常见基因缺陷

遗传代谢性疾病是指由于基因突变导致酶的质和量的 改变，从而所催化的酶促反应发生变化而引起的一系列疾 病。 一、代谢性疾病的特征及基因诊断策略一、代谢性疾病的特征及基因诊断策略 二、苯丙酮酸尿症（二、苯丙酮酸尿症（ PKU) 三、三、 同型胱氨酸尿症同型胱氨酸尿症 (HCU) 四、四、 酪氨酸血症酪氨酸血症 五、五、 半乳糖血症半乳糖血症 六、六、 糖原累积症糖原累积症 七、七、 果糖不耐症果糖不耐症 八、八、 家族性高脂蛋白血症家族性高脂蛋白血症 九、九、 肝豆状核变性肝豆状核变性 十、十、 先天性甲状腺功能低下先天性甲状腺功能低下 十一、十一、 溶酶体病溶酶体病 十二、十二、 线粒体病线粒体病 1 遗传代谢性疾病的病理生理改变特征遗传代谢性疾病的病理生理改变特征 l 代谢途径的某些终末产物缺乏 l 受累代谢途径中间和或旁路代谢产物大量蓄积 l 由于代谢连径受阻而导致对肝、脑、肌肉等蛆织 能量供应不足 一、代谢性疾病的特征及基因诊断策略 返回节 2 3 遗传代谢性疾病的发病特点遗传代谢性疾病的发病特点 l 父母双方或者某一方携带着致病基因。 l 多在新生儿期、幼儿或儿童期发病，有些虽然在成 人期发病，但在儿童期已有潜在病变。 l 临床表现无特异性，多为胃肠道、呼吸系统、神经 系统症状、代谢性酸中毒。 l 家族史中往往有同样病情的先证者存在，而且往往 因为饮食和应激等因素而发病。 返回节 4 代谢性疾病的基因诊断策略代谢性疾病的基因诊断策略 l 检测已知的能产生某种特定功能蛋白的基因 l 检测与某种遗传标志连锁的致病基因 l 检测表型克隆基因 返回节 5 二、苯丙酮酸尿症 (PKU) l 氨基酸代谢障碍 l 属常染色体隐性遗传 l 我国发病率约为 1/16,500 返回节 6 病因病因 l 是由于人类肝细胞内苯丙氨酸羟化酶 (PAH)缺乏或 活性降低所致。 l 上述酶的缺乏或活性降低直接导致体内来源于食物 的苯丙氨酸不能正常转化为酪氨酸，从而使苯丙氨 酸在体内异常蓄积，并打破大脑氨基酸的平衡而导 致 PKU。 返回节 7 临床表现临床表现 l 神经系统症状： 以智力发育落后为主的障碍。 l 外貌： 患儿在出生数月后因黑色素合成不足，毛发、皮肤 和虹膜色泽变浅。 l 其他： 呕吐和皮肤湿疹常见；尿和汗液有鼠尿臭味。 返回节 8 基因诊断基因诊断 l PAH 基因定位于 12号染色体的长臂上，即 12q24.1， 包括 13个外显子和 12个内含子，编码 451个氨基酸的 酶单体。 l PAH 基因除了缺失突变外，大多是点突变。 l 由于 PKU 是第一个可以用饮食控制治疗的遗传病， 因此，对 PKU 产前诊断的研究是非常有意义的。 返回节 9 10 三、 同型胱氨酸尿症 (HCU) l 是蛋氨酸先天代谢障碍所致的氨基酸代谢缺 陷性疾病。 l 常染色体隐性遗传病。 l 基本病因是胱硫醚合成酶 (CBS)缺乏或活性降 低导致尿中的同型胱氨酸和蛋氨酸增高。 返回节 11 病病 因因 l 胱硫醚合成酶缺乏型 (简称 “合成酶型 ”)，是由同 型胱氨酸变为胱硫醚的代谢途径发生阻滞 ,本型 最为多见。 l 甲基四氨叶酸 -同型半胱氨酸甲基转移酶缺乏型 ( 简称 “甲基转移酶型 ”)，是同型半胱氨酸变为蛋 氨酸的代谢途径发生紊乱。 l 5,10-N-甲烯四氢叶酸还原酶缺乏型 (简称 “还原 酶型 ”)。 返回节 12 临床表现临床表现 l 典型的症状见于胱硫醚合成酶缺乏型的病例 ,患 儿初生时正常， 5 9个月间起病 ,主要症状是骨 骼异常、晶体脱位、血栓形成、智力发育落后、 惊厥等。 l “甲基转移酶缺乏型 ”症状较轻，可有骨骼畸形， 体格和智力发育迟缓。 l “还原酶缺乏型 ”以神经系统状为主，如惊厥、智 力低下、精神分裂症状、肌病等。 返回节 13 基因诊断基因诊断 l 目前的基因诊断主要集中于分析胱硫醚合成酶的 基因型。 l 可通过绒毛膜绒毛取样 (CVS)和羊水诊断来对已 有 HCU患儿的家庭中的其他成员进行产前诊断。 返回节 14 返回节 15 四、 酪氨酸血症 l 芳香族氨基酸代谢缺陷病 l 常染色体隐性遗传 l 发病率约为 1/10,000 l 特征是血液中的酪氨酸水平增高 返回节 16 病病 因因 l 酪氨酸在其分解代谢途径中需要一系列 酶的参与，当这些酶缺乏时会导致酪氨 酸在组织和器官的堆积，从而使血液的 酷氨酸水平增高，并最终导致一系列的 临床症状。 返回节 17 分型 l 酪氨酸血症 I型 : 延胡索酸酰乙酰乙酸水解酶缺乏 l 酪氨酸血症 II型 :酪氨酸转氨酶缺乏 l 酪氨酸血症 III型 :对羟苯基丙酮酸双氧化酶缺乏 返回节 18 基因诊断基因诊断 l 酪氨酸血症的基因诊断主要依靠对 FAH、 HPD和 TAT基 因的突变筛选。 l 研究者已经确认了可导致酪氨酸血症 I型的 40种 FAH 突变，这些突变可导致该酶的不稳定或失活，从而 导致使该酶的活性降低或缺失。 l 研究者已经确认了 10种以上的 TAT基因突变，而且， 几乎所有的 TAT基因突变可导致酪氨酸血症 II型。 l 研究者已确认 HPD基因的一些突变可导致酪氨酸血症 III型，其中一些突变影响该酶的正确组装。 返回节 19 五、 半乳糖血症 l 是一种糖代谢紊乱性疾病。 l 常染色体隐性遗传。 l 发病率大约为 1/60,000。 l 机体无法处理半乳糖而导致 1-磷酸半乳糖的 沉积而致病。 返回节 20 病因病因 返回节 半乳糖代谢途径中酶的遗传性缺陷所造成的 代谢性疾病。 半乳糖 半乳糖 -1-磷酸 GAKL 1(2) UDP-葡萄糖 UDP-半乳糖 葡萄糖 -1-磷酸 GALE (3) GALT (1) 21 临床表现临床表现 l 半乳糖 -l-磷酸尿苷酰转移酶 (GALT)缺乏型 ( 最常见，病情最重 )。 l 半乳糖激酶 (GALK1)缺乏型。 l 尿苷二磷酸半乳糖 -4-表异构酶 (GALE)缺乏型 半乳糖血症。 返回节 22 基因诊断基因诊断 l GALT位于 9p13, GALT基因的大部分突变可导致 GALT酶活性急剧降低或完全缺失。 l GALK1位于 17q24， GALK1基因的大部分突变可导 致半乳糖激酶氨基酸序列的改变。 l GALE位于人类染色体的 1p36 p35， GALE基因突 变可导致两种亚型的尿苷二磷酸半乳糖 -4-表异 构酶缺乏型半乳糖血症，分别是良性和恶性。 返回节 23 六、 糖原累积症 l 是一组较少见的婴幼儿先天性隐性遗传性糖原 代谢紊乱性疾病。 l 常染色体隐性遗传。 l 常见于男性，多在婴儿期发病，儿童期死亡， 少数可活到成年。 l 尚无特效疗法，主要是对症处理。 返回节 24 病因与临床表现病因与临床表现 l GSD多数是由于糖原代谢酶的缺陷而导致糖原分 解或合成障碍，从而产生不同组织器官中糖原或 异型糖原的过多累积。 l 主要受累的脏器有肝、肾、肌肉、脑和小肠等。 返回节 25 返回节 26 分型分型 l GSD依其所缺陷的酶可分为 11种亚型。 l 又可根据糖原贮积的主要器官分为肝型、心型、肌型 。 l 其中以肝型较多见，肝型包括 I型、 III型、 IV型、 VI 型、 VIII型；心型为 II型；肌型为 V型及 VII型。 返回节 27 基因诊断基因诊断 l 可通过各型缺陷酶编码基因的突变来分析和预 测是否存在糖原累积病。 l 如对 GSD II型， -1,4- 葡萄糖苷酶的已知的 100多个突变位点与 GSD II型的发病有关。 返回节 28 七、 果糖不耐症 l 糖代谢紊乱疾病 l 常染色体隐性遗传 返回节 29 病因病因 l 果糖不耐症是由于果糖二磷酸醛缩酶缺陷所致。 l 由于缺乏果糖二磷酸醛缩酶，使机体不能使用果 糖的一种疾病，其结果是果糖的副产品 果糖 1-磷酸半乳糖在体内累积，而妨碍了糖原的形成 和糖原转化成葡萄糖作为能量使用。 返回节 30 基因诊断基因诊断 l 果糖二磷酸醛缩酶的分子量为 160000，由 4个亚单位组成。 l 根据其催化活性、免疫特征和 在不同组织中的分布情况，又 可分为 A、 B、 C三型同功酶。 l 肝、肾和小肠中以 B型果糖二 磷酸醛缩酶为主。 l 欧洲资料表明： A149p、 174D 和 N334k三种点突变是导致果 糖不耐症的最主要原因。 返回节 31 八、 家族性高脂蛋白血症 l 高脂蛋白血症指的是血清脂蛋白浓度升高。 l 高脂蛋白血症分类方法很多，按病因清楚与否 分为原发性和继发性两类。 l 继发性高脂蛋白血症是指由其他已知疾病引起 的高脂蛋白血症。 l 原发性高脂蛋白血症又分为家族性高脂蛋白血 症和散发性，前者的家族成员可出现本病；后 者无遗传因素，也无继发因素。 返回节 32 病因与临床表现病因与临床表现 I型高脂蛋白血症 l 是脂蛋白脂肪酶或脂肪酶活化蛋白 apo C-II缺 乏所导致的一种较为少见的家族遗传性疾病， 表现为血液中的乳糜微粒和 VLDL甘油三酯的清 除障碍，其特征是血液中的乳糜微粒和 TG水平 增高，常于幼年发病。 返回节 33 II型高脂蛋白血症 l 家族性高胆固醇血症： 病因是细胞的 LDL受体缺如或缺乏，导致 LDL清除延 迟而导致血浆 LDL水平增高 。 l 家族复合性高脂血症： 病因是肝细胞产生 apo-B过多 。 l 家族性载脂蛋白 B缺陷症： 病因是 apo-B基因突变导致 apo-B蛋白 (LDL的主要蛋 白 )难于或不能被 LDL受体识别，其 LDL水平代于家族 性高胆固醇血症 。 返回节 34 III型高脂蛋白血症 l 几乎总是有载脂蛋白 E的异常和血浆 VLDL的转化 和清除缺陷 。 返回节 35 IV型高脂蛋白血症 l 是较常见的家族性疾病，常具有家族性分布， 其特征是血液中富含 VLDL的 TG呈不同水平的增 高，有易感动脉硬化症的可能性，常于青春期 或成人期早期发病 。 返回节 36 V型高脂蛋白血症 l 是一种较为少见的家族性疾病，其病因是内源 性和外源性 TG的清除功能存在缺陷，其特征是 血液乳糜微粒和 TG水平增高，而 LDL和 HDL水平 降低，常于儿童或成年发病，易于发生危及生 命的胰腺炎 。 返回节 37 基因诊断基因诊断 l 除 III型高脂蛋白血症是常染色体隐性遗传外， 其他型别的高脂蛋白血症均是常染色体显性遗传 。 l 常规诊断主要依靠血液脂类水平确定高脂血症的 类型。 l 对于家族性高脂蛋白血症疑似患者，还需要对其 父母、子女和兄弟姐妹在内的一级亲属进行相应 的检测。 l 基因诊断才刚开始应用于家族性高脂蛋白血症， 如已确认了位于人类染色体 11q23的 APOA5的基因 突变可导致 V型高脂蛋白血症。 返回节 38 九、 肝豆状核变性 l 是一种少见的常染色体隐性遗传性铜代谢障 碍疾病，家族性多发，患者多为儿童及青少 年。 l 特征是肝脏不能将铜排入胆汁，从而导致铜 在肝脏、中枢神经系统、肾脏等脏器聚集并 对其造成损伤。 返回节 39 l 肝豆状核变性的病因是位于人类染色体 13q14.3 q21.1的 ATP7B基因。 l 研究者已确认了可导致肝豆状核变性的 200多个 ATP7B基因突变位点，其中，约半数的突变导致 ATP7B蛋白单个氨基酸的错误替换。 返回节 40 十、 先天性甲状腺功能低下 甲状腺功能低下是由于甲状腺激素分泌减少所 致的疾病 l 先天性甲状腺功能低下的病因是患儿的甲状腺先 天性缺陷，表现为甲状腺发育或功能异常。 l DUOX2 、 PAX8、 SLC5A5、 TG、 TPO 、 TSHB 、 TSHR基因的突变可导致先天性甲状腺功能低下。 返回节 41 十一、 溶酶体病 l 机体由于基因缺陷，可使溶酶体中缺少某 种水解酶，致使相应作用物不能降解而积 蓄在溶酶体中，造成细胞代谢障阻，形成 溶酶体贮积病，又称为溶酶体病。 返回节 42 返回节 先天性溶酶体病是由于溶酶体酶缺陷而引起的 遗传性疾病，现已发现有四十几种先天性溶酶体 病是由于溶酶体缺乏某些酶而引起的，由于溶酶 体缺乏某些酶，相应的作用底物不能被分解而积 累于溶酶体内，表现为溶酶体过载现象，而导致 疾病的发生。 43 十二、 线粒体病 线粒体是生物体内从食物获取能量的主要装置 返回节 44 l 氧化磷酸化是指线粒体呼吸链电子传递过程中 ADP生成 ATP的过程 。 l 线粒体呼吸链由 5个酶多聚杂合复合体 (I V)组 成，这些复合体均埋入线粒体内膜。 5个呼吸链 复合体中，有 4个复合体同时含有 nDNA和 mtDNA编 码的多肽链，它们分别是复合体 I、 III、 IV和 V 。 返回节 45 返回节 46 病因病因 l 当线粒体呼吸链复合体亚单位的 mtDNA和 nDNA编 码基因出现突变时，可导致氧化磷酸化异常， 从而出现一系列在临床上表现为复杂多样的症 状，这些疾病统称为线粒体病，又称为 线粒体 细胞病。 l 由于遗传因素引起的线粒体疾病称为 原发