半胱氨酰白三烯受体拮抗剂在Guidelines中的地位精品医学课件

LTRA在 Guidelines中的地位 MK说明书外应用 1 commonly associated with asthma: exercise induced asthma, rhinitis, chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, chronic urticaria, atopic dermatitis, allergic fungal disease, nasal polyposis, and paranasal sinus disease 2 not connected to asthma: migraine, respiratory syncytial virus postbronchiolitis, systemic mastocytosis, cystic fibrosis, pancreatitis, vulvovaginal candidiasis, cancer, atherosclerosis, eosinophils cystitis, otitis media, capsular contracture, and eosinophilic gastrointestinal disorders -Riccioni G, Curr Med Chem. 2007 目录 contents 01 哮喘 02 哮喘合并 AR 03 病毒诱发哮喘或喘息 04 运动诱发哮喘 05 阿司匹林哮喘 01 哮喘 l PRACTALL l 2014 日本儿童哮喘指南 l 2016 中国儿童哮喘指南 l 2012 ICON l 2016 GINA l 2014 BTS 01 全球成人及儿童轻度哮喘的发病率约为 40%70% 在美国一项含 826未经治疗的哮喘儿童研究发现， 5岁以下的儿童更易患轻度 哮喘 (间歇性 41%，持续性 10%) 美国指南允许 5岁以上儿童轻度哮喘，可以 MK、色酮或茶碱替用 ICS，或 MK 、 LABA、茶碱联用 ICS 英国指南内容与美国者类似 British Thoracic Society and Scottish Intercollegiate Guidelines Network. 2007 British Guideline on the Management of Asthma. http:/www.sign.ac.uk/ guidelines/fulltext/63/index.html 儿童轻度间歇和轻度持续性哮喘 LTRAs对各型哮喘疗效 哮喘类型哮喘类型 扎鲁斯特扎鲁斯特 孟鲁斯特孟鲁斯特 普仑斯特普仑斯特 泊比斯特泊比斯特 * 托鲁斯特托鲁斯特 * 依拉斯特依拉斯特 * 西那斯特西那斯特 * LTD4诱发的哮喘诱发的哮喘 + + + + + 抗原诱发哮喘抗原诱发哮喘 + + + + + + 运动性哮喘运动性哮喘 + + + + + + 支气管高敏性哮喘支气管高敏性哮喘 + 冷空气型哮喘冷空气型哮喘 + + 阿司匹林所致哮喘阿司匹林所致哮喘 + + + + + 慢性哮喘慢性哮喘 + + + 01 01 LTRA在哮喘治疗中的作用 抑制气道嗜酸粒细胞炎症 抑制炎症介质和细胞因子释放 降低 FeNO (4周后 ) 抑制气道 LTC4释放 长程（ 3月）可部分降低血 IgE水平 改善肺功能，降低 AHR 抑制气道重塑 Stelmach I et al.J Allergy Clin Immunol 2002;109: 2572263 Wu AY,et al. Clin Exp Allergy 2003;33: 359-366 Bratton DL,et al. Pediatr Pulmonol 1999;28: 402-407 Volovitz B,et al. J Allergy Clin Immunol 1999;104: 1162-1167 Henderson WR, et al. Am J Respir Crit Care Med 2002;165: 108-116 Peters-Golden M ,et al. N Engl J Med 2007;357:1841-54 Henderson WR Jr, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173(7):718-28. NS OVA mk 小鼠哮喘模型，显示 MK可抑制 平滑肌增厚及胶原沉积 半胱氨酰白三烯与炎症介质相互作用 Peters-Golden M, et al. Clin Exp Allergy. 2006;36(6):689-703. 半胱氨酰 白三烯 IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 MIP-1 MIP-1 PAI-1 MMP-1 组胺 EDN 趋化因子 Eos Prot X RANTES ECP NF-B EGF Mac-1 整合素 P选择素 IL-16 NGF MCP-1 C5a TGF IL-3 IL-4 IL-5 IL-13 GMCSF IL-1 IFN- TNF- 内皮素 NO PAF PAI-1 氧化剂 ICAM-1 a b c 半胱氨酰白三烯可调控这些炎症介质 这些炎症介质可调控半胱氨酰白三烯 a 研究证实，白三烯与这 些炎症介质可相互调节 活性； b 白三烯可调节这些炎症 介质的活性； c 这些炎症介质可调节白 三烯的活性。 IL=白介素， GMCSF=粒性细胞 -巨噬细胞集落剌激因子， IFN=干扰素， TNF=肿瘤坏死因子， PAF=血小板活化因 子， PAI=纤溶酶原激活物抑制剂， ICAM=细胞间粘附分 子， MIP=巨噬细胞炎性蛋白， MMP=基质金属蛋白酶， EDN=嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素， Eos Prot X=嗜酸性 粒细胞蛋白 X， RANTES=调节激活正常 T细胞表达和分泌 细胞因子， ECP=嗜酸性粒细胞阳离子蛋白， NF-B=核 转录因子 -B， EGF=上皮生长因子， Mac=巨噬细胞分化 抗原 01 01 PRACTALL-LTRA为轻度哮喘一线治疗 PRACTALL-P18 01 PRACTALL-大于 2岁儿童 PRACTALL-P15 常 规 控制 剂 治 疗 的主要目 标 是减少气道炎症 LTRA 持续性哮喘可选的一线治疗 有证据显示口服孟鲁司特是儿童轻度哮喘的首选控制 剂，它可提供气道保护的作用，在过敏性哮喘的学龄 前儿童中通过检测一氧化氮证实 LTRA可减少气道炎症 较小的年龄（ 10岁）和高水平的尿白三烯支持使用 LTRA治疗 患者不能或不愿意使用 ICS 因为作用机制不同，联合 ICS治疗可互补 治疗 2-5岁患儿的病毒诱发喘息可以减少急性发作频率 对于 6个月患儿也显示有益处 01 2014 日本儿童哮喘指南 P346 可抑制支气管收缩和气道炎症，在长程控制中有效 大多数研究显示， LTRAs应用 1-2周内即改善肺功能、降 低发作频率 轻持型哮喘， LTRAs与 ICSs同样有效 作为 ICSs的附加治疗， LTRAs证实同样有效 01 2014 日本儿童哮喘指南 -2岁儿童 01 2014 日本儿童哮喘指南 -2-5岁儿童 01 2014 日本儿童哮喘指南 -6-15岁儿童 分类 白三烯受体拮抗剂（ LTRA）： 孟鲁司特 、扎鲁司特白三烯合成酶（ 5 脂氧化酶） 药理作用 非激素类抗炎药，抑制气道平滑肌中的白三烯活性，预防和抑 制白三烯导致的血管通透性增加、气道嗜酸性粒细胞浸润和支 气管痉挛。 LTRA 临床应用 单独应用于轻度持续哮喘的治疗，尤其适用于无法应用或不愿使用 ICS、 或伴过敏性鼻炎的患儿；可部分用预防运动诱发性支气管痉挛， 对 6岁儿 童持续性喘息、反复病毒诱发性喘息及间歇性喘息部分有效 。 常用制剂 孟鲁司特片（ 15 岁， 10mg,每日一次 ;6-14 岁 ,5mg，每日一次； 2-5 岁， 4mg，每日一次） 孟鲁司特颗粒剂（ 4mg）可用于 1岁以上儿童 分类 2016 中国儿童支气管哮喘诊断与防治指南 :LTRA01 01 2016 中国儿童支气管哮喘诊断与防治指南 -6岁儿童 01 2016 中国儿童支气管哮喘诊断与防治指南 - 6岁儿童 01 LTRA可以改善各年龄段患者的临床症状、肺功能水平以及减少急性发作次数 初级治疗方案中，可作为低剂量 ICS后的第二治疗选择，或为一线治疗的备选药物 升级治疗中，也可作为联合用药 PRACTALL中建议， LTRA可能特别适用于合并鼻炎的患者 International Consensus On (ICON) Pediatric Asthma 2012 2012ICON 对儿童哮喘应用 LTRA的评 价 01 2012 ICON Figure 4 The stepwise approach to asthma treatment in childhood aims at disease control. GINA 2016, Box 6-5 Infrequent viral wheezing and no or few interval symptoms Symptom pattern consistent with asthma and asthma symptoms not well-controlled, or 3 exacerbations per year Symptom pattern not consistent with asthma but wheezing episodes occur frequently, e.g. every 68 weeks. Give diagnostic trial for 3 months. Asthma diagnosis, and not well-controlled on low dose ICS Not well- controlled on double ICS First check diagnosis, inhaler skills, adherence, exposures CONSIDER THIS STEP FOR CHILDREN WITH: RELIEVER Other controller options PREFERRED CONTROLLER CHOICE As-needed short-acting beta2-agonist (all children) Leukotriene receptor antagonist (LTRA) Intermittent ICS Low dose ICS + LTRA Add LTRA Inc. ICS frequency Add intermitt ICS Daily low dose ICS Double low dose ICS Continue controller 5:407-411 02 哮喘 +AR l PRACTALL l 2010 AIRA l 2016 中国儿童哮喘指南 l 2016 GINA 02 PRACTALL-伴随鼻炎的哮喘患者 PRACTALL-P15 LTRA may be particularly useful if the patient has concomitant rhinitis. LTRA对 伴随鼻炎的患者尤其有效 02 2010-ARIA 45.白三烯受体拮抗剂能否用于 AR合并哮喘的患者？ 推荐 AIRA-P474 02 2016 中国儿童支气管哮喘诊断与防治指南 -白三烯调节剂 目前应用于儿童临床的主要为白三烯受体拮抗剂（ LTRA）孟鲁司特，可 单独应用于轻度持续性哮喘的治疗，尤其适用于无法应用或不愿使用 ICS ， 或伴变应性鼻炎的患儿 。 P177 02 2016 GINA 2016 GINA-P45 03 病毒诱发哮喘或喘息 l PRACTALL l 2016 中国儿童哮喘指南 l 2016 GINA 03 PRACTALL-LTRA治疗病毒喘 PRACTALL-P18 每日使用 LTRA作为控制剂治疗病毒 喘（长期或短期治疗） 03 2016 中国儿童支气管哮喘诊断与防治指南 LTRA对 6岁儿童持续性喘息、反复病毒诱发喘息及间歇性喘息部分有效，并可降 低气道高反应性 有证据表明，在呼吸道感染早期服用 LTRA，可以减少学龄前间歇性哮喘患儿的病 毒诱发性喘息发作，并可能降低后续医疗需求 P177 03 2016 GINA- 5岁 儿童 Step 2 (children 5 years) initial controller+ as-needed SABA Indication Child with symptom pattern consistent with asthma, and symptoms not well-controlled, or 3 exacerbations per year May also be used as a diagnostic trial for children with frequent wheezing episodes Preferred option: regular daily low dose ICS + as-needed inhaled SABA Give for 3 months to establish effectiveness, and review response Other options depend on symptom pattern (Persistent asthma) regular leukotriene receptor antagonist (LTRA) leads to modest reduction in symptoms and need for OCS compared with placebo (Intermittent viral-induced wheeze) regular LTRA improves some outcomes but does not reduce risk of exacerbations (Frequent viral-induced wheeze with interval symptoms) consider episodic or as-needed ICS, but give a trial of regular ICS first 2016GINA-P107 04 运动诱发哮喘 l PRACTALL l 2014 日本儿童哮喘指南 l 2012 ICON l 2016 GINA l 2014 BTS 04 PRACTALL PRACTALL-P18 近来有研究显示 LTRA可作为 ICS的替代治 疗运动诱发哮喘，因 LTRA对运动诱发引起 的 FEV1下降有快速、持续、长期的作用 常规使用不会产生耐药作用影响保护效应 04 2014 日本儿童哮喘指南 -EIA的治疗 EIA: exercise-induced asthma LTRA inhibits EIA. P352 04 2012 ICON ICON-P987 孟鲁司特治疗运动诱发哮喘有独特的疗效，优于其他治疗 04 2016 GINA- Exercise-induced bronchoconstriction (EIB) 2016 GINA-P65 04 2014 BTS英国哮喘管理指南 2014 BTS-P76 05 阿司匹林哮喘 l 2016 GINA l 2014 BTS 05 2016 GINA- Aspirin-exacerbated respiratory disease 2016 GINA-P68 05 2014 BTS英国哮喘管理指南 2014 BTS-P77 症状为基础的定位 -合并 AR -1-2级 /0-1级 年龄为基础的定位 -年幼儿 基因药理学定位 尿 LTE4/FeNO定位 也是小结： LTRA治疗儿童哮喘定位 有利于 ICS反 应 有利于 MK反 应 FEV1作 为结 果 -SABA使用较多 -支扩剂反应良好 -FeNO较高 -ECP水平高 -低乙酰甲胆碱 PC20 -低肺功能 FEV1作 为结 果 -年龄较小 -哮喘病程较短 哮喘控制天数作 为结 果 -高 FeNO 哮喘控制及肺功能作 为结 果 -父母哮喘史 -高 FeNO -低 PC20 -有 ICS应用史 哮喘控制及肺功