抗血小板药物的临床选择

抗血小板药物的临床选择 1 血栓形成 心脑血管事件共同发病基础 2 血小板黏附激 活、聚集 血细胞 凝血瀑布激活 血栓 纤维蛋白原 纤维蛋白 纤维蛋白交联 纤维蛋白降解 纤溶酶 纤溶 抗凝 抗血小板 动脉粥样硬化斑块破裂 抗栓药物包括抗血小板药物和抗凝药物和纤溶剂。 抗血小板是抗栓治疗的重要手段之一 3 血小板的生理功能 n 血小板为无核血细胞，主要功能是止血，寿命约为 10天 n 血小板表面 有很多受体与激活有关，包括胶原、 ADP和 凝血酶 受 体。这些受体与相应的配体结合激活一系列的细胞内信号传导途 径，引起血小板表面糖蛋白 IIb/IIIa复合物 的转化，使之能与纤 维蛋白原 结合，使血小板发生聚集。 n 抗血小板药的作用靶点就是信号传导的各个通道和位点。 4 抗血小板药物分类及作用机理 GP IIb/IIIa GP IIb/IIIa 血小板 5-羟色胺 肾上腺素 PAF 凝血酶ADP TXA 2 胶原 纤维蛋白原 GP IIb/IIIa 拮抗剂 抵克力得 氯吡格雷 阿司匹林 腺苷 ADP AMP 前列环素 潘生丁 ,西洛他唑 摄取 血小板活化途径与抗血小板药物 5 常用抗血小板制剂 血栓素 A2 抑制剂（环氧化酶抑制剂） -阿司匹林 磷酸二酯酶抑制剂 -潘生丁 糖蛋白 (GP) IIb/IIIa 阻滞剂 -abciximab, tirofiban ADP-受体拮抗剂 -氯吡格雷 （波立维），噻氯吡定 6 阿司匹林作用机制 n 抑制前列腺素合成酶、减少 PGH2和 TXA2合成 n 抑制环氧化酶 n 抗炎作用 7 急性缺血性卒中应用阿司匹林的循征医学证据 国际卒中试验 (International Stroke Trial,IST) 36个国家的 467家医院，急性缺血性卒中 19435例， 48小时内给 予阿司匹林，阿司匹林 300mg/d,观察 14天，死亡率和卒中复发 率显著下降 中国急性卒中试验 Chinese Acute Stroke Trial,CAST） 中国 413家医院， 21106例急性缺血性卒中， 48小时内给予阿司 匹林，阿司匹林 160mg/d,观察 28天，死亡率和卒中复发率显著 下降 8 Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86. 0 0.5 1.0 1.5 2.0 利于抗血小板治疗 不利于抗血小板治疗 疗效 P18岁 n 彩超证实的颈动脉狭窄（非手术治疗） 50% (峰值流 速 120 cm/sec) n 近 3个月狭窄同侧 TIA缺血性卒中 n 卒中由 CT证实， TIA30分钟和一过性黑朦 在 TCD测定同侧 MCA1小时至少发现 1个典型 MES 27 CARESS: 研究设计 随机、双盲、安慰剂对照、平行组 (n100) D1 D2 D7 1 Clopidogrel N50 R ASA 75 mg o.d. to all patients from D1 to D71 Placebo N50 D-1 MES detection MES detection ASA +CLO 300 mg ASA + CLO 75 mg o.d. ASA + Placebo ASA + Plac o.d. 筛查 MES 测定 Gate keeper 28 CARESS: 结论 增加氯吡格雷可以减少症状性颈动脉狭窄病人的 MES在 24小时相对风险减少 25.2% ，第 7天减少 37.3% 栓塞风险在 24小时减少 62.7%，第 7天减少 61.1% 增加氯吡格雷减少动脉粥样硬化血栓事件 增加氯吡格雷没有更多的出血事件 29 CHARISMA 研究 氯吡格雷用于动脉粥样硬化血栓形成高危无事件 患者和曾有缺血事件患者的处理和预防 主要目的 : 在年龄 45岁、接受包括小剂量 ASA在内的标准治疗 的高危患者中，评价氯吡格雷 75 mg 每日一次在预防 发生严重缺血并发症（卒中、 MI、心血管性死亡） 方面是否优于安慰剂。 次要目的 : 评价氯吡格雷在死亡或严重出血发生率方面的安全性 30 CHARISMA 试验的设计 * MI (致死性或非致死性 ), 脑卒中 (致死性或非致死性 ), 或心血管性死亡 ; 事件驱动试验 氯吡格雷 75 mg/天 (n=7802) 安慰剂 1片 /天 (n=7801) 第 1个月 随访 末次随访 (固定的研究 结束日期 ) 年龄 45 岁有动脉 粥样硬化血栓形成 事件高危的患者 R 双盲治疗直到 1040个主要疗效事件 * 小剂量 ASA 75162 mg/天 小剂量 ASA 75162 mg/天 (n=15603) 每 6个月随访第 3个月 随访 Bhatt DL, Topol EJ, et al. Am Heart J 2004; 148: 263268. 终点事件 18个月 31 0 6 12 18 24 30 10 8 6 4 2 0 月 主要终点累积发生率（） 阿司匹林组 阿司匹林氯吡格雷组 P=0.22 稳定期患者 /一级预防人群：阿司匹林优于阿司匹 林氯吡格雷 在阿司匹林基础上加用氯吡格雷疗效 无 进一步增加 加用氯吡格雷组出血并发症显著高于单纯阿司匹林组 N Engl J Med 2006,354:1 15603例心血管疾病患者或多个危险因素患者，阿司匹林 75 162mg/d vs 氯吡格雷 75mg/d CHARISMA研究 32 CHARISMA的结论 确诊动脉粥样硬化血栓形成性疾病 （冠心病、脑血管病 或外周动脉病）的患者，长期氯吡格雷 +ASA治疗的结果 是 显著降低 动脉粥样硬化血栓形成事件（心梗 /脑卒中 /CV死亡）发生率达 12.5%，与单用 ASA相比，严重出血 无显著增多。 有多重危险因素但 未确诊 动脉粥样硬化血栓形成性疾病 的患者 ， 双重抗血小板治疗无益 ；观察到增加出血。 33 脑血管病中 氯吡格雷 的临床研究 试验 病人 治疗 最长随访 结果 CAPRIE1 MI, 缺血性卒 中，周围血 管病 氯吡格雷 . ASA 36 月 在减少长期缺血性事 件上氯吡格雷优于安 慰剂，安全性相当 MATCH2 TIA 或缺血性 卒中 氯吡格雷加 ASA 或安慰剂 18 月 ASA没有带来额外的作 用，增加出血风险 CARESS3 症状性颈动 脉狭窄 ASA加氯吡格雷 或安慰剂 7 天 在减少症状性栓塞中 氯吡格雷优于安慰剂 ，安全性相当 CHARISMA Stroke Sub Study4 MI, 卒中 , PAD, 或高危 人群 ASA加氯吡格雷 或安慰剂 36 月 与对于治疗 30天以上 的患者相比，治疗 30天的患者双抗血小 板治疗显示优越性， 增加出血程度轻 34 双嘧达莫（潘生丁）和西洛他唑 GP IIb/IIIa GP IIb/IIIa 血小板 5-羟色胺 肾上腺素 PAF 凝血酶ADP TXA 2 胶原 纤维蛋白原 腺苷 ADP AMP 前列环素潘生丁 ,西洛他唑 摄取 增高血小板环核苷酸含量的药物 35 PRoFESS研究 n 在抗高血压治疗的基础上，比较 Aggrenox（ 200mg双密达摩 和 25mg阿司匹林的复合制剂）与氯吡格雷，以及安慰剂在 预防卒中复发方面的安全性和有效性。 n 阿司匹林缓释双嘧达莫复合制剂 VS氯吡格雷 有效降低脑梗死 患者心脑血管事件 n 大出血发生率 Aggrenox组 4.1%,氯吡格雷组 3.6%， p=0.057 ， 且获益风险比两组间无明显差异。 36 潘生丁不作为抗血小板药物单独使用 口服常规剂量潘生丁能增加 稳定性心绞 痛患者 运动诱导的心肌梗死发生率，因 此不能作为抗血小板药物使用 -2002AHA/ACC Guideline 37 AHA/ACC 2006 指南推荐 下肢 PAD或间歇跛行患者（无心功能不全），西 洛他唑可以改善症状、提高行走距离 （ A） 西洛他唑主要作为改善症状的药物推荐使用于无 心功能不全的 PAD患者。 阿司匹林同样在 PAD患者获得指南 A级推荐 38 GP IIb/IIIa受体拮抗剂作用机制 阻断血小板与纤维蛋白原的特异性结合，抑制各 种血小板激活剂诱导的血小板聚集 GP IIb/IIIa GP IIb/IIIa 血小板 5-羟色胺 肾上腺素 PAF 凝血酶ADP TXA 2 胶原 纤维蛋白原 GP IIb/IIIa 拮抗剂 腺苷 ADP AMP 前列环素 摄取 39 PCI 者应用 GP IIb/IIIa受体拮抗剂可降低死亡风险受体拮抗剂可降低死亡风险 有利于治疗组 有利于对照组 Karvouni E, et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41:26-32. 0.0 1 0.0 2 0.0 5 0.1 0.2 0.5 1 2 5 10 20 50 100 15,651合计 20642002ESPRIT 1072002Tamburino 892002Petronio 10462002CADILLAC-PCI 10362002CADILLAC-支架 3002001ADMIRAL 4012000ISAR2 27921999EPILOG 2251999ERASER 16031999EPISTENT 4831998RAPPORT 21411998RESTORE 12651997CAPTURE 20991997EPIC 患者数时间试验 40 UA/NSTEMI 合并阿司匹林 及氯吡格雷 阿昔单抗，埃替非巴肽 ，替罗非班 （ IIa， B ） UA/NSTEMI 合并阿司匹林 阿昔单抗，埃替非巴肽 ，替罗非班 （ I， A） STEMI 阿昔单抗 （ IIa， B） 埃替非巴肽 ，替罗非班 （ IIb， C） 择期 PCI 阿昔单抗，埃替非巴肽 ，替罗非班 （ IIb， B ） GP IIb/IIIa 受体拮抗剂的应用 Circulation 2005;112(suppl1):III-55-III-72 UA/NSTEMI PCI 应用 GPIIb/IIIa受体拮抗剂可降低死亡率 UA/NSTEMI 无 PCI 埃替非巴肽和替罗非班可以应用，但不推荐应 用阿昔单抗 STEMI 溶栓治疗 不推荐应用阿昔单抗 STEMI 未溶栓治疗 阿昔单抗有助于降低死亡率 PCI ACS 41 EUSI (欧洲卒中促进会 ) 推荐意见 n 适当的抗血小板治疗应该被用于预防卒中再发和继发血管性 事件 (level I). 三种 首选治疗 :Aspirin 50-325 mg ； 氯吡格雷 ； aspirin (50 mg)联合缓释双嘧达莫 (200 mg Bid) n 在高危病人 (level III)和 aspirin及双嘧达莫不耐受的病人中 (level IV) 氯吡格雷为首选治疗 n 有 TIA或缺血性卒中合并不稳定心绞痛或非 Q波心梗的病人， 应该采用氯吡格雷 75 mg 联合 aspirin 75 mg 治疗 (level III) n 不能使用 aspirin 或氯吡格雷 的患者，缓释双嘧达莫 (200 mg Bid)可作为替代治疗 (level II). 42 2006 美国卒中协会 推荐意见 n 对于非心源性卒中或 TIA患者，推荐抗血小板治疗而非抗凝治疗 来减少继发卒中和其他心血管事件的发生 (Class I, Evidence A) 首选治疗 ： aspirin (50-325 mg qd); aspirin + 缓释双嘧达莫 (25/200 mg bid);氯吡格雷 (75 mg qd) n ASA联合缓释双嘧达莫和氯吡格雷是安全的 . ASA联合缓释双嘧 达莫被推荐可替代单用 ASA. (Class IIa, Level A) n 氯吡格雷被 推荐可替代单用 ASA. (Class IIb, Level B) 在氯吡格雷基础上加用 ASA会增加出血风险，卒中或 TIA病人 不建议常规使用 (Class III, Level A) n ASA过敏的患者，推荐使用 氯吡格雷 (Class IIa, Level B) 对于使用 ASA时发生缺血性脑血管事件的患者，没有合理的证 据证明增加 ASA剂量能带来额外的益处。 43 ， 50-100mg/d 中国专家共识 一、急性缺血性卒中 1.对于不进行溶栓治疗的急性缺血性卒中患者，应该使用阿司匹林（ 100-300mg/d）；应用 2-4周后调整为二级预防长期用药剂量（ 75- 150mg/d） 2.溶栓治疗的急性缺血性卒中患者，应该在溶栓治疗 24小时后使用阿 司匹林（ 100-300mg/d） 3.除非有阿司匹林使用禁忌证，否则不能用其他抗血小板药物代替阿 司匹林 44 ， 50-100mg/d 对 中国专家共识 二、非心源性卒中和 TIA二级预防 1.对于非心源性卒中和 TIA的病人，建议使用抗血小板药 物，阿司匹林（ 75-150mg/d）；阿司匹林和双密哒莫 的复合制剂（ aggrenox） ； 或氯吡格雷（ 75mg/d） 2.对于有中高度出血并发症危险的病人，建议使用低剂 量阿司匹林 3.阿司匹林过敏的病人，使用氯吡格雷 45 ， 50-100mg/d 对 中国专家共识 三、 心源性卒中和 TIA二级预防 1.对于伴有房颤的心源性卒中和 TIA的病人，建议长期口服抗凝剂 2.对于有使用抗凝剂禁忌证的病人，建议使用阿司匹林 75-325mg 四、 一级预防 1.年龄大于 45岁的女性应用小剂量阿司匹林可降低首次卒中的风险 2.对于已经有冠心病的患者，为了预防脑卒中，