老年人质子泵抑制剂合理应用专家共识解读

2015版 老年人质子泵抑制剂 (PPIs)合理应用专家共识解读 2018/8/151 内容摘要 1 老年人PPIs的药代动力学特点及作用机制 2 老年人应用PPIs的适应证 3 老年人应用PPIs的安全性 4 PPIs与其他药物的相互作用 5 老年人PPIs的合理选用 6 简要PPIs治疗方案 2018/8/152 背景 PPIs问世近 30年，显著地改善了酸相关性疾病的临床 结局，具有里程碑式的意义。 由于其突出的疗效和良好的安全性，在临床上的应用 范围不断扩大，处方量与日俱增。 PPIs过度使用 (超适应证、超剂量、超疗程 )的问题日 益突出，潜在的不良反应也备受重视。 PPIs是老年人的常用药物之一，老年人共病多，常多 重用药，药物间相互作用机会多，药物不良反应发生 率高。 老年患者如何科学、合理应用 PPIs也尤为重要 。 2018/8/153 一、老年人 PPIs的药代动力学特点及作用机制 PPIs体内 代谢 迅速血 浆半衰期在 2 h以内 PPIs蛋白结合 率均在 90 以上 PPIs主要通过细胞色 素 P450系统 CYP2C19 和 CYP3A4在肝内代谢 ， PPIs经 肾脏清除 。 2018/8/15 4 不同 种 PPIs在体内的代谢情况 2018/8/15 5 奥美拉唑 兰索拉唑 埃索美拉唑 泮托拉唑 雷贝拉唑 经 CYP2C19 80%以上 50%以上 50%以上 主要代谢途径（亲 和力较低 ） 次要代谢 途径 经 CYP3A4、 CYPlA2 次要代谢 途径 次要代谢途 径 次要代谢途 径 次要代谢 途径（ CYP3A4） 经烟酰胺嘌 呤二核苷酸 磷酸 (NADP) 代谢 主要代谢 途径 CYP2C19是大部分 PPIs在肝内代谢的主要途径， 泮托拉唑和雷贝拉唑对 CYP2C19 的依赖性较低 。泮 托拉唑虽主要经 CYP2C19代谢，但对其亲和力较低，且其特有 的二相代谢，也降低了其对 CYP2C19的依赖性。 老年人 PPIs的药代动力学特点 2018/8/15 6 老年人、肾功能不全和轻中度肝功能不全患者的 PPIs药代动 力学与青年人相似，所以无需调整剂量； 但严重肝功能不全患者，其最大曲线下面积 (AUC max)值为 肝功能正常者的 2 3倍，血浆半衰期明显延长，应用 PPIs应 相应减量 PPIs作用机制 PPIs是苯并咪唑的衍生物 主要在小肠吸收 质子泵抑制剂为 “ 前体药 ” ,需要 在酸性环境中活化，这类制剂由血 进入壁细胞，由于它们的弱碱性而 在壁细胞的分泌小管中聚积 ， 活化 后特异性 地作用于胃底腺壁细 胞内管泡膜上的胃酸分泌的最后环 节 H+-K+-ATP酶 (即质子泵 ) 与质子泵不可逆结合使其失去活性 ，高效抑制胃酸分泌， 使胃内 pH值 24 h维持在较高水平 是目前作用最强的胃酸分泌抑制 剂。 2018/8/15 7 二、老年人应用 PPIs的适应证 消化性溃疡； 胃食管反流病； 急性胃黏膜病变 (包括应激 性溃疡、急性糜烂出血性 胃炎等 )； ZollingerEllison 综合 征； 非静脉曲张性上消化道出 血； 根除幽门螺杆菌 (Hp)； NSAIDs或糖皮质激素 (GCs) 相关胃十二指肠黏膜损伤 ； 医源性或理化因素所致的 上消化道黏膜损伤； 慢性非萎缩性或慢性萎缩 性胃炎伴糜烂 (简称慢性糜 烂性胃炎 )； 功能性消化不良； 2018/8/15 8 三、老年人应用 PPIs的安全性 一般不良反应： 头痛、头晕 腹泻、恶心、胃肠道胀 气、 腹痛、便秘等 发生率在 1 5 严重不良反应： 过敏性休克 全血细胞减少症、 血管炎、 红斑狼疮、 间质性肾炎、 支气管哮喘、 骨骼肌疼痛甚至横纹肌溶 解 2018/8/15 9 PPIs长期应用的安全性 -潜在不良反应 2018/8/15 10 骨质疏松与骨折 肺炎 肠道感染 缺铁性贫血 维生素 B12缺乏 低镁血症 胃底腺息肉 1.骨质疏松与骨折 2018/8/15 11 有研究提示：每天口服 2倍 标准剂量的 PPIs、连续 1年 以上会导致髋骨、腕骨、椎 骨骨折风险增加。 CFDA2013年 5月发布通报警 告：长期使用较高剂量 PPIs 可使骨折风险升高，尤其是 老年患者 ，要求医生处方 PPIs时应考虑 低剂量、短疗 程 的治疗方式。 2.肺炎 PPIs的长期应用，使胃内长 期处于低酸状态，对细菌的 灭活作用下降，从而使胃内 处于有菌状态。 当发生生理性或病理性 胃食 管反流 时，或实施治疗性干 预时 (如鼻饲管、气管内插管 等 )，含菌胃内容物会反流至 咽喉部，随之误吸入肺，从 而导致肺部感染。 大型对照研究，应用 PPIs会 增加肺炎的风险，且该风险 值与 PPIs剂量呈正相关。 短期应用 PPIs会增加社区获 得性肺炎的风险。 老年人是肺炎的易感人群、 胃食管反流病的高发人群， 也是实施治疗性干预最多的 人群，且老年人吞咽协调功 能减退，较易发生吸入性肺 炎 2018/8/15 12 3.肠道感染 长期应用 PPIs，胃内 PH的 升高，胃酸屏障功能降低 ，胃内细菌定植和 肠道菌 群 过度生长，使患者腹泻 的发生率增加。 长期应用 PPIs与难辨梭状 芽孢杆菌 (CD)感染的发生 及复发有关， PPIs的应用 可能是 CD感染的一个独立 危险因素 对免疫功能缺陷或慢 性基础病老年患者， 应权衡获益和风险， 当患者有致命性的肠 道感染，而没有紧急 抑酸治疗的适应证时 ，应中断 PPIs治疗。 2018/8/15 13 4.缺铁性贫血 2018/8/15 14 食物中的铁为三价铁，需在 (PH3.5)，是由于患有慢性萎缩性胃体胃炎或严重的 Hp感染所致。 因此， 老年人酸相关性疾病与中青年人一样，可以用 PPIs治疗。 五、老年人 PPIs的合理选用 1严格 掌握适应证 ： 应 做到不超适应证用药； 诊断 性治疗时 ，要 警惕服 用 PPIs掩盖恶性肿瘤症 状 、 延误其诊断，应及时 行胃镜等检查，早日明确 诊断。 2掌握 合适的剂量和疗程 ： 不同 适应证，对胃内 pH值有不 同的要求，据此选择对应剂量 的 PPIs； 除严重肝功能障碍者需酌情减 量外，其他老年人应用 PPIs与中 青年人一样，无需调整剂量； 根据适应证，严格控制 PPIs应用 的疗程； 尽量避免大剂量 (加倍标准剂量 或以上 )、长时间 (6个月或以上 ) 应用 PPI； 维持治疗时，一般采用标准剂 量或标准剂量的半量。 2018/8/15 22 五、老年人 PPIs的合理选用 3选择 合适种类的 PPIs： 常用 5种 PPls对老年人 都安全有 效， 近期 (2周 )疗效稍有差异， 但 4周以上的疗效基本 相同 常见 不良反应轻微，严重不良 反应少见 。 由于 代谢途径和药代动力学的 差异以及受 CYP2C19多态性的 影响， 5种 PPIs仍有一些 差异 考虑 到老年人因多种疾病并存 而同时服用多种 药物 老年人 宜优先选用 与药物相互 作用 较少的 PPIs，如泮托拉唑、 雷贝拉唑 。 4 选择 合适剂型的 PPIs 5 正确 的服药时间 6 重视 PPIs安全性监测 2018/8/15 23 五、老年人 PPIs的合理选用 对 吞咽困难的老年人宜选用含肠溶 颗粒 或含多 微粒胶丸的胶囊、片剂 或颗粒剂，可将胶囊内容物、药片 ( 置于温水中溶解，但不能咀嚼、研 磨 )或颗粒剂放在温开水中、酸奶中 或糊状食物中服用，也可以放在 流 质中 鼻饲 。 口 崩 片（兰 索拉唑有该剂型 )置于舌 上即可崩解，不需饮水就能咽下， 而且药代动力学和疗效不变，这种 剂型特别适用于身体虚弱和吞咽困 难的老年人，提高老年人服药的依 从性。 由于 PPIs是前体药，经代谢生成的活 性产物作用于活化的质子泵才能取 得最佳抑酸效果 ， 晨 起时壁细胞上新生质子泵最多， 进餐使其 活化 PPI应在早餐前 0.5 1h服用 若 每天服用 2次，另 1次应在晚餐前 0.5 1h服用。 2018/8/15 24 六、简要 PPIs治疗方案 2018/8/15 25 常用 PPIs的标准剂量 (常规剂量 )分别为： 奥美拉唑 20mg d， 兰索拉唑 30mg d， 泮托拉唑 40mg d， 雷贝拉唑 10mg d， 埃索美拉唑 20mg d； 艾普拉唑 10mg d，临床应用较少 。 六、简要 PPIs治疗方案 ： 2018/8/15 26 1、 消化性溃疡 2、胃食管反流 病 3、急性胃粘膜 病变 4、 ZollingerEllison 综合征 5、非静脉曲张性上消化道 出血 6、与抗菌药物联用根除 Hp 7、 NSAIDs或 GCs相关的胃十二指肠黏膜 损伤 8、医源性或理化因素所致的上消化道黏膜 损伤 9、慢性非萎缩性或慢性萎缩性胃炎伴糜烂（简称慢性糜 烂性胃炎 ） 10、功能性消化不良 六、简要 PPIs治疗方案 1、消化性溃疡 抑酸要求：胃内 pH3的时间超 过 18 h d。 应用标准剂量 PPIs，十二指肠球 部溃疡连续使用 4 6周，胃溃 疡连续使用 6 8周 。 对于 Hp阳性的消化性溃疡病， 在抗 HP治疗结束后，仍应继续 应用 PPIs至疗程结束 2胃食管反流 病 抑酸要求：胃内 pH4的时间超 过 18 h d。 应用标准剂量 PPIs，疗程至少 8 周； 症状控制不满意时，可用加倍 标准剂量或更换 PPI品种 。 合并 食管裂孔疝或重度食管炎 ( 洛杉 矾 C级、 D级 )患者 ，则需服 用加倍剂量的 PPI。 老年人 胃食管反流病常需维持 治疗 ， 依 病情可用标准剂量、标准剂 量的半量，每天 1次或隔天 1次 ，或按需治疗予以维持。 2018/8/15 27 六、简要 PPIs治疗方案 3急性胃黏膜 病变 包括应激性溃疡、急性糜 烂出血性胃炎等 。 一般 应激源，采用标准剂 量 PPIs预防 ； 急性 胃黏膜病变，视病情 可采用标准剂量或加倍标 准剂量，疗程 4 6周 ； 严重 应激 (如严重创伤、严 重疾病等 )患者应激性溃疡 的预防及合并出血者的治 疗，需静脉应用 PPI。 4 ZollingerEllison综合征 应用加倍标准剂量的 PPI， 常需原剂量长期维持治 疗。 2018/8/15 28 六、简要 PPIs治疗方案 5非静脉曲张性上消化道 出血 抑酸要求：胃内 pH6的时间超 过 20h d。应在内镜下先了解 病灶出血情况，如为活动性出 血，应积极采取内镜、介入或 手术治疗止血，同时强力抑酸 ，促进止血或预防再出血。需 要静脉应用 PPIs，奥美拉唑或埃 索美拉唑或泮托拉唑 40mg或兰 索拉唑 30mg，静脉推注 (3 min 以上 )或静脉滴注 (30 min以内 ) 后， 1次 12h，连续 5 7d； 出血停止后改为 1:7服，剂量和 疗程依原发病确定。严重肝功 能障碍者需酌情减量。 6与抗菌药物联用根除 HP 抑酸要求：胃内 PH5的时间 超过 18h d。需要口服加倍 标准剂量的 PPIs，即标准剂 量 2次 d。根除 Hp方案参照 第四次全国幽门螺杆菌感 染处理共识报告 ，如根除 治疗前正在服用 PPIs，建议 停服 PPls2周以上，再行根 除。老年人 (尤其是高龄老年 人 )，根除 HP须仔细权衡其利 弊。 2018/8/15 29 六、简要 PPIs治疗 方案 2018/8/15 30 7 NSAIDs或 GCs相关的胃十二指肠黏膜 损伤 老年患者 应用 NSAIDs可发生胃肠道不耐受和消化性溃疡 ，且 NSAIDs是老年患者药 物性消化道出血的首要原因。 老年患者应用 NSAIDs时，若存在以下情况之一，建议 应用 PPIs预防消化道黏膜损 伤 : 有消化性溃疡史者； 有消化不良