甘精胰岛素——更接近理想的基础胰岛素

甘精胰岛素甘精胰岛素更接近理想的基础胰岛素更接近理想的基础胰岛素 北京大学人民医院 纪立农 及时启用，促进血糖（HbA1c）安全达标 及时起始基础胰岛素治疗，可使患者长期获益 日常实践调查：现实不容乐观 尽管各地的糖尿病指南均强调，糖尿病患者需要严格控制血糖，使糖化血红蛋白（HbA1c） 7%，并长期维持血糖控制，然而，临床现实却并不乐观。 美国的国家健康和营养检查调查（NHANES）数据、巴西横断面多中心研究及澳大利亚回顾性研 究均发现，未达标（HbA1c7%）的 2 型糖尿病患者比例分别为 43%、54%和 70%。 国际糖尿病实践研究（IDMPS）5 年的调查发现，发展中地区有 36%的糖尿病患者从未检测过 HbA1c。正在进行的北美、欧、亚非干预性、流行病学研究（CREDIT 研究）证实，延迟胰岛素治疗 不利于患者心血管危险因素的控制。 提高 OAD 不能满意控制血糖时应及时起始基础胰岛素治疗这一理念的认知，将有利于改善血糖控 制，从而使患者长期获益。 支持早期起始基础胰岛素治疗的证据 2009 年，美国糖尿病学会（ADA）/EASD 更新了 2 型糖尿病高血糖管理共识，强调 2 型糖 尿病血糖治疗靶目标是 HbA1c7.0%，初始治疗包括生活方式干预联合二甲双胍。对于不能达标的患 者，考虑早期增加其他治疗如基础胰岛素或磺脲类药物。 二甲双胍联合基础胰岛素治疗可减轻 细胞负担 餐后胰岛素原的分泌是 2 型糖尿病患者 细胞功能损伤的标志。一项研究为确定胰岛素初始治疗 患者的最佳基础胰岛素治疗方案，在二甲双胍基础上，比较了加用甘精胰岛素或 NPH 胰岛素对减轻 细胞负担的作用。治疗 3 个月后，两种方案均可较基线显著降低空腹血糖水平和胰岛素原水平，甘 精胰岛素组午餐和晚餐后胰岛素原的分泌量降低更多。该研究提示，二甲双胍联合基础胰岛素可有效减 少餐后 细胞负担，而甘精胰岛素在午餐和晚餐后的作用更强，也证实了甘精胰岛素维持 24 小时的 作用。 加用甘精胰岛素（来得时）提高患者生活质量 2 型糖尿病患者欲长期控制血糖达标，往往需要使用包括胰岛素在内的多种治疗药物治疗，而在加 用胰岛素时，患者常担心生活质量受影响。然而，对 14 项随机临床研究进行荟萃分析表明，HbA1c 的改善将显著增加患者自我报告的治疗满意度（图 1），HbA1c 每降低 1%，患者满意度将升高 10%20%。既往有研究表明，与在两联口服药物的基础上加用罗格列酮相比，由于甘精胰岛素更好 地改善了糖尿病症状及其他各种症状评分和症状困扰，而使患者健康相关的生活质量得到提高。 INSIGHT 研究显示，405 例未使用过胰岛素的 2 型糖尿病患者，与 OAD 继续调整相比，早期加用甘 精胰岛素使连续两次 HbA1c 达标（7%）者高 1.5 倍，患者治疗满意度也显著提高。 最新甘精胰岛素（来得时）研究证据 多项小样本的随机对照临床研究表明，甘精胰岛素、地特胰岛素和中性鱼精蛋白胰岛素 （NPH）对降低 HbA1c 具有同等效力。而对临床现况数据的分析提示，甘精胰岛素的作用显著更好， 这可能是基于甘精胰岛素简易的剂量调整方案、简便的注射装置和每日 1 次的注射方式。 对美国大型数据库的回顾性观察性分析表明，在 OAD 基础上加用甘精胰岛素治疗 2 年， HbA1c 水平显著降低，与 NPH 胰岛素相比，低血糖发生率更低。对 47 项美国保健干预计划数据库进行独立 分析发现，起始甘精胰岛素治疗者在第 1 年较地特胰岛素能更显著降低 HbA1c 水平，低血糖发生率相 似，地特胰岛素治疗者使用的胰岛素剂量显著较高。一项美国数据库的 5 年调查资料显示，起始甘精 胰岛素治疗的患者心肌梗死危险较 NPH 胰岛素显著降低 21%。 对英国 THIN（健康改善系统）数据库的一项分析也发现，起始甘精胰岛素治疗 1 年，患者 HbA1c 降低 1.2%，而地特胰岛素和 NPH 胰岛素分别降低 1.0%和 0.9%。进一步研究发现，甘精胰岛素组 长期坚持治疗的情况显著更好，第 2 年，75%的患者仍使用甘精胰岛素治疗，而地特胰岛素和 NPH 胰岛素的使用比例分别为 68%和 65%。 在 11 个亚洲国家对 2921 例 2 型糖尿病患者的观察性研究（FINE 亚洲研究）表明，起始甘精胰岛 素治疗者较 NPH 胰岛素和地特胰岛素在第 6 个月降低 HbA1c 的作用更强。 由于上述回顾性的观察性研究不是采用随机对照临床研究（RCT）的方法，头对头比较甘精胰岛素 与地特胰岛素在疗效和安全性的差异，其结果仅具有非结论性的提示作用，即提示，与地特胰岛素相比， 甘精胰岛素可能在控制血糖和减少低血糖的风险上有更多的优势。但是在 2009 年 EASD 年会上，公 布了一项更大样本的 RCT 结果L2T3 研究（每日 1 次注射甘精胰岛素与每日 2 次地特胰岛素头对头比 较研究）进一步支持了上述回顾性研究的结果。 该研究为头对头、随机、非劣效对照临床实验，共入组了 964 例患者。为达到主要研究终点 （HbA1c7%，且无证实的低血糖），甘精胰岛素组患者使用的平均日剂量为 43.5 单位，而地特胰 岛素组则为 76.5 单位，比甘精胰岛素组高 76%（P0.001）（图 2）。尽管每天 1 次甘精胰岛素组 的胰岛素剂量较低，却与每天两次地特胰岛素组具有相似的血糖（HbA1c）改善效果和相似的低血糖 发生率（分别为 27.5%和 25.6%，P=0.52）。甘精胰岛素组患者的空腹血糖控制也显著好于地特胰 岛素组（甘精胰岛素组降低 63.1mg/dl，地特胰岛素组降低 57.7 mg/dl，P0.001）。在该研究中， 每天 1 次甘精胰岛素组患者的治疗满意度明显高于地特胰岛素组，而且甘精胰岛素组患者的脱落率较 地特胰岛素组低 50%以上（4.6%比 10.1%，P=0.001），具有更好的患者依从性。两组的总体低 血糖和夜间低血糖发生率相似，但每天 1 次甘精胰岛素组日间低血糖发生率显著低于每天两次地特胰 岛素组（分别为 1.06 次每患者年和 1.64 次每患者年，P=0.046）。地特胰岛素组的患者体重增加 比甘精胰岛素组较少（分别增加 0.6 公斤和 1.4 公斤，差值为 0.77 公斤，P0.001）。 乔治戴利（George dailey）等对 24 项甘精胰岛素或地特胰岛素临床研究进行了荟萃分析，对 于 OAD 控制不佳的患者起始甘精胰岛素或地特胰岛素治疗，二者的 HbA1c 变化和体重/HbA1c 比值 均相似，不过与甘精胰岛素相比，达到相同的血糖控制，患者所需地特胰岛素剂量显著较高（36.6 单 位对 51.5 单位）。 总之， 越来越多的研究数据支持每日 1 次甘精胰岛素是适宜 2 型糖尿病患者的最佳基础胰岛素， 甘精胰岛素显著提高了患者的血糖控制安全达标率。 2 型糖尿病的全球发病率持续升高，成为人类健康、经济和社会的巨大负担。刚刚结束的 2009 欧洲糖尿病研究学会（EASD）年会对糖尿病流行病学、早期治疗、慢性并发症以及糖尿病与肿 瘤风险等问题都进行了深入研讨。大量观察性研究及随机对照临床研究证据表明，良好的血糖控制可预 防患者的微血管和大血管事件，早期干预患者可长期获益。几项指南或共识均支持，在生活方式干预和 二甲双胍基础上，基础胰岛素是经充分验证的有效治疗核心策略，口服降糖药（OAD）和生活方式干 预不能达标的患者，可考虑及时起始胰岛素治疗。 甘精胰岛素是首个可溶性长效胰岛素类似物，具有完善的从基础、临床到日常实践的研究证据。对 于备受关注的安全性，长达 5 年的临床研究证明，与其他胰岛素相比，甘精胰岛素不增加肿瘤风险。 甘精胰岛素具有平稳无峰、作用长达 24 小时的药理特性，每日 1 次注射可安全、有效控制血糖，具有 优异的疗效/剂量比，并可提高患者生活质量。 肿瘤风险再细述 EASD 专家结论支持甘精胰岛素不增加肿瘤风险的观点 胰岛素体内信号传导通路是一套复杂、相互交联的网络，调节重要的代谢和有丝分裂过程。胰岛素 类似物的使用对糖尿病患者的治疗是非常重要的突破，但对于胰岛素分子结构的修饰和改变所引起的潜 在有丝分裂作用，也得到了细致的研究。 流行病学证据 一直以来人们都在关注 2 型糖尿病、肥胖与肿瘤风险升高的关系，尤其是 2 型糖尿病与前列腺 癌、结肠癌、乳腺癌等相关。 由于今年 6 月糖尿病学（Diabetologia）杂志发表的 4 项流行病学研究，甘精胰岛素的安全 性受到了高度关注。多个学术组织很快就此发表声明强调，甘精胰岛素与肿瘤风险的关系并未得到证实， 患者在更换胰岛素前须咨询医生。EASD 大会上也就这一事件做了更深入的诠释。 回顾该事件，德国研究数据收集不完善，甘精胰岛素的所有肿瘤结果显著低于人胰岛素（未校正的 HR=0.85），患者全因死亡也显著降低。校正胰岛素剂量后，显示甘精胰岛素增加肿瘤风险。但该研 究的剂量比例严重失衡，统计模型欠合理，研究也未校正体质指数、吸烟等其他肿瘤危险因素。 在瑞典研究中，甘精胰岛素与其他胰岛素的总体肿瘤风险并无差异，而亚组分析显示仅使用甘精胰 岛素的患者乳腺癌风险显著升高。但尽管如此，女性患者的全因死亡率显著降低了 17%。 苏格兰研究未发现甘精胰岛素升高所有肿瘤或乳腺癌风险。固定队列单用甘精胰岛素时乳腺癌发生 率增加，而单用甘精胰岛素的组女性患者更多、年龄更大、更肥胖、血糖控制更差。 英国 THIN 数据库的分析发现，二甲双胍有降低肿瘤危险的潜在作用。基础胰岛素与人胰岛素相比， 肿瘤危险无差异，乳腺癌危险也无差异。 在此次 EASD 会议上，对胰岛素使用与肿瘤相关的问题进行了更深入的讨论。 专家表示，根据目前所获得的资料，2 型糖尿病患者的肿瘤风险增加是一个不争的事实。虽然高胰 岛素血症和（或）胰岛素抵抗与肿瘤风险相关 。但现有非对照研究结论不能提供支持治疗用胰岛素增 加各种肿瘤发生风险的证据。因为胰岛素类似物与肿瘤的相关性证据非常不充分。 目前不会更改现有相关临床指南。 RCT 研究：甘精胰岛素治疗不增加肿瘤风险 一项研究对包括 10880 例患者的 31 项 1 型糖尿病及 2 型糖尿病 RCT 研究进行了汇总分析， 结果表明，分别随访 4711 和 4524 患者年，未发现甘精胰岛素治疗升高患者肿瘤风险。 正在进行的 ORIGIN 研究（初始甘精胰岛素干预改善转归）在 40 个国家随机入组了 12612 例患 者，目前已经随访 3.5 年，将来对 ORIGIN 研究中肿瘤发生率的研究可能有助于明确其关系。 糖尿病视网膜病变是常见的糖尿病与细胞增殖有关的并发症，作为促有丝分裂的标志，目前认为 IGF-1 参与其病理过程。IGF-1 与 IGF-1R 结合可促进内皮细胞增殖，从而引发视网膜血管增生。尽 管大多数体外研究并未表明甘精胰岛素促有丝分裂，但仍存在甘精胰岛素与胰岛素受体及 IGF-1R 的 高亲和力可加速视网膜病进展的观点。目前有证据表明，甘精胰岛素与受体解离迅速，与促有丝分裂的 B10Asp 胰岛素较慢的解离速率不同。 在美国和加拿大进行了一项随机、多中心、开放、平行组研究，针对无或非增殖性视网膜病的 2 型 糖尿病患者，随访 5 年，其中 70%以上患者的胰岛素暴露时间超过 4 年。对 1017 例患者的意向治疗 分析表明，在相似的血糖控制作用下，甘精胰岛素与 NPH 胰岛素治疗的 ETDRS（早期治疗糖尿病视 网膜病变研究）评分从基线进展 3 分