革兰阳性耐药菌感染防治进展

革兰阳性耐药菌感染防治进展 1 2 WHO 总干事 陈冯富珍 卫生部副部长 马晓伟 3 抗菌药物合理应用 -行政管理层面 1.了解有关法律 法规 规章 2. 依法执业 资格证 执业证 3. 获取抗菌药物处方权 考核合格 4. 熟悉分级管理权限 非限制使用 限制使用 特殊使用 5.重视病原学诊断 送检率 耐药率 6. 违规处理 取消抗菌药物处方权 吊销执业证书 追究刑事责任 4 内 容 革兰阳性菌感染 革兰阳性耐药菌 耐药菌感染治疗 耐药菌感染预防 5 需 氧 葡萄球菌属 链球菌属 肠球菌属 临床常见 G+球菌 厌 氧 黑色消化球菌 消化链球菌属 韦荣球菌属 6 临床常见 G+杆菌 厌 氧 梭状芽孢杆菌属 -破伤风 -艰难梭菌 -气性坏疽 -肉毒杆菌 需 氧 产单核李斯特菌 棒状杆菌 -白喉 炭疽芽孢杆菌 红斑丹毒丝菌 阴道加特纳菌 分枝杆菌 奴卡菌 7 甲类传染病（ 2）： 细菌 - 鼠疫、霍乱 乙类传染病（ 27） 病毒 -传染 性非典型肺炎、艾滋病、病毒性肝炎、脊髓灰质炎、人感染高致病 性禽流感、 A/H1N1、麻疹、流行性出血热、狂犬病、流行性乙型脑炎、登革热 细菌 - 炭疽、白喉、猩红热、新生儿破伤风、肺结核、 流行性脑脊髓膜炎、 伤 寒和副伤寒、细菌性痢疾、百日咳、布鲁菌病、淋病、梅毒、钩端螺旋体病 寄生虫 -阿米巴 性痢疾、血吸虫病、疟疾。 丙类传染病（ 10） 病毒 手足 口病、流行性感冒、流行性腮腺炎、风疹、急性出血性结膜炎 细菌 - 麻风病、感染性腹泻病（除外霍乱、细菌性和阿米巴性痢疾、伤寒和 副伤寒） 、 流行性和地 方性斑疹伤寒 寄生虫 - 黑热病 、包虫病、丝虫病 传染病 39种 8 皮肤软组织感染 呼吸系统感染 血流感染 蜂窝织炎 疖 脓肿 等 急性扁桃体炎 社区肺炎 医院肺炎 单纯性血流感染 复杂性血流感染 感染性心内膜炎 消化系统感染 抗生素相关性肠炎 中枢神经系统感染 化脓性脑膜炎 骨关节感染 化脓性关节炎 骨髓炎 泌尿生殖系统感染 膀胱炎 肾盂肾炎 前列腺炎 所致普通感染病 9 内 容 革兰阳性菌感染 革兰阳性耐药菌 耐药菌感染治疗 耐药菌感染预防 10 药物种类 - 内酰胺类 糖肽类 磷霉素类 作用机理 抑制菌 细胞壁 后期合成 中期合成 早期合成 抗菌活力 繁殖期杀菌剂 同上 同上 氨基糖苷类 抑制细菌 蛋白质 合成 大环内酯类 同上 四环素类 同上 林可霉素类 同上 酰胺醇类 -氯霉素 同上 恶唑烷酮类 同上 静止期杀菌剂 快效抑菌剂 快效抑菌剂 抑菌剂 广谱抑菌剂 杀链，抑葡肠 利福霉素类 喹诺酮类 磺胺类 环酯肽类 抑制细菌 RNA合成 DNA同上 抑 制 叶酸、 DNA合成 损害 细胞膜 静止期杀菌剂 静止期杀菌剂 静止期抑菌剂 快效杀菌剂 11 耐药性模式 交叉耐药（ Cross drug resistance CDR） 对作用机制相同的抗菌药物同时耐药 如：氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星耐药 多重耐药（ Multi-drug resistance， MDR） 对 3种作用机制不同的抗菌药物同时耐药 如：青霉素类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类耐药 泛耐药 （ Pan drug resistance， PDR） 对临床常用药物基本耐药 12 革兰阳性菌天然耐药性 葡萄球菌 氨曲南 肺炎链球菌 丁胺卡那霉素、氨曲南 耐药 肠球菌属 苯唑西林、 1 4代 头孢、 头霉素类、氨曲南、 氨基糖苷类、四环素类、克林霉素、氯霉素类、 多粘菌素、 SMZ 耐药 不选用 多粘菌素类 耐药 13 产单核李斯特菌 破伤风梭状杆菌 艰难梭菌 阴道加特纳菌 1 4代头孢类、 氨基糖苷类 氨基糖苷类 氨苄西林、林可类、红霉素、四环素 磺胺嘧啶、多粘菌素类、新霉素耐药 革兰阳性菌天然耐药性 不选用 14 关注细菌获得耐药率 1. 主要目标菌 耐药率 30% 的抗菌药， 及时 预警 本机 构医务人员。 2. 主要目标菌 耐药率 40% 的抗菌药， 应 慎重经验用药 。 3. 主要目标菌 耐药率 50% 的抗菌药， 应 参照药敏 结 果选药。 4. 主要目标菌 耐药率 75% 的抗菌药， 应 暂停 该 类药的应用， 追踪耐药监测结果，再决定是否恢复其临床应用。 抗菌药物应用管理办法 第二十九条 15 2009 CHINET 耐药监测革兰阳性菌菌种分布 细菌 金葡菌 肠球菌属 凝固酶阴性葡萄球菌 （血液脑脊液等无菌体液） 肺炎链球菌 溶血性链球菌 草绿色链球菌（血液及无菌体液） 其他 合计 株数 4114 3769 2600 1006 681 151 347 12668 32.5 29.8 20.5 7.9 5.4 1.2 2.7 100.0 16 获得耐药 -葡萄球菌 产青霉素酶 耐药谱 敏感谱 青霉素 G V 氨苄西林 阿莫西林 哌拉西林 替卡西林 耐酶青霉素 苯唑 氯唑 氟氯 头孢菌素类 其他 -lactam 17 18 获得耐药 -葡萄球菌 耐甲氧西林葡萄球菌 (MRS) 耐甲氧西林、苯唑西林、头孢西丁且多重耐药的葡萄球菌 Methicillin resistant Staphylococcous aureus（ MRSA） Cogulase Negative Staphylococci （ MRCoNSMR ） 机制： mecA PBP 2a 与 -lactam类亲和 力极低 头孢菌素类 头霉素类等， 部分其它耐药谱：所有 -lactam -青霉素类 药物 敏感谱： 糖肽类 利奈唑胺 氨基糖苷类 利福平 夫西地酸 磺胺类 19 20 耐药率（） 左氧氟沙星万古霉素 利奈唑胺 替考拉宁 苯唑西林 头孢唑啉 头孢呋辛 环丙沙星 庆大霉素 克林霉素 磷霉素 利福平 红霉素 氨苄西林 /舒巴坦 复方磺胺甲噁唑 青霉素 2009 CHINET 14 家医院 MSSA(1755株 ) 与 MRSA(2167 株 ) 耐药率（ %） 0 0.8 1.2 1.10.10 0 0 0.20.1 100 90.9 91.4 66.6 27.8 58.3 85.3 89.5 84.1 80.7 50.9 26.4 12.4 19.4 7 18.5 6.53.21.8 99.9 89.4 90.9 20 0 60 40 100 80 120 MSSA MRSA 抗菌药物 MRSA的耐药率 MSSA 81%、 73%的菌株对 TMP/SMZ、磷霉素敏感 MSSA对 内酰胺酶、 TMP/SMZ、磷霉素、利福平和左氧氟沙星的耐药率 10% 无万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁耐药株 21 获得耐药 -肠球菌 产 -内酰胺酶（少数） 对青霉素 /氨苄西林耐药 低亲和力 PBPs 对青霉素 /氨苄西林 耐药 氨基糖苷类钝化酶 APH（ 2） AAC（ 6） HLAR )对氨基糖苷类高度耐药 耐万古霉素肠球菌 ( VRE 22 氨基糖苷类高耐株 （ HLAR ） 临床意义 庆大 /链霉素： HLAR筛选试验 低耐 LLR：氨 基糖苷类与作用于细胞壁的抗生素 （如 氨苄，青霉素和万古）有协同抗菌作用。 高耐 HLR：氨基 糖苷类与作用于细胞壁的抗生素 （如 氨苄，青霉素和万古霉素 ）无协同作用。 23 耐万古霉素场球菌 VRE 基因型 vanA vanB 常见菌 屎、粪 粪、屎 万古霉素 MIC mg/L 256 （ HR） 64 替考拉宁 MIC mg/L 16 敏感 S 24 25 耐药率（） 利奈唑胺 替考拉宁 万古霉素 呋喃妥因 磷霉素 氨苄西林 氯霉素 环丙沙星 庆大霉素 利福平 红霉素 4.3 11.3 31.9 36.9 1 0.2 40.7 32.1 90.9 5.4 87.1 69.4 84.2 92.5 77 56.9 40.1 15.6 0.30.2 3.52.210 0 20 30 40 80 70 60 50 100 90 粪肠球菌 屎肠球菌 2009 年 CHINET 14 家医院粪肠球 菌 (1764株 ) 和屎肠球菌 (1605 株 ) 耐药率（ %） 抗菌药物 屎肠球菌耐药率粪肠球菌，但对氯霉素反之。 粪肠球菌对呋喃妥因、磷霉素耐药率低 少数屎肠球菌、粪肠球菌对万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺耐药 26 获得耐药 -链球菌 耐青霉素肺炎链球菌 PRSA 所有菌株不产 -内酰胺酶 链球菌感染不用酶抑制剂复合制剂 27 2009年 CHINET 14 家医院 649株 溶血性链球菌的耐药率（ % ） 抗菌药物 青霉素 红霉素 克林霉素 头孢呋辛 头孢丙烯 头孢噻肟 头孢曲松 万古霉素 利奈唑胺 左氧氟沙星 A （ 265） 0.4 82.1 66.5 0.0 0.0 2.9 3.7 0.0 0.0 0.8 B （ 264） 1.7 57.6 47.1 0.9 6.9 7.0 12.0 0.0 0.0 29.8 C （ 68） 4.8 61.8 62.1 0.0 0.0 8.9 12.9 0.0 0.0 3.8 G （ 33） 0.0 60.6 68.8 0.0 0.0 0.0 3.3 0.0 0.0 0.0 F (16) 0.0 62.5 50.0 0.0 0.0 16.7 13.3 0.0 0.0 0.0 草链 * （ 151） 13.2 61.0 58.3 8.0 21.4 12.4 14.3 0.0 0.0 20.0 *草链系分离自血液、脑脊液等无菌体液标本 对青霉素仍极敏感，但草链耐药率上升（ 4.5% 13%） 对第三代头孢菌素有少数耐药株 红霉素、克林霉素耐药率高 无利奈唑胺耐药株 28 内 容 革兰阳性菌感染 革兰阳性耐药菌 耐药菌感染治疗 耐药菌感染预防 29 抗菌药物合理应用 -专业技术层面 1.熟悉抗菌药物及处方集 特性、 PK/PD、毒副作用 2.确定是否病原菌感 染 3.熟悉常见感染及其病原体 感染部位、病原特点、经验治疗 4.重视病原学诊断 确诊依据 可行 可靠 目标治疗 5.关注病原菌耐药性 天然耐药 获得耐药 6.基于生理、病理、免疫等选药 选对药物 7.给药方案、剂量、疗程适当 用对药物 8.加强综合治疗 处理感染灶 控制基础疾病 营养免疫支持 微生态平衡 30 C. 定因：感染病原 经验推 测 + 分离培养 确定是否病原菌感染 A.定性：是否感染 感染中毒症状 B.定位：感染部位 症状与体征 “开放系统、闭合系 统 ” 常有例外 经验治疗 确诊依据、选药依据 目标治疗 31 重视病原学诊断 可行性？可靠性？ 1. 有标本须培养 特殊级用药必须作！ 2. 反复培养 3. 培养及药敏结果： 供参考 4.判定是 感染 或是 定植 (不用药 ) 5.读懂培养与药敏报告 经验治疗有效，继续应用， 经验治疗无效，据药敏调整 32 抗 MRSA药 物 糖肽类（万古霉素，去甲万古霉素，替考拉宁）； 利奈唑胺； 达托霉素； 磷霉素； 夫西地酸； 利福平； 克林霉素； SMZ-TMP; 替加环素； 替拉万星 Ceftaroline Oritavancin、 delbavancin、 ceftobiprole等诸多 国外将上市药物 33 抗 MRSA的抗菌药物 万古霉素 /替考拉宁 Van/Tec 利奈唑胺 linezolid 达托霉素 daptomycin 类型 抗菌类型 抗菌谱 作用部位 糖肽类 慢性杀菌剂（葡萄球 菌） * G(+) 细胞壁 噁 唑烷酮类 抑菌剂（肠球菌 / 葡萄球菌） G(+) 核糖体 RNA 亚基 环脂肽类 快速杀菌剂 Cidal vs. G(+) G(+) 细胞膜 *总体而言 , 对肠球菌是抑菌剂 , 对葡萄球菌和链球菌是慢性杀菌剂 34 34 葡萄球菌感染选药 不产酶 ：青霉素 G、阿莫西林、氨苄西 林 产酶： 苯唑西林 氯唑西林 氟氯西林 第 1,2代头孢菌素 经验治疗 基于菌 35 病例 1 16岁 女孩 地震伤员 昏迷 肺部感染 用过 头孢夫辛 莫西沙星 哌拉西林 /他唑巴坦 泰能 +氟康唑 ？ 仔细查体 推测 MRS 万古霉素 36 天然瓣膜 IE 经验治疗 先心病、瓣膜病 -常见细菌 : 草绿链球菌 其他链球菌 肠球菌 葡萄球菌 -用药前抽血培养 三套（ 6瓶） -经验治疗： 首选：青霉素 G 2.4Mu q4h 或 氨苄西林 2g q4h + 苯唑西林 2g q4h 或苯唑西林 2g q4h +氨基糖苷类 备选：万古霉素 + 氨基糖苷类 37 MRSA SSTI的治疗 依据药敏，选用多西环素、克林霉素，除非为重症 或为菌血症及心内膜炎高危 . IB 多西环素、克林霉素耐药菌株，选用糖肽类或利奈 唑胺。 SMZCo亦可选用，但存在过敏可能。 中重度感染静滴 糖肽类 或 达托霉素。 IB Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138. 38 MRSA 社区或医院肺炎 首选糖肽类静滴 (A-II) 或利奈唑胺 600 mg PO/IV Q12H (A-II) 或敏感株选克林霉素 600 mg PO/IV q8h (B-III) 疗程 一般 7-21 d, 以病变范围 而定 合并脓胸的 MRSA肺炎，应加强引流 Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138. 39 MRSA 骨髓炎 手术清创及软组织脓肿引流术 （ A-II）。 静滴糖肽类；或达托霉素 或静滴 TMP-SMX联合及口服利 福平（ B-II）；利奈唑胺；克林霉素（ B-III）。 疗程至少 8周（ A-II）。一些专家建议再加 1 3个月治疗 ，该治疗以口服利福平为基础，联用 TMP-SMX、多西环素 、米诺环素、克林霉素或氟喹诺酮类，根据细菌敏感性选 择药物（ C-III）。 ESR 和 CRP水平检测可能有助于提示治疗应答（ B-III） 40 MRSA 脑膜炎的治疗 糖肽类 2周（ B-II） 利福平（ B-III） 替代治疗： 静滴 /口服 利奈唑胺 （ B-II） 或静滴 TMP-SMX（ C-III） 对于 CNS引流管感染，建议取出引流管，直至脑脊 液重复培养阴性后可再置引流管（ A-II） 41 MRSA 脑脓肿、硬脑膜下积脓、脊髓硬膜 外脓肿 海绵窦或硬脑膜静脉窦脓毒性栓塞 推荐切开引流（ A-II） 糖肽类 静滴 4 6周（ B-II） 利福平（ B-III） 替代治疗：静滴 /口服利奈唑胺 （ B-II）；或静滴 TMP-SMX（ C-III） 42 MRS 泌尿道感染 单纯性尿路感染，据药敏选口服呋喃妥因、 甲氧苄啶、 SMX-TMP或四环素类 II 复杂性尿路感染选用 糖肽类 或 达托霉素 II 43 CASE 3 女性 21岁 发热、贫血 1月余 3月 11日入院 风心病二尖瓣换瓣术后 1年 院外用多种抗菌药物 (青霉素、克林霉素、唑林等 ) 我院血培养示金葡菌（苯唑西林耐药 -MRSA） 人工瓣膜赘生物 用去甲万古霉素 3周后出院，继续用药至 2月疗程 随访情况良好 44 病例 女性 48岁 急性坏死性胰腺炎 慢性胆囊炎急性发作 11月 12日 血 痰 MRSA 用万古霉素治疗 死亡 45 天然瓣膜 IE 目标抗菌 治疗 培养阳性： 金葡菌 MSSA 主动脉瓣和 /或二尖瓣感染 首选：苯唑西林 2g ivgtt q4h 4-6周 + 氨基糖苷类 q8h 3-5d 备选：头孢唑啉 2g ivgtt q8h 4-6周 + 氨基糖苷类 q8h 3-5d 或 万古霉素 1g ivgtt q12h 4-6周 46 天然瓣膜 IE 目标抗菌 治疗 培养阳性： 金葡菌 MRSA 主动脉瓣和 /或二尖瓣感染 首选：万古霉素 1g ivgtt q12h 4-6周 备选：达托霉素 右心内膜炎 47 糖肽类、 利福霉素类 可选 氨苄西林 2g ivgtt q4h +氨基糖苷类 氨苄西林 2g ivgtt q4h + 磺胺 美罗培南 2g ivgtt q8h 产单核李斯特菌感染 治疗 天然耐药 头孢菌素类、大环内酯类、四环素类 48 抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类 A B C D X B. 动物无危险性，人类资料不足 或动物有毒性， 人类无危险性 青霉素类 头孢菌素类 青霉抑制剂 氨曲南 美罗培南 厄他培南 红霉素 阿奇霉素 克林霉素 磷霉素 呋喃妥因 甲硝唑 乙胺丁醇 利福布丁 两性霉素 B 特比奈芬 C. 动物研究显示毒性，人体研究 资料不充分，但用药时可能患 者的受益大于危险性 亚胺培南 万古霉素 利奈唑胺 克拉霉素 氟康唑 伊曲康唑 酮康唑 氟胞嘧啶 氯霉素 磺胺药 氟喹诺酮 异烟肼 利福平 吡嗪酰胺 乙胺嘧啶 D. 已证实对人类有危险性，但仍 可能受益多 氨基糖苷类 四环素类 X. 对人类致畸，危险性大于受益 奎宁 乙酰异烟胺 利巴韦林 孕妇 可选 B类药 个别 C类药 FDA分类 A. 在孕妇中研 究证实无危险性 哺乳期用任何抗菌药物均宜 暂停哺乳 抗微生物药 无品种 49 给药方案、剂量、疗程