抗菌药物合理应用临床问题

抗生素合理应用的抗生素合理应用的 若干临床问题若干临床问题 1 提纲提纲 如何正确实施经验性抗生素治疗 ？ 何时需要联合用药？ 如何制定给药方案？ 疗程怎样算合理？ 应对 MDR如何评价和定位碳青霉 烯类抗生素？ 2 什么是经验性治什么是经验性治 （ empiric therapy ） 某类（种）感染病原谱及其流行病学分布规律 临床病情 严重程度 免疫状态 用药限制因素（肝、肾功能） 抗生素知识 当地耐药情况 循征医学证据 根据下列资料综合分析而拟定的治疗，决非个人经验根据下列资料综合分析而拟定的治疗，决非个人经验 3 v 脓毒症低血压发生后第 1h(H1)内接受有效抗生素治疗者： 存活率 79.9% v 脓毒症低血压发生后接受有效抗生素每延误 1h：存活率平均降低 7.6% 早期有效的抗生素治疗 : 6h黄金时间 Crit Care Med 2006; 34:15891596 Mortality risktime 4 如何实施经验性治疗？如何实施经验性治疗？ 两个评估： 1.病原体及其耐药性（流行病学、相关危险 因素） 2.病情严重程度 两个参考 1.指南 2.所在医院、地方的资料 5 6 提纲提纲 如何正确实施经验性抗生素治疗 ？ 何时需要联合用药？ 如何制定给药方案？ 疗程怎样算合理？ 应对 MDR如何评价和定位碳青霉 烯类抗生素？ 7 联合抗生素治疗的适应症 协同、相加作用 防止耐药性的產生 (?) 多种細菌感染 严重感染症的经验性疗法 联合抗生素治疗可能的弊端 增加耐药性 增加毒性 拮抗作用 增加花費 8 9 联合与单药治疗的随机试验联合与单药治疗的随机试验 参加中心 : 美 、加 28个 ICU. 病例 数 ： 740例疑 诊 VAP患者 . 方法 : 美 罗 培南 1.0q8h+环 丙 0.4q12h Vs 美 罗 培南 1.0q8h 结 果 : d28 病死率 RR 1.05; 95%CI 0.78-1.42;P=0.74 住 ICU时间 住院 总时间 临 床和 细 菌 学 反 应 率 NS 细 菌耐 药 率 艰难 梭菌出 现 率 亚组 分析 (铜绿 ,不 动 ,MDR-GNB) 细 菌 清 除率 61.9% Vs 29.9%, P=0.05 临 床有效率 NS 结论 : 1. 低危、 难 治性 GNB:单药 与 联 合治 疗结 果相似 ; 2. 高危 、 难 治性 GNB :联 合治 疗 可以 获 得 较 好 细 菌 学 和 临 床 疗 效 . Weistein RA . 2008 ICAAC/IDSA 10 联合治疗推荐意见联合治疗推荐意见 敏感菌感染：单药 耐药菌感染：单药或联合 MRSA： 大多单药 ESBL： 单药（碳青霉烯类） XDR： 联合 NF-GNB： 联合 CAP： 争议（同时覆盖支原体 /衣原 体？） HAP/VAP： 联合（早发可以单药） 11 AMG: toxicity by days of therapy 12 13 14 提纲提纲 如何正确实施经验性抗生素治疗 ？ 何时需要联合用药？ 如何制定给药方案？ 疗程怎样算合理？ 应对 MDR如何评价和定位碳青霉 烯类抗生素？ 15 16 17 18 19 脓毒症改变 PK和 PD 体外循环 急性肾衰竭者 ，药物清除率 改变，分布容 积增加 血浆药物浓 度 如果药物剂量不随之改变 非最佳 的治疗方案 ! 非最佳的临床结局 毛细血管渗漏和 /或 蛋白结合力改变 脓毒症 心输出量增加 清除率增加 表观分布容积增加 低血浆药物浓度 器官功能正常 表观分布容积不变 正常的血浆浓度 终末期器官功能障碍 （如肾脏、肝脏） 清除率降低 高血浆药物浓度 20 21 22 提纲提纲 如何正确实施经验性抗生素治疗 ？ 何时需要联合用药？ 如何制定给药方案？ 疗程怎样算合理？ 应对 MDR如何评价和定位碳青霉 烯类抗生素？ 23 CAP with LevofloxacinTreatment Clinical and Microbiologic Results* *Patients evaluable at 7- to 14-day posttherapy visit Clinical success includes cured + improved Patients (%) 92.4 n=198 91.1n=192 93.2 n=103 92.4 n=92 Dunbar LM, RG Wunderink, MP Habib et al Clin Infect Dis. 2003;37:752-760. . Microbiologic EradicationClinical Success 100 90 0 80 70 10 20 24 Symptom Resolution at 3 Days Clinically Evaluable Populations Tennenberg AM, et al. Presented at 99th American Thoracic Society International Conference, May 16-21, 2003, Seattle, Washington. Abstract 2452. Characteristic 750 mg (198) 500 mg (192) Fever (symptoms) Fever (measured) Purulent sputum Dyspnea 67.4% 49% 41% 35% 54.6% 36% 31% 28% P = .006 P = .027 P = .059 P = .132 25 轻 中度 CAP相同 药 物和相同 剂 量方案不同 疗 程的 RCT研究 ： * 5项 （ 其中 1项为 双盲研究 ）， 共 913例（ 52510） ; * 药 物和 疗 程 设计 分 别 是： 头孢呋 辛 7dVs 10d、 头孢 曲松 5dVs 10d、泰利霉 素 5dVs 7d、阿莫西林 3d（静脉 给药 ） Vs 8d（静脉 3d+口服 5d）和吉米沙星 5dVs 7d; * 结 果 ： 短程治 疗 与 长 程治 疗 在 临 床治愈率、 细 菌清除率 、 复 发 率、不良反 应发 生率和病死率等指 标 上 均无差异。 轻 、中度 CAP不同 药 物、不同 疗 程的 RCT研究 ： * 主要是阿奇霉素短程治 疗 （ 3d、 5d和高 剂 量 2克 单剂 治 疗 ）与其他大 环 内 酯 类 （ 红 霉素、 罗红 霉素、克拉霉素） 10d（有 1项为 8d）和左氧氟沙星（ 7d）的 比 较 ， 计 有 7项 ；另吉米沙星 7dVs 阿莫西林 /克拉 维 酸 10d和泰利霉素 5或 7d对 克 拉霉素 10d各 1项 ，合 计 9项 共 2361例。 * 结 果 ： 确 认 短程治 疗 与 长 程治 疗 一 样 有效 。 Pinzone MR, e Scientific World Journal, 2014,./10.1155/2014/759138 Dimopoulos G。 Drugs2008, 68:18411854. Li JZ , Amer J Med2007 ,120: 783790. 26 欧洲多中心随机欧洲多中心随机 研究研究 (N=401) VAP抗生素治疗： 8d Vs 16d疗程疗效相似 ；病死率 18.8 Vs 17.2；复发率 28.9 Vs 26.0。 但是，铜绿假单胞菌 等非发酵菌例外。 JAMA 2003;290:2588 疗程和累积存活率 0 10 20 30 40 50 600.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 15-day 8-day 存活概率 复发患 MDR菌的出现 支气管镜检查后天数 42.1% 62.3% 0 20 40 60 80% “8-day” (n=197) “15-day” (n=204) p=0.038 27 28 需要参考 病原体 :如 MRSA、非发酵菌疗程 2-3周 病情严重程度和病程（急、慢性） 宿主免疫状态 感染部位：心内膜炎、骨髓炎需要数月 为避免耐药，应尽可能缩短疗程 抗菌治疗的疗程抗菌治疗的疗程 29 30 Dont overuse antibiotic therapy in patients with pulmonary infiltrates Superinfection resistance 14 38 0.017 MRSA 5 14 Candida spp. 8 14 Pseudomonas aeruginosa 8 16 Variable Short-course (Study)(%) Long course (Control)(%) p-value Singh et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:505511 Overtreatment with antibiotics - higher rates of antibiotic resistance and superinfections MRSA = methicillin-resistant Staphylococcus aureus Antibiotic therapy 31 提纲提纲 如何正确实施经验性抗生素治疗？ 何时需要联合用药？ 如何制定给药方案？ 疗程怎样算合理？ 应对 MDR如何评价和定位碳青霉 烯类抗生素？ 32 33 产 ESBL肠杆菌是院内感染的主要耐药菌 G-菌是导致院内感染的主要致病 菌，占 71.6% G-菌 以肠杆菌最为常见，其次为 不动杆菌属及铜绿假单胞菌 数据来自 2010年 CHINET耐药监测结果 我国耐药形式严峻，耐药 G-菌检出 率高 检出率 (%) 产 ESBL 大肠埃 希菌 产 ESBL 肺炎克雷 伯菌属 不动杆 菌属 * 铜绿假 单胞菌 * *在 G-菌中的检出率 朱德妹等 .中国感染与化疗杂志 .2011;11(5):321-329 34 Extended-spectrum -lactamases in Gram Negative Bacteria 需要关注： a) misuse of carbapenems in uncomplicated cases will result in carbapenem resistance. b) uncomplicated infections like non-bacteremic urinary tract infections can be managed with a variety of antibiotics, depending on their susceptibility. c) among these carbapenems are the drugs of choice for serious infections with ESBL producers. Imipenem and meropenem are preferred in nosocomial infections, while etrapenam is preferred in community-acquired infections. Rawat D， J Glob Infect Dis. 2010 ； 2(3): 263274. 35 36 国家抗微生物治疗指南国家抗微生物治疗指南 :ESBLs 菌 种 首 选 次 选 备 注 产 ESBLs肠 哌拉西林 /他唑巴坦， 头孢美唑， 亚胺培南 /西司他 杆菌科细菌 头孢哌酮 /舒巴坦 , 头孢米诺， 汀、美罗培南、 厄他培南 头孢西丁 帕尼培南 /倍他 隆治疗有效；体 外敏感的环丙沙 星、头孢他啶、 头孢吡肟临床可 能有效。 人民卫生出版社， 1912年 12月。 P.63 37 38 MDR-GNB抗菌治疗 菌株株 首 选 备 选 说 明 鲍曼不动杆菌 多粘菌素 +亚胺 /美罗培南 多粘菌素 +利福平 米诺环素 铜绿假单胞菌 多粘菌素 +碳青霉烯 多粘菌素雾化吸入 嗜麦芽 单胞菌 TMP-SMZ 替卡西林 -克拉维酸 产 ESBL肠杆菌 碳青霉烯 可用高剂量头孢吡圬 尿路感染： 磷民俗、 呋 喃妥因 产碳青霉烯霉 多粘菌素 +碳青霉烯 多粘菌素 +利福平 GNB 热病（ 43 rd-ed） 2013 39 产 ESBL肠杆菌感染：碳青霉烯类单药治疗 碳青霉烯类治疗产 ESBL肺炎克雷伯菌血流感染 (菌血症 ) 患者 14天死亡率最低 Paterson DL et al . Clin Infect Dis 2004;39: 31-7. 14 天死亡率 (%) 碳青霉烯类 氟喹诺酮类 头孢菌素类 内酰胺 / 内酰胺酶抑制剂 (n=27) (n=11) (n=5) (n=4) 40 XDR-GNB感染的治疗感染的治疗 2013年 CHINET:XDR-GNB分离率（ % ） 年份 铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌 肺炎克雷伯杆菌 2008 2.1 10.9 0.3 2009 1.7 17.0 1.8 2010 1.7 21.0 3.8 2011 1.8 21.2 2.3 2012 1.5 17.6 4.2 2013 2.0 14.6 2.3 中国抗感染与化疗杂志 2014,14（ 5）： 365-374 41 42 两 药联 合 三 药联 合 舒巴坦或其合剂为基础的联合 ： （头孢哌酮 /舒巴坦或氨苄西林 /舒巴坦） + 替加环素 （头孢哌酮 /舒巴坦或氨苄西林 /舒巴坦） + 多西环素 舒巴坦 +碳青霉烯类 替加环素 为基础的联合： 替加环素 +（头孢哌酮 /舒巴坦或氨苄西林 /舒巴坦） 替加环素 +碳青霉烯类 替加环素 +多粘菌素 多粘菌素 为基础的联合： 多粘菌素 +碳青霉烯类 多粘菌素 +替加环素 头孢哌酮 /舒巴坦 + 替加环素 +碳青霉烯类 头孢哌酮 /舒巴坦 + 多西环素 +碳青霉烯类 亚胺培南 +利福平 + （多粘菌素或妥布霉素） XDR鲍曼不动杆菌感染的治疗方案推荐 （ XDR-GNB感染诊治与防控专家共识 2014） 43 XDR铜绿假单胞菌感染的治疗方案推荐 （ XDR-GNB感染诊治与防控专家共识 .2014） 两 药联 合 三 药联 合 多粘菌素为基础的联合： 多黏菌素 +抗 PA 内酰胺类 多粘菌素 +环丙沙星 多粘菌素 +磷霉素 抗 PA内酰胺类为基础的联合： 抗 PA内酰胺类 +氨基糖苷类 抗 PA内酰胺类 +环丙沙星 抗 PA内酰胺类 +磷霉素 环丙沙星为基础的联合： 环丙沙星 +抗 PA内酰胺类 环丙沙星 +氨基糖苷类 双 内酰胺类联合： 头孢他啶 +哌拉西林他唑 巴坦 头孢他啶 +头孢哌酮舒巴 坦 氨曲南 +头孢他啶 氨曲南 +哌拉西林他唑巴 坦 多粘菌素 +抗 PA内酰胺类 +环丙沙星 多粘菌素 +抗 PA内酰胺类 +磷霉素 多粘菌素静滴 +碳青霉烯类 +多粘菌素雾化吸入 44 l 对于以下情况，应该考虑使用碳青霉烯类 晚发 HAP 疑有多药耐药菌感染，包括产 ESBL和 AmpC 菌 近期曾经住院治疗 居住在疗养院 近期使用过抗生素 具有感染多药耐药菌的危险因素 以往抗生素治疗失败 碳青霉烯类治疗的适用情况碳青霉烯类治疗的适用情况 Marin H Kollef. Appropriate Empiric Antimicrobial Therapy of Nosocomial Pneumonia: The Role of the Carbapenems. Respiratory Care, 2004, 49(12): 1530-1541 45 预后预测因素 肺炎重症度 因素 轻症组 （ A组 ） 中 度组 （ B组 ） 重症 组 （ C组 ） CTRX SBT/ABPC PAPM/BP TAZ/PIPC IPM/CS MEPM CFPM CLDM CAZ CLDM 或 CPFX SBT/ABPC 替代药物 ： CTX 替代药物 ： BIPM、 DRPM 替代药物 ： CPR、 CZOP 替代药物 ： AZT、 SBT/CPZ、 PZFX、 CLDM B组 AMK CPFX 替代药物 ： PZFX、 GM、 TOB、 ISP 不符合 符合 3項 2項 日本指南：日本指南： HAP严严 重程度分重程度分 类类 （组组 ）及抗菌 药药 物物 选择选择 I （ 免疫缺陷 ）： 恶性肿瘤或免疫功能低下 R（ 呼吸功能 ）： 为保持 SpO2 90 ，应使 FiO2 35 。 O（ 意识状态 ）： 意识水平的下降 A（ 年龄 ）： 男性大于 70岁，女性大于 75岁 D（ 脱水 ）： 少尿或脱水 CRP 20 mg/dL 胸部 X线阴影部分超过一侧肺的 2/3 怀疑与绿脓菌相关时， 归于 B组 3.特殊状态 免疫抑制 机械通气 吸入 Respirol.2009； 14（ ssuppl 2):s1-s71 46 亚亚 洲共洲共 识识 ：HAP分分 类类 及病原特点及病原特点 . . . 4 5 . . . 肺炎链球菌肺炎链球菌 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 MSSA 或或 MRSA 肠杆菌属肠杆菌属 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌 , 大肠埃希菌大肠埃希菌 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 不动杆菌属不动杆菌属 嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌 住院时间（天）住院时间（天） IDSA/ATS HAP治疗指南 MRSA 革兰阴性肠杆菌，如革兰阴性肠杆菌，如 肺炎克雷伯菌及大肠肺炎克雷伯菌及大肠 杆菌杆菌 亚洲 HAP治疗共识 与 IDSA /ATS 指南不同，亚 洲国家早发 HAP即存在 对抗菌药物不敏感的革兰阴性 肠杆菌 MRSA 主要因为在 VAP患者中更早 检测出耐药菌株 由此，经验性抗感染治疗时 更细分出 早发 HAP/早发 VAP 晚发 HAP/晚发 VAP 应更早的覆盖耐药菌株治疗 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 * * 常见于常见于 VAP患者患者ATS Am J Respir