特发性矮小症综述

特发性矮小症综述特发性矮小症综述 全球将近 2%的儿童患有矮小症，而关于何时开始重组人生长激素治疗以使成人期身高 达到正常范围仍有争议。 在该篇综述中，研究者回顾了矮小症患儿包括诊断评估和治疗方式选择在内的诊治过程。 研究者全面搜索了 PubMed、Embase 和 Cochrane Library 数据库中的文献，为了便于系 统地获得最终身高数据，所选的文章均报告了患儿成人期身高。综述讨论了矮小症病理生 理学，定义，诊断，相关因素以及治疗。 最后研究者认为，重组人生长激素用于治疗特发性矮小症患儿后部分患儿身高增长， 经统计其成人期平均身高的增长值为 5.2 厘米，而治疗的性价比仍不理想。在安全性方面， 生长激素疗法在短期内证明是安全的，然而，由于关于长期疗效的研究并无充分理由证明 其安全性，因此其长期疗效并不明确。因此生长激素治疗特发性矮小症患儿应该慎重考虑。 矮小症的定义及病因矮小症的定义及病因 对怀疑矮小症患儿初步诊断的第一步即是确认儿童是否为真正意义上的低矮。身高低 于同年龄同性别人群平均值两个标准差以上称为矮小症。 第二个要解决的问题是儿童的身高是否符合家庭人员身高情况。为了确认儿童身高是否 符合她或他的基因潜力，目标身高可以通过表格 1 中的公式计算。 表格 1.目标身高计算公式 女孩计算公式（父亲身高厘米+母亲身高厘米-13）2 男孩计算公式（父亲身高厘米+母亲身高厘米+13）2 多数儿童的成人期身高将比目标身高矮 10 厘米以内。当一名儿童的身高百分位不同 于目标百分位范围时，临床医生应该更关注。 第三个要解决的问题是儿童的长高速度是多少。以正常速度成长的儿童多数会出现成 长中的正常的略微偏差，而较低的长高速度意味着可能有器质性问题。 将身高绘于一张标准截面分割的生长曲线图上，可以发现大部分儿童几乎都保持在同 一百分位上，在婴儿和青春期时可有正常范围内的波动。纵向生长曲线图（例如 Tanner 和 Davies 所设计）显示了随青春期成熟时生长节律的动态变化。成人期身高最终相同的 儿童可能有不同的生长节律，这取决于他们是否在平均年龄（或提早和延迟）成熟。 出生后 3 年内，婴幼儿成长由宫内环境和早期婴儿营养影响转向它们的基因潜力影响，因 此其身长或者身高可能会与生长百分位交叉。在青春期期间，由于早熟儿童生长高峰期早 于平均年龄，其身高将达到更高百分位，而晚熟儿童则相反，当他们的同龄人开始生长高 峰期时，晚熟儿童则持续以青春前期速度成长（体质性生长及青春期延迟CDGP）。 健康儿童最终将恢复到他们正常的青春前期身高百分位。因为儿童通常具有和他们父母及 家庭身高和所应有的青春期发育史相似的生长节律和青春期开始时间。 营养性、全身性（慢性疾病）、内分泌性，和综合征/染色体性异常都会影响生长发育 （方框 2）。当排除这些情况（包括子宫内发育延迟/小于胎龄儿等等）后，此儿童则可诊 断为矮小症。 表格 2.矮小症的不同诊断 家族性（基因性）矮小 症 正常生 长 体质性生长发育延迟 （“大器晚成”） 骨骼发育不良 SHOX 基因突变 发育不匀称性矮小症： 对比四肢长度，躯干发 育长于或短于应有长度 脊柱放疗 先天性骨发育障碍 小于胎龄儿/胎儿宫内生长迟缓先天性 基因或染色体异常 营养缺乏 营养不良（饥饿，神经性厌食症） 吸收不良（乳糜泻，炎症性肠病） 线性生长过程中体重 减轻或体重减轻比增 重更明显 病情控制不佳的糖尿病 慢性疾病（肾脏病， 心脏病，肺病，血液 病） 内分泌原因（生长激素缺乏症， 甲状腺功能减退，肾上腺糖皮质 激素过量） 异常生 长 发育匀称性矮小症：躯 干长度符合四肢长度 体重未变化 频繁乳糜泻或炎症性肠病 诊断诊断 使用相关成长模式评估一个矮小儿童应由详细的病史开始。分娩史应包括胎龄、出生体重 和身长，以及胎儿期和围产期并发症。生长发育阶段的延迟或者在学校不佳的表现，过去 的医疗问题，或者在系统回顾中的阳性结果都可能表明一个特定的病理学。饮食记录对于 营养摄入量的评估是十分重要的。 某些药物，例如用于注意力缺陷/多动障碍的刺激药物，抗惊厥药以及抗抑郁药都可能 影响生长。为找到全身性疾病和内分泌性疾病的征象，应进行完整的体格检查，要特别注 意畸形特征，掌长，身体比例和青春期分期。骨骼成熟程度由右手和手腕（骨龄）的影像 学检查确定，而体质性生长及青春期延迟（CDGP），内分泌疾病，营养不良和慢性疾病 则会延迟骨骼成熟度发育。实验室筛查应针对生长模式（表格 3）。 为防止儿童在线性成长和体重增长的过程中同时出现不稳定增长这种情况，同时对全 身性疾病和内分泌疾病的评估是必要的。筛选条件包括肾脏和肝脏疾病的实验室评估、以 及 3 岁以上儿童已发表的研究的回顾，能够证明这些疾病不是其他无症状儿童生长障碍的 常见原因。 相反，生长激素缺乏症，甲状腺功能减退症，乳糜泻，努南综合征（RAS-MAPK 信号 通路的基因突变引起的遗传疾病），与特纳综合征（由缺少或异常的 X 染色体导致的基因 遗传病）是最常见的。最近的数据显示，除了乳糜泻，筛查试验很少能对一个以正常速度 生长且无任何病史及体格检查异常的矮小儿童做出新诊断。 表格 3.矮小症最常见病理原因诊断的实验室筛选方法 乳糜泻 免疫球蛋白 A（IgA）组织转谷氨酰胺酶或 IgA 肌内膜抗体免疫荧光法，及 IgA 水平测定 炎症性肠病全血细胞计数；红细胞沉降率+/ - C-反应蛋白 甲状腺功能减退甲状腺功能检查 生长激素缺乏症 胰岛素样生长因子 1（如果年龄3 岁，考虑 胰岛素样生长因子结合蛋白 3） 特纳综合征（初步筛选后女孩矮 小原因不明确，或有表型特征） 染色体核型 一些疾病可能被忽略，如有高度指证，请咨询消化科医生 病因不明的矮小症女孩应考虑基因核型检查以排除特纳综合症。而特纳综合症女孩一般都 有典型的体格检查异常，如如颈蹼，后发际低，短掌骨，发育不良的指甲，硬腭高拱，和 上睑下垂，这对于鉴别矮小症为唯一的主要特征是十分重要的。 骨骺生长端正常软骨细胞功能的缺失是特纳综合症的矮小症病因，而特纳综合症则是 由于矮小症同源异型框所包含（SHOX）的单基因缺失所致。病因不明的特发性矮小症患 儿中也可在 SHOX 基因及其增强子区域下游发现基因突变及缺失，而且根据研究，患病率 估计大致在 1%到 5%。 最近指南建议 SHOX 基因突变筛查应在合并有以下体格检查结果的儿童中进行：臂跨 度/高度比低于正常，坐高/身高比高于正常，平均身体质量指数高于正常，马德隆畸形 （手腕异常），肘外翻，前臂短或弯曲，尺骨肘关节脱位，或肌肉外观肥大。 生长激素测定生长激素测定 经典的生长激素缺乏症典型患儿躯干皮下脂肪增多，脸部不成熟且颅盖较大（前额）， 不成熟的鼻梁，以及出牙延迟。生长速度的障碍和生长激素缺乏症严重程度呈正相关。鉴 别轻度生长激素缺乏和特发性矮小症更加困难。 因生长激素的分泌是脉冲式的，单一的生长激素样品往往偏低且对诊断没有用处。实 施生长激素缺乏症筛查可通过测定 IGF-1，因 IGF-1 为首要生长激素依赖性肽，其血清水 平在一天内是相对稳定的。然而，6 岁以下的健康儿童的 IGF-1 浓度和那些与生长激素缺 乏患者的 IGF-1 浓度相当大的重叠。 IGF-1 水平随着性别和种族变化，在营养不良，甲状腺功能减低症，肝脏疾病，糖尿 病和青春期延迟等情况下可能减少。由 Federico 等人所写的文献回顾中规定 IGF-1 具有 100%的特异性和约 70%至 90%诊断生长激素缺乏症的敏感度。IGF-1 和 IGFBP-3 的主要 血清的载体，也有生长激素依赖性，但较少受营养的影响。 在 Blum 和 Ranke 所作的初步报告中，IGFBP-3 对于生长激素缺乏症和正常生长的鉴 别中显示出了良好的区分度，然而其他研究小组报道 IGFBP-3 并没有为鉴别两类人群提供 很好的区分度。因为 IGF-1 在年幼儿童体内的正常范围较低，IGFBP-3 对于小于 3 岁的儿 童提供的信息量更加翔实。 生长激素释放激发试验是有意义的，但解释则比较困难。受以下物质如胰岛素，左旋 多巴，精氨酸，胰高血糖素，普萘洛尔，或刺激生长激素释放的可乐定的影响，应经过一 段时间抗体测试后方能测定生长激素水平。作出生长激素缺乏症诊断的阈值已由 2.5ng/mL 变为 10 ng/mL，伴随临界值的升高其特异性降低。现在广泛使用的临界值为由放射免疫法 所测定的 10ng/mL。 其他影响激发试验结果解释的问题包括：在不同试验方法中使用的抗体抗原表位特异性 的不同，以及刺激药物或人群的不同导致不稳定的结果。最近的研究表明，由于分析物本 身的异质性，用于校准的不同试剂的有效性，以及基质成分如生长激素结合蛋白的相互干 扰，导致测定结果之间的变异性超过 100%。 通过比较使用两种不同刺激药物或者甚至同一刺激物，所测得的生长激素峰值的可靠性 也很低（组内相关系数0.8）。在肥胖者和患有 CDGP 的青春期前青少年的生长激素峰值 反应更加迟钝。 自发性生长激素分泌的评估可以通过获取 12 小时睡眠期夜间生长激素资料进行，虽然 这种方法费时、有侵入性、并且较昂贵。在回顾性研究中，Radetti 等人指出低自发性生长 激素分泌和生长激素疗法促进成人身高增长有相关性，而 Diamond 等人则认为自发性生长 激素分泌的指标并不能预测机体对生长激素治疗效果。 Rogol 等人报道认为连续生长激素取样并不能为发育数据提供更多资料，最大限度地刺激 生长激素，和 IGF-1 水平以预测对生长激素治疗的反应性。大多数临床医生仍将自发性生 长激素测定作为研究工具。 生长激素代替治疗法生长激素代替治疗法 在 2003 年，美国食品与药物管理局（FDA）批准了身高低于同年龄同性别平均身高 超过 2.25 个标准差（第 1.2 百分位）且无基础疾病证据或生长激素缺乏患儿（如 W 小姐） 的特发性矮小症的生长激素治疗。虽然不是 FDA 标准的一部分，FDA 发表声明认为这些 儿童应该有较低生长速度，照此速度成人期身高应无法达到正常范围，其临界值为第 1.2 百分位，即男性为 160 厘米和女性 150 厘米。 FDA 根据 2 项研究批准了特发性矮小症患儿的生长激素治疗。Leschek 等人进行了一 项随机，双盲，安慰剂对照围青春期的孩子和随访的研究，他们中的一些人一直随访到成 年身高。治疗效果为 0.51 标准差分数值。所用生长激素剂量每周为 0.22 mg/kg，低于后 期研究所用剂量，而一周剂量分为 3 次服用的用法证明比每日服用的效果更低。Wit 等人 进行了一项公开标记的随机对照研究以比较 2 个不同剂量生长激素效果，每周 0.57mg/kg 和 0.37 mg/kg，并计算出 0.57 标准差分数的剂量反应效果。 有 3 组生长激素及特发性矮小症成人期身高的前瞻性随机对照试验：Leschek 等人的研 究，Albertsson-Wikland 等人的剂量反应性研究，以及 McCaughey 等人的女性儿童的小 样本研究。 这些研究和非随机，前瞻性和回顾，对照和非对照研究中的数据显示参与治疗的患者有 更高的平均身高。其他研究并未发现生长激素治疗对成人期身高有任何作用。在这些研究 中治疗反应性有很大差别。这些研究的限制条件是生长激素剂量和给药时间的不固定。 总结 3 个系统性回顾可以得出结论，生长激素治疗能使一些儿童有更高的成人期身高，但 是身高的缺陷仍然存在。Deodati 和 Cianfarani 的综述分析了 3 个随机对照试验，发现生 长激素治疗的儿童中平均身高增长比对照组高 0.86 标准差（5.2 厘米）。生长激素研究学 会，Lawson Wilkins 儿科内分泌学会和欧洲儿科内分泌学的一项共识声明认为，越矮的儿 童，越应该考虑生长激素治疗，但这些学会认为对于不关注自己身高的矮小儿童不需要推 荐此项治疗。 目标身高：在做出治疗特发性矮小症儿童的决定的过程中一个主要问题是无法准确预测 成人期身高，而这一般根据患儿当时的骨龄做出判断。有 2 种常用的骨龄测定方法。美国 最常用的方法是 Greulich 及 Pyle 法，其方法是比较病人的影像学检查和标准参考图像。 研究表明不同读片者间的标准错误率在 0.55 到 0.82 年左右。 TannerWhitehouse 方法使用分数来表示个体手腕部骨成熟度来推测骨龄。根据骨龄推 测成人期身高有几种算法。美国最常用的算法是 Bayley 及 Pinneau 法，根据骨龄结果， 性别，以及骨龄是否延迟、符合或者提前正常年龄发育水平来预测完全成熟时的身高值。 应用 Bayley 和 Pinneau 表格时 CDGP 患儿的成人期身高可能被高估和特发性矮小症 患儿则相反，更常见于男孩。即使在预测成人期身高和实际成人期身高有良好相关性的研 究中，个体差异的变化量也很大。Sperlich 等人发现三分之一参与的成年人身高与 Bayley 和 Pinneau 法所预测的成人期身高至少有 6 厘米的差距。 治疗决定：决定服用生长激素的内在原因是考虑到未治疗的严重后果。虽然矮小症可能 有潜在性病理学迹象，但它并非一种疾病。它称为问题是因为人们倾向于认为它是残疾。 严重的矮小症可以认为是身体残疾，而并无证据证明轻度中等的矮小为一种体型劣势。若 矮小症确实为一种身体残疾，则矮小的女孩和男孩都应由儿科内分泌医生治疗。 然而，Grimberg 提出，女孩诊断为矮小症的数量为男孩的 2 倍，在这些患儿中，女孩的身 高影响更为严重，女孩比平均身高小 2.4 个标准差而男孩小 1.9 个标准差。而与双亲身高 中值的平均差距在女孩为 1.9 个标准差，男孩为 1.3 个标准差。矮小症是否会导致心理障 碍？ 寻求治疗的特发性矮小症患儿比起正常体型儿童或者不寻求治疗的特发性矮小症患儿有跟 多的心理问题。然而，在一般人群中，矮小儿童只有轻微行为困难，且与不良行为表现或 者同辈人际关系没有联系，提示在参考人群中出现了偏倚。 生长激素治疗的安全性：已知短期的并发症包括胰岛素抵抗（同时伴有其他风险因素的 儿童 2 型糖尿病的发病率增高），假脑瘤，股骨头骨骺滑移。促使 FDA 批准特发性矮小 症患儿治疗的 2 个研究的数据显示，这种疗法和生长激素缺乏症患儿疗法有相似或者更低 的副作用。 然而，原本旨在估计治疗效应的研究通常不足以评估罕见副作用。国家合作发展研究会 的一项包括 8018 名特发性矮小症患儿的研究中并未发现副作用显著提高，也没发现每周 0.37mg/kg 的剂量或者比生长激素缺乏症患者更低剂量时死亡率的提高。 然而，这些结果是从医生的报告中收集来的，而不是系统的检测，因此一些发生的副反应 可能未被报道或错误分类。长期并发症更加不明确，副反应可能发生在随访结束以后，因 此并未记录或报道。 还有人对巢式病例对照实验中观察到的癌症风险和 IGF-1 水平的相关关系表示担忧。 最近来自于欧洲安全与正确生长激素治疗报告的中期结果强调了这种可能性，但是数 据仍有自相矛盾和争议的地方。来自法国的调查报道，与正常人群相比，过去曾有生长激 素治疗史的成人人群有更高的死亡风险。 即使在一些低死亡率的疾病中（特发性生长激素缺乏症，“神经分泌性”生长激素缺乏症， 特发性矮小症，和低于胎龄儿），资料都显示出死亡率的增高，通常是由于骨肿瘤（但不 是全球癌症死亡率）和心血管事件（主要是蛛网膜下腔出血、脑内出血）导致死亡。接受 高于平均剂量生长激素治疗 （每周大于 0.35 mg/kg）的人死亡率更高。 SAGhE 来自比 利时，斯堪的纳维亚和荷兰的数据，并没有显示死亡率的上升。2 个研究都缺乏统计学支 持，因此生长激素长期安全性仍不明朗。 其他可用疗法其他可用疗法 CDGP 患儿身高发育在青春期可能比平均身高矮超过 2.25 个标准差，并和同辈一起