CCKD-MBD的诊断和治疗

CKD-MBD的诊断和治疗 1 CKD-MBD概念 以往用语： “肾性骨病 ”和 “肾性骨营养不良 ”， 未能很好地包含钙、磷代谢紊乱的内容。 2005年在国际肾脏病一体化治疗协调委员会（ K/DIGO）召开的矿物质代谢及其骨病的会议 上提出统一用语为 “慢性肾脏病的矿物质和骨代 谢异常 ”（ Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder， CKD-MBD）。 CKD时 的 矿 物 质 和骨代 谢 异常（ CKD-MBD）是全身性（系 统 性）疾病，常具有下列一个或一个以上表 现 ： 钙 、磷、甲状旁腺激素或 Vit D代 谢 异常； 骨 转 化、 矿 化、骨容量、骨骼 线 性生 长 或骨 强 度的异常； 血管或其他 软组织钙 化。 2 升高 FGF-23 PTH 血磷 降低 : 活性维生素 D 血钙 冠状动脉钙化 主动脉钙化 异常钙质沉积 骨组织学异常 矿化 转换 容量 骨密度减低 Moe S, et al. Kidney Int. 2006;69:1945-1953. KDIGO Overview slide presentation at: /pdf/KDIGO%20Overview%20Slide%20Set.ppt 慢性肾脏病矿物质机骨代谢紊乱 (CKD-MBD) 3 CKD-MBD分型分型 1) 高转化性肾性骨病 (High tumover renal bone disease)（囊性 纤维性骨炎 Osteitis fibrosa)，即 甲状旁腺功能亢进性骨病 和 纤维性骨炎，是 CKD经典的骨组织异常，以破骨细胞数量 和活性增加，骨吸收和生成活跃，骨髓纤维化和骨转化速 率增加为特征 2) 低转运性骨病 (Low tumover renal bone disease)无细胞性骨 样组织大量增生、骨形成率和矿化率下降为特征，可分为 骨软化症和无动力性骨病 2种。 铝沉积为突出表现的骨生成和骨矿物化障碍。 骨软化 以骨矿物化障碍为主要特征。 动力缺失型 以骨生成显著减少为主要表现。 3) 混合性骨病 (Mix bone disease) 4 Classification of ROD Turnover High Normal Low Mineralization Normal Abnormal Volume High Normal Low Slide courtesy of Susan Ott 5 (OM, 骨软化 )、 (AD, 无力型 )、 (OF,纤维性骨炎，高转换型）、 (MUO,混合型 )、 (mild HPT, 轻微甲旁亢相关型 ) Moe S, et al. Kidney Int. 2006;69:1945-1953. 根据骨的转换 (turnover,T)、矿化 (mineralization,M)、容量 (volume,V)对骨病进行分级 6 7 我国目前对我国目前对 CKD-MBD的治疗现状：的治疗现状： l 很少早期监测与治疗 大多在严重 SHPT（已经出现骨骼畸形）才开始使 用活性 VitD制剂 l 治疗方法、药物剂量、疗程不统一 l 缺乏严密的监测（尤其是 PTH等） l 若 PTH过度抑制， ABD随之发生 l 血钙、磷及 CaXP过高，转移性钙化发生 l PTX未得到普及 8 CKD各期钙、磷、 PTH异常的发生率 Levin A, et al. Kidney Int. 2007;71:31-38. 100 80 60 40 20 0 80 7970 6960 5950 4940 3930 2920 4.6 mg/dL Intact PTH 65 pg/mL Patients (%) 9 随着 CKD的进展钙和磷的变化 Martinez I, et al. Am J Kidney Dis. 1997;29:496-502. *P 100 and CrCl 50-59, N = 157 0 25 50 75 100 125 150 175 200 100+90-9980-8970-7960-6950-5940-4930-3920-2910-19 CrCl mL/m PTH, pg/mL 2 3 4 5 6 100+90-9980-8970-7960-6950-5940-4930-3920-2910-19 CrCl mL/m mg/dL Ionized Calcium PTH * * Phosphorus 10 1,25(OH)2D3的变化 eGFR (mL/min/1.73 m2) 152535455565758595105 100 200 300 400 0 10 20 30 40 iPTH (pg/mL)1,25(OH) 2D 3 Calcitriol (pg/mL) Stage 3 7.4 million Stage 2 5.7 million Stage 4 300,000 CKD Stage 1 5.6 million 25 70targettarget Martinez et al. NDT 1996;11:22-28. N=150 11 血清磷水平与全因及心血管死亡率 from DOPPS Am J Kidney Dis. 2008 Sep;52(3):519-30. 12 钙、磷、 PTH水平与死亡率 from DOPPS Am J Kidney Dis. 2008 Sep;52(3):519-30. 13 CKD-MBD特点 普遍性 全身性 致残性 间接致死性 -高磷与高死亡率相关 知晓率低！ 14 高转换骨病 糖尿病、甲旁减、钙、钙三醇、铝 肾性骨病 动态变化 磷、甲状旁腺功能亢进 低转换骨病 低 转 运 骨 病 高 转 运 骨 病 15 SHPTPTH PTH 加重 Ca.P代谢异常 皮肤搔痒 贫血 神经系统异常 心、血管病变 骨吸收增加，陷窝形成 纤维组织增生 新骨形成也增加 骨痛，骨骼畸形全身多脏器损害 转移性钙化 继发性甲状旁腺功能亢进症 Secondary Hyperparathiyroidism (SHPT) 16 SHPT的促发因素 维生素 D缺乏； 钙、磷代谢异常； 甲状旁腺钙敏感受体 (CaSR)表达减少； 骨对 PTH抵抗。 17 继发性甲状旁腺功能亢进性骨病 PTH对骨的作用高转运 l 使破骨细胞数目增加，活性增强，促进骨的 吸收，通过激活骨膜内原始细胞，加速细胞 分解 l 使成骨细胞增加，成纤维细胞增加，纤维组 织形成 18 l 并非所有的慢性肾衰竭病人 (包括透析前或开始透析治 疗后 )都出现继发甲旁亢，当 GFR65易出现转移性 钙化 30 限制磷的摄入（奶，豆，内脏，肉，可乐） 磷的摄入： 600-1000mg/d7d 5600mg/W 使用磷结合剂 磷的结合剂：国内碳酸钙（含钙 40%） 醋酸钙（含钙 25%） 新型药物：司维拉姆、碳酸镧 （确保合适的剂量及餐中服用） 血液透析清除磷作用有限 800mg/4h3/W 2400mg/W 31 目标范围目标范围 分期分期 GFR (ml/min) PTH目标范围目标范围 钙、磷维持水平钙、磷维持水平 Ca P 3期期 59-30 35-70pg/ml (3.85-7.7pmol/L) 8.4-10.2mg/dl (2.10-2.55mmol/L) 2.7-4.6mg/dl (0.87- 1.49mmol/L) 4期期 29-15 70-110pg/ml (7.7-12.1pmol/L) 同同 上上 5期期 10.5mg/dl (2.62mmol/L) 即诊断为高血钙症即诊断为高血钙症 调整血钙：纠正低血钙，防止高血钙调整血钙：纠正低血钙，防止高血钙 34 活性维生素 D的应用 根据 CKD的不同分期及 iPTH水平 选用不同的治疗选用不同的治疗 方法；方法； 合理应用活性维生素 D;当血清 25(OH)D370 4期 29-15 110 5期 300 血清 25(OH)D3低于 30ng/ml 强调用药前必须纠正钙磷水平 ，使 Ca70pg/ml,4期 110pg/ml， 5期 300pg/ml ） 治疗前纠正钙、磷水平异常， 使 Ca P1000pg/ml,3 7ug，每周 2 3次，口服 PTH 1000pg/ml, 4 6ug，每周 2次（ 8 12ug/w） 42 III、剂量调整 若 iPTH降低至目标范围，可减少原剂量的 25-50%，或隔日服用。根据 iPTH水平调整剂量， 最终选择最小剂量维持 PTH在目标范围 . 若 iPTH水平没有明显下降，则增加原来剂量的 25- 50%。治疗 4 8周后 iPTH仍无下降，可继续加大 剂量；小剂量持续给药可改为大剂量间歇疗法 . 原则上应以最小的 VitD3剂量，维持血 PTH、 Ca、 P 在合适的目标范围，并避免不良反应。 43 IV、目标范围 分期 PTH目标范围 钙、磷维持水平 Ca* P 3期 35-70pg/ml (3.85-7.7pmol/L) 8.4-9.6mg/dl (2.10-2.37mmol/L) 2.7-4.6mg/dl (0.87-1.49mmol/L) 4期 70-110pg/ml (7.7-12.1pmol/L) 同 上 5期 150-300pg/ml (16.5-33pmol/L) 8.4-10.2mg/dl* (2.10-2.54mmol/L) 3.5-5.5mg/dl (1.13-1.78mmol/L) 根据 CKD的不同分期，要求 PTH维持相应目标范围，同时血 Ca、 P维持相应的正常水平 * 血钙应以矫正钙浓度为标准 矫正钙血清总 Ca 0.8(4-白蛋白浓度 g/dl) * CKD5期患者 血 Ca. P. 浓度应尽量接近目标值的低限为佳。 钙磷乘积： Ca P55mg2/dL2 (4.52mmol2/L2) 44 V、监测 CKD分 期 监测频率 PTH Ca P 3、 4期 6月内 至少 1次 /3月 6月后 1次 /3月 3月内 1次 /月 3月后 1次 /3月 3月内 1次 /月 3月后 1次 /3月 5期 3月内 至少 1次 /月 3月后 1次 /3月 1月内 1次 /2周 1月后 1次 /月 1月内 1次 /2周 1月后 1次 /月 治疗的初期， PTH尚未达到目标范围、活性维生素 D剂量尚 未稳定及目标值变化大时，监测频率需增加； 反之可适当延长监测间隔时间。平均约 1-3月检测 1次。 45 SHPT对活性维生素 D低反应原因 l 对活性维生素 D有反应，通常在用药后的 6-8周 , iPTH水平下降大约 30%-50% l 无反应无反应 高磷血症 伴有甲状旁腺结节增生的病人，其甲状旁腺上 维生素 D受体的表达减少 46 介入治疗指征 : 甲状旁腺注射酒精和甲状旁腺次全切除术及甲状 旁腺全切术加自体移植 l 经治疗仍不能控制的有严重症状的纤维性骨炎 l 顽固的高钙血症、转移性钙化 l 钙化防御 l 严重瘙痒，有甲旁亢证据 47 甲状旁腺切除手术方式 甲状旁腺全切除 甲状旁腺次全切除 甲状旁腺全切除自体移植术（ PTX AT） 通常术中查找甲状旁腺的腺体少于 4个，则不实 施 AT。 48 49 低转化骨病 避免高血钙、转移性钙化 高血钙者应减少饮食中钙的摄入和降低透析液中钙的水平 钙敏感受体拮抗剂（ Calcilytics)的应用 50 CKD-MBD治疗目的 、控制血清磷的水平 、将血清钙维持在正常水平，并减少钙负荷 、抑制甲状旁腺过度增生 、抑制继发性甲旁亢 、防止或逆转治疗的并发症 防止引起 增高 潴留 早期治疗，避免严重 掌握合适剂量的 避免过度抑制 51 治疗的是肾性