乳腺癌新辅助化疗共识与进展

乳腺癌新辅助化疗共识与进展 新辅助化疗的意义 pCR作为预后 替代的研究终点 新辅助化疗优选人群及优化方案 新辅助化疗的发展 提纲 可手术的 乳腺癌患者 (N=1523) T13, N01, 排除炎性乳腺癌 HER2状态不确定 1:1 随机化分组 手术 分层 年龄 临床肿瘤大小 临床淋巴结状态 多柔比星 (60 mg/m2) 环磷酰胺 (600 mg/m2) q3w， 4周期 手术 多柔比星 (60 mg/m2) 环磷酰胺 (600 mg/m2) q3w， 4周期 多柔比星 (60 mg/m2) 环磷酰胺 (600 mg/m2) q3w 4周期 多西他赛 100 mg/m2 q3w 4周期 手术 可手术的原发性 乳腺癌 HER2状态未确定 (N=2404) 1:1:1 随机化分组 多柔比星 (60 mg/m2) 环磷酰胺 (600 mg/m2) q3w 4周期 多柔比星 (60 mg/m2) 环磷酰胺 (600 mg/m2) q3w 4周期 手术 手术 多西他赛 100 mg/m2 q3w 4周期 NSABP B-18 NSABP B-27 Wolmark N, et al. J Natl Cancer Inst Monogr 2001; 31:95-102. Bear H, et al. J Clin Oncol 2006; 24:2019-2027.; Rastogi P, et al. J Clin Oncol 2008; 26:778-785. R RR 早期 新辅助化疗的 研究 :新辅助 vs辅助 NSABP B-18/B-27： 术前与术后化疗远期生存相似 B-18 16年随访 术前或术后 AC方案对 OS/DFS没有影响： 新辅助与辅助 化疗长 期生存相似 B-27 8年随访 术前或术后 AC-T方 案对 OS/DFS没有影 响： 新辅助与辅助 化 疗长期生存相似 新辅助 vs 辅助 研究 新辅助疗法局部复发率 辅助疗法局部复发率 权重 风险比 乳腺癌保乳手术 Lithuania 2% 6% 2.98 0.33 ECTO 2.1% 3.4% 9.74 0.63 EORTC 17.2% 18.2% 17.08 0.95 NSABP 10.7% 7.6% 35.78 1.41 合计 8.6% 7.0% 65.50 1.13 异质性检验 P = 0.26, I2 = 24.5% 合并效应量检验 Z = 0.74, P = 0.46 乳房切除术 ECTO 1.3% 2.1% 5.02 0.63 Japan 10% 12% 2.65 0.83 EORTC 9.7% 8.9% 20.42 1.08 Bordeaux 16.3% 8.8% 6.32 1.85 合计 7.4% 5.0% 34.41 1.14 异质性检验 P = 0.55, I2 = 0% 合并效应量检验 Z = 0.58, P = 0.56 总计 8.2% 5.9% 100 1.13 异质性检验 P = 0.53, I2 = 0% 合并效应量检验 Z = 0.94, P = 0.35 0.1 0.2 0.5 1 2 5 10 J. S. D. Mieog et al., British Journal of Surgery 2007;94:1189200. 有利于新辅助治疗 有利于辅助治疗 相对风险 （固定效应模型） 局部复发无差异 新辅助 vs 辅助 pCR患者预后显著优于 non-pCR患者 B-18 Rastogi P, et al.J Clin Oncol. 2008 Feb 10;26(5):778-85. B-27 B18/B-27： pCR与 OS相关 新辅助治疗 的发展 一、 NSABP B18/B27 模式： 选择需要辅助化疗的人群予以统一的新辅助化疗 二、当前模式： 基于分子亚型给予不同新辅助治疗 三、今后模式： 基于疗效预测 marker和分子亚型高选有效人群给予个 体化新辅助治疗 充分提高保乳保腋窝率 避免无效患者丧失手术机会 探索精准治疗策略 7 16 0 10 20 30 40 50 60 18 30 31 50 . Grade 12 Cortazar NEOADJUVANT BREAST CANCER WORKSHOP CTNeoBC 8 Grade 3 No Tras Yes Tras HER2+ HR+ No Tras Yes Tras HER2+ HR- 34 HR+ TRIPLE NEG 不同分子分型乳腺癌的 PCR率 CTNeoBC： 汇 集分析 结 果 12项 新 辅 助随机 对 照研究 明确定 义 了 pCR 收集了所有需要的数据 收集了 长 期 EFS与 OS数据 共 纳 入 12993例患者 研究 患者数 GBG/AGO:7 6377 NSABP:2 3171 EORTC/BIG:1 1856 ITA:2 1589 总计 12993 研究目的 明确与 长 期 预 后 联 系最密切的的 pCR定 义 明确 pCR与 EFS， OS之 间 的关系 确定 pCR与 长 期 预 后 联 系最 紧 密乳腺癌 亚 型 评 估不同治 疗组 提高 pCR率能否 预 示 EFS和 OS提升 Cortazar P, et al. Lancet,2014,(13):62422-8. pCR=ypT0/is ypN0 HR=0.48, P* taxane and anti-HER2 56.4% 2015年 St Gallen投票 HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略 Gianni L, et al. Lancet. 2010 Jan 30;375(9712):377-84. Lancet Oncol. 2014 May;15(6):640-7. NOAH研究 化疗 +Herceptin 化疗 如何进一步提高疗效呢？ 增加化疗药物的配伍？ 增加靶向药物的配伍？ Untch M, et al. J Clin Oncol. 2010 Apr 20;28(12):2024-31 Gepar Quattro: 化疗方案加 卡培他 滨 All 445例 EC-T+H 146例 EC-TX+H 144例 EC-T-X+H 136例 pCR : ypT0 ypN0/+ 含紫杉类和蒽环类的方案 再加卡培他滨并未改善 HER2+BC的 pCR HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略 GBG 66: 化疗方案再加卡铂 手 术 373例 HER2+ II-III期 R P=0.581 P=0.585 von Minckwitz G, et al. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):747-56 HER2+人群 新辅助两药化疗再加卡铂， 未改善 pCR 卡铂组：血液学毒性和非血液学毒性比例更高 HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略 HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略 蒽环、紫衫基础上联合双靶（曲妥珠单抗 +拉帕替尼）提高 pCR 共 1155例 患者， 483例 (41.8%)HR-， 672例 (58.2%)HR+ 拉帕替 尼联合曲妥珠单 抗双 阻断对比曲 妥珠单抗单 药， pCR率显著提高了 13%， HR-患者提高 18% Clavarezza M, et al. Clin Cancer Res. 2016 May 2. pii: clincanres.1881.2015 . HR+ HR- Gianni L, et al. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32. Lancet Oncol. 2016 May 11. 双靶 提高了 16.8%的 bpCR HR-亚组 人群获益更高 NeoSphere研究：联合帕妥珠单抗 HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略 蒽环、紫衫基础上联合双靶（曲妥珠单抗 +帕妥珠单抗）提高 pCR ADAPT Adjuvant Dynamic marker-Adjusted Personalized Therapy trial pCR 1 Herc+ET:疗效不佳 2 TDM-1单药疗效较好 3 增加 ET不增加 pCR率 375例 ； 50 T1 ； 70 N0 T-DM1 vs T-DM1+ET vs Herc+ET HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略 三阳性患者：抗 HER2+化疗 vs 抗 HER2+化疗 +内分泌治疗 vs 抗 HER2+内分泌治疗 HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略 三阳性患者：抗 HER2+化疗 vs 抗 HER2+化疗 +内分泌治疗 HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略 三阳性患者：抗 HER2+化疗仍是治疗标准 TNBC新辅助化疗策略 2015年 St Gallen投票 对于 II期 TNBC患者，如果给予新辅助化疗，首选方 案是？ High-dose alkylating agent 17.2/79.3/3.4 Platin 25/75/0 Anthracycline taxane 94.7/2.6/2.6 Nab-paclitaxel - EC 22.9/71.4/5.7 Anthracycline - regimen with alkylating agents (e.g. classical CMF) 25.7/65.7/8.6 铂类和 Nab-紫杉醇有待更多的研究数据 优化的治疗策略 基于新辅助治疗中的疗效 基于新辅助治疗后的疗效 新辅助化疗的发展 新辅助未达到 PCR的患者，是否需要后续 强化治疗？ 是：未达到 PCR患者复发转移风险更高，预后更差，因 此需要进一步强化治疗 否：肿瘤对化疗相对耐药，进一步的强化化疗获益不大 新辅助达到 PCR的患者，是否应 接受进一步的化疗？ 是：肿瘤对化疗很敏感 否：化疗效果已经足够好 足疗程新辅助化疗后，改其他化疗药物？ 是否已足疗程新辅助化疗？ OP OP Core biopsy: uni/bilateral cT2-4a-d cN0-3 size 2 cm* NC CR/ PR OP OP Sonography NX TACx6 TACx8 TACx6 R R *low risk patients were excluded (T2 + ER/PR pos. + cNO + G1/2 + 35 yrs) GeparTrio Trial Design N=2072 传统治疗组 疗效指导 治疗组 von Minckwitz G, , Loibl S et al., JCO 2013 缩小是否超过 50% 短期 疗效 (pCR = ypT0 ypN0) 6.0 20% 0 TAC-NXTACx6 23.5 TACx6 无效患者 N=604 TACx8 21.0 有效患者 N=1344 P=0.73P=0.27 5.3 30% 10% von Minckwitz et al, JNCI 100: 542, 2008 von Minckwitz et al. JNCI 100; 552, 2008 GeparTrio 试验 von Minckwitz G Loibl S JCO 2013;31:3623-3630 A、 B有效组 延长 TAC改善 DFS和 OS C、 D无效组 改为 NX改善 DFS 总体 根据疗效指导治疗组改善 DFS和 OS GeparTrio 试验 长期预后 CREATE-X/JBCRG-04 新辅助后未 pCR，术后卡陪他滨 8疗程 主要研究终点 DFS 次要研究终点 OS Safety Cost-Effectiveness 共有效入组 885例患者 至少接受 2疗程新辅助蒽环治疗 96含紫杉方案 34.5 TNBC 补充卡培他滨 2500 mg/m2/day， d1-14， q3w 研究入组情况 2013年，安全性分析提示术 后 8个周期的卡培他滨治疗是 可行的（ SABCS2013， P3- 12-03， Ohtani S, et al) 2015年，结束最后一例患者 入组 2年后的随访，第一次进 行预设的中期分析。 IDMC建 议根据 Protocol研究可以终止 2007/22012/7 一共入组 304例韩国患者、 606例日本患者 Lee SJ, et al. SABCS 2015. Abstract S1-07. 对照 N=455 未满足入组标准， N=10 退出研究，