索磷布韦 期临床试验中没有发现任何 S282T的基线耐药 由于 NS5B活性位点高度一致，不易突变，而且突变后病毒 复制能力明显降低，因此索磷布韦具有泛基因型抗病毒活 性和高耐药屏障 索华迪 + 聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林 (12 周 ) 索华迪 + 利巴韦林 (12 周 ) 索华迪 + 利巴韦林 (16 周 ) 索华迪 + 利巴韦林 (24 周 ) 0% 0% 0% 0% 索磷布韦 III 期临床试验中没有发现任何 S282T的基线耐药 1. Svarovskaia E, et al. AASLD 2013. Washington, DC. #1843; 2. Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Washington, DC. #1085; 3. Sulkowski MS, et al. AASLD 2013. Washington, DC. Oral #212. 1. 索磷布韦片（索华迪 ）说明书 2. 奥比帕利片（维建乐 ）说明书 3. 盐酸达拉他韦片（百立泽 ）简明处方 RAV检测 基于目前已批 DAA药物的可选方案 GT：基因型； SOF：索磷布韦； RBV：利巴韦林； ASV：阿舒瑞韦； DCV：达拉他韦； 3D：奥比他韦 /帕利瑞韦 /利托那韦，达塞布韦 经检测无 RAVs 有 RAVs/无条件检测 SOF+RBV SOF+DCV ASV+DCV 3DRBV SOF+RBV 3DRBV 基因型 肝功能分期 RAVs检测 合并治疗 HCV患者的合并症和多种药物服用率较高 DCV+ASV = 达拉他韦 +阿舒瑞韦 ; SOF+RBV = 索磷布韦 +利巴韦林 ; LDV/SOF= 来迪派韦 /索磷布韦 ; OBV/PTV/r+DSV=奥比帕利 +达塞布韦 ； GRZ+EBR = 格佐普韦 +依巴司韦 日本学者使用 “ 医疗数据视觉 ” 进行回顾性观察性队列研究 (173, 767例 )，结果显示： 平均年龄 67.36岁，其中 63.8为 65岁以上的患者 大多数日本 HCV患者医疗记录显示具有合并症和服用多种药物（ 73至少 1种以上处方） 随着年龄增长， 更多患者出现至少 1例合并症（ 18-34岁年龄组为 46.7， 75岁以上组为 86.9） 鉴于 HCV患者的合并症和多种药物服用率高，选择低 DDI风险的 DAA对患者更有利 RED DDI: CONTRAINDICATED AMBER DDI: MONITORING REQUIRED OBV/PTV/r 红色 DDI：禁忌 琥珀色 DDI：需要监测 DDI风险最低 DDI风险最高 Tsutsumi et. al. APASL Annual Meeting, 2017, #OP246 我国台湾学者进行的多中心、前瞻性、横断面研究（ INITIATE研究） 纳入了 822例 HCV患者 进行合并症 , 合并用药和 DDI的分析，结果显示： 患者平均年龄 62.7岁，高达 86.3%的患者有一种及以上合并症， 75.9%的患者有一种及以上合并用药 对于不同 DAAs方案的 DDI类别分析可见，以索磷布韦为基础的方案 DDI禁忌的患者比例较少（ 1.5%） Liu CH, et al. APASL Annual Meeting. OP145. 台湾地区 HCV患者的合并症、联合用药和潜在 DDI 索磷布韦与除胺碘酮外的其他各类常用药 物均无明显相互作用 EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016; Journal of Hepatology 2016 /10.1016/j.jhep.2016.09.001 (Accessed September 2016) 盐酸达拉他韦片（百立泽 ）简明处方 临床预期无明显相互作用 潜在相互作用，有可能需要剂量调整，改变用药时间或需要额外监测 不可同时服用 合并用药 基于目前已批 DAA药物的可选方案 1. Tsutsumi et. al. APASL Annual Meeting, 2017, #OP246 2. 奥比帕利片（维建乐 ）说明书 3. 盐酸达拉他韦片（百立泽 ）简明处方 4. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016; Journal of Hepatology 2016 /10.1016/j.jhep.2016.09.001 (Accessed September 2016) GT：基因型； SOF：索磷布韦； RBV：利巴韦林； ASV：阿舒瑞韦； DCV：达拉他韦； 3D：奥比他韦 /帕利瑞韦 /利托那韦，达塞布韦 确认无 DDI相关合并用药 DDI发生可能性较低的方案 SOF+RBV SOF+DCV ASV+DCV 3DRBV SOF+RBV SOF与 RBV均不经 CYP450酶类代谢， SOF + RBV方案潜在 DDI风险较小 1 如合并用药复杂或病史、用药史不清的情况，谨慎使用 3D2 DCV的 DDI也需要注意。 当 DCV与中效或强效 CYP3A4的诱导 剂或抑