生产培训-ctd格式化申报资料培训教材(ppt 141页)

CTDCTD格式化申报资料培训格式化申报资料培训 南京正大天晴制药有限公司南京正大天晴制药有限公司 20112011年年1010月月 序言序言 各位领导和同事：各位领导和同事： 下午好！下午好！ 今天我们和大家共同交流一下今天我们和大家共同交流一下格式化申报资料（格式化申报资料（ CTDCTD）及对研发和审评的相关要求，）及对研发和审评的相关要求，不当之处敬请批评指不当之处敬请批评指 正！正！ 目录目录 1 1、 CTDCTD简介简介 2 2、名词解释名词解释 3 3、CTDCTD式式原料药原料药药学申报资料药学申报资料-生产工艺生产工艺 和特性鉴定和特性鉴定 4 4、 CTD CTD式式制剂制剂药学申报资料药学申报资料-生产工艺生产工艺 5 5、 CTD CTD式式原料药原料药主要研究信息汇总表主要研究信息汇总表 6 6、 CTDCTD式式制剂制剂主要研究信息汇总表主要研究信息汇总表 致谢致谢 一、CTD简介 n1.CTD定义及构成 n2.我国出台CTD背景（必要性） n3.我国CTD的总体要求及结构 n4.国内外CTD框架对比 n5.我国CTD的特点及基本要求 n6.国产CTD与原附件2格式的对比 1 1、 CTDCTD定义及构成定义及构成 CTD （Common Technical Document） 人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）的通用技术文件 2003年7月1日起首先在欧洲强制实行 目的规范注册申请，统一技术格式要求，减少不必要的浪费 CTD文件组成 CTD文件由五个模块组成，模块1是地区特异性的，模块2、3、4 和5在各地区是统一的 模块1：行政信息和法规信息 模块2：CTD文件概述 模块3：质量部分 模块4：非临床研究报告 模块5：临床研究报告 2、我国出台CTD的背景（必要性 ） 我国药品行业发展的现状 药品质量控制理念递进的要求 2.1、我国药品行业发展的现状 n我国药品的供需关系已发生根本改变，可获得性已非主要矛盾 n药企“多、小、散、低”的格局无根本性改变，中国药品占领国内 市场和进军国际市场的压力与难度加大 n公众、国家、资本对药品高度关注，对行业的创新能力、质量保 障能力有更高的期待（避免药害事件的发生） n研发投入大幅增加，前期论证更加审慎，需要更加明晰的政策与 技术要求 n药品研发总体趋于理性、务实，但不够系统、深入，研发水平和 申报资料质量参差不齐 2.2、药品质量控制理念递进的要求 n药品质量控制理念的变化过程 2.2、药品质量控制理念递进的要求 n药品审评理念的变化过程 3、我国CTD格式资料的总体要求及结构 3.1 国产CTD格式资料的总体要求 国家局【2010】387号通知： 化药注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药 学部分申报资料，参照CTD格式提交，同时提 交电子版。按附件2格式提交的申报资料仍于 接收. 技术审评部门对CTD格式资料单独按序进行审 评 附件2格式申报资料项目 3.2 我国CTD格式资料的总体结构 共分为以下四个部分: 综述资料模块2： 主要研究信息汇总表（原料药） 主要研究信息汇总表（制剂） 申报资料模块3: 药学申报资料（原料药） 药学申报资料（制剂） 两个模块应配合使用，其中的格式、目录及项目编号不能改变。 即使对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留。 4、国内外CTD格式总体框架对比（原料药） 4、国内外CTD格式总体框架对比（制剂） 5、我国CTD的特点特点及基本要求 n技术要求、申报资料格式逐步与国际接轨 n对药品研发、注册申报的指导更为具体 n进一步提高申报资料的规范性，促进我国 药物研发水平的提升，并有利于我国药品 进军国际市场 n进一步提升审评的全面性、系统性和科学 性 n最为重要的是，固化全面质量控制理念 5、我国CTD的特点及基本要求基本要求 n信息汇总表 应系统、全面、重点突出，为技术审评服务 n申报资料 为信息汇总表提供充足的文献与实验依据，包 括具体的文献及译文、试验的过程、数据、图 标与照片等 n信息汇总表与申报资料相互印证、互为补 充 6、CTD与原附件2格式的对比 n原申报格式主要围绕终产品的质量标准控 制提供相关的研究资料，对生产过程和系 统研发的全过程控制不够重视 nCTD格式秉承质量源于设计的理念，不仅 限于终产品的质量标准控制，更重视对影 响产品质量的整个研发过程与生产过程的 控制。 二、名词解释二、名词解释 中试批中试批 在中试车间模拟工业化生产所用的工艺及流 程、采用操作原理一致的生产设备,且批量至 少为工业化生产规模的十分之一的条件下所 进行的放大研究批次 生产现场检查批生产现场检查批 在产品批准注册前,药监部门对企业在实际生 产线上进行实际生产的动态检查时的批次（ 接近商业批规模） 工艺验证批工艺验证批 为考察验证工艺的大生产重现性与可行性,在 生产线上所进行的工艺研究批次 注册批注册批 在申报注册前连续生产的三批样品（至少相 当于中试批） 商业批商业批 工业化规模生产的拟用于上市销售的批次 二、名词解释二、名词解释 货架期标准货架期标准 产品在有效期内执行的质量标准 注册标准多为货架期标准 放行标准放行标准 药品出厂检验批准放行时使用的标准，相当于企业内控标准 一般而言，放行标准的要求严于货架期标准 关键质量特性（关键质量特性（CQACQA） 为保证预期的产品质量，一种理化、生物或者微生物学属性应维持在合 理的限度范围内，或呈现特定的分布，如含量、有关物质、固体制剂的 溶出度、吸入剂的空气动力学，肠外制剂的无菌，原料药的粒度分布、 晶型等 关键步骤（关键步骤（Critical StepCritical Step） 工艺过程中有重大影响的步骤，比如原料药的精制、纯化，固体制剂的 混合、制粒等 关键工艺参数（关键工艺参数（Critical Process ParameterCritical Process Parameter，CPPCPP） 参数的改变影响到产品的关键质量属性，工艺过程中应当被严格监测或 控制，进而保证生产出合格的产品，如温度、湿度、压力、搅拌速度等 二、名词解释二、名词解释 工艺验证（工艺验证（Process Process ValiditionValidition，PVPV） 系统论证药品的生产步骤、过程、设备、原材料、人员等因素 保证生产工艺能够达到预定的结果 保持药品生产的一致性和连续性所进行的研究过程 返工（返工（ReprocessReprocess） 工艺过程中对不符合质量标准/内控标准的中间体/终产物采用相同的 工艺进行的重复操作 适用于中间体/终产品 杂质谱（杂质谱（IpuritiesIpurities Profile Profile） 存在于药品中的已知杂质及未知杂质分布情况的描述，包括工艺杂质 、降解杂质等 空白批记录空白批记录 企业在前期工艺研究的基础上,制定的各单元操作的生产用记录模版, 其中的具体数据栏目暂为空白,须根据实际操作结果进行填写 工艺验证中需要，记录中应有仪器设备、投料量等 目录目录 1 1、 CTDCTD简介简介 2 2、名词解释名词解释 3 3、CTDCTD式原料药药学申报资料式原料药药学申报资料-生产工艺生产工艺 和特性鉴定和特性鉴定 4 4、 CTD CTD式式制剂制剂药学申报资料药学申报资料-生产工艺生产工艺 5 5、 CTD CTD式式原料药原料药主要研究信息汇总表主要研究信息汇总表 6 6、 CTDCTD式式制剂制剂主要研究信息汇总表主要研究信息汇总表 致谢致谢 三、三、 CTDCTD式（式（Drug SubstanceDrug Substance，S S） 原料药原料药药学申报资料药学申报资料 目录目录 3.2.S.1 3.2.S.1 基本信息基本信息 3.2.S.1.1 3.2.S.1.1 药品名称药品名称 中文通用名：头孢和稀泥中文通用名：头孢和稀泥 英文通用名：英文通用名：CefohociniCefohocini 化学名：化学名：(6R,7R)-7-(R)-(6R,7R)-7-(R)-羟基对甲苯乙酰胺羟基对甲苯乙酰胺-8-8-氧代氧代-3-1-3-1-磺酸甲基磺酸甲基- - 1H-1H-五唑五唑-5-5-基基 硫代硫代 甲基甲基-5-5-硫杂硫杂-1-1-氮杂双环氮杂双环4.2.04.2.0辛辛-2-2-烯烯-2-2-羧酸羧酸 CASCAS号：号：XXX-XXX-XXXXX-XXX-XX 3.2.S.1.2 3.2.S.1.2 结构结构 结构式结构式 分子式：分子式：C19H20N6O8S3C19H20N6O8S3 分子量：分子量： 556.13556.13 如有其他名称包 括国外药典收载 的名称，应给出 如有立体结构和 多晶型现象，应 特别说明 3.2.S.1 3.2.S.1 基本信息基本信息 3.2.S.1.3 3.2.S.1.3 理化性质理化性质 本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦。本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦。 本品在水中极易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中几本品在水中极易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中几 乎不溶。乎不溶。 熔点为熔点为134139134139（分解）（分解） 比旋度为比旋度为 +38.5-43.5(10%38.5-43.5(10%水溶液水溶液) ) 源自药典or默克索 引？ 分配系数 解离系数 生产制剂的物理形态 多晶型？溶剂化物？ 水合物？粒度 沸点？ 溶液pH 3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息 3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息 3.2.S.2.1 3.2.S.2.1 生产商生产商 内容：原料药内容：原料药生产商生产商的信息以及的信息以及生产场所生产场所的信息的信息 重点关注重点关注: : uu生产场所要与生产许可证上的地址生产场所要与生产许可证上的地址一致一致，并与生产现场检查的地，并与生产现场检查的地 址址一致一致； uu地址系生产活动的实施场所，而地址系生产活动的实施场所，而非公司总部地址非公司总部地址； uu如关键起始原料为外购，必要时，将对如关键起始原料为外购，必要时，将对起始原料生产商起始原料生产商进行延伸进行延伸 检查，需明确外购起始原料的生产商地址。检查，需明确外购起始原料的生产商地址。 生产商示例生产商示例 3.2.S.2.1 3.2.S.2.1 生产商生产商 生产商名称：南京正大天晴制药有限公司生产商名称：南京正大天晴制药有限公司 地址：南京经济技术开发区惠欧路地址：南京经济技术开发区惠欧路9 9号号 电话：电话：025-12345166025-12345166 传真：传真：025-12345188025-12345188 生产地址：南京经济技术开发区惠欧路生产地址：南京经济技术开发区惠欧路9 9号号 （生产地址）电话：（生产地址）电话：025-12345166025-12345166 （生产地址）传真：（生产地址）传真：025-12345188025-12345188 网址：网址： 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 （1 1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图 （2 2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作 （3 3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号和技术参数）生产设备：提供主要和特殊设备的型号和技术参数 （4 4）批量范围：说明大生产的拟定批量范围）批量范围：说明大生产的拟定批量范围 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 （1）工艺流程图工艺流程图 应包括如下信息：应包括如下信息： 各起始原料、中间体、终产品的各起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学名称或代号、 化学结构式、分子式和分子量，如有立体化学学结化学结构式、分子式和分子量，如有立体化学学结 构，应标明立体构型构，应标明立体构型 各步骤所用各步骤所用溶剂、催化剂、试剂溶剂、催化剂、试剂等等 各步骤的各步骤的操作参数操作参数（如温度、时间、压力、（如温度、时间、压力、PHPH值等值等 ） 各关键步骤，过程控制点各关键步骤，过程控制点 工艺流程图示例工艺流程图示例 （1 1）工艺流程图）工艺流程图 化学反应式：化学反应式： 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 （2 2）工艺描述）工艺描述 以注册批为代表，列明各反应物的投料量、工艺参以注册批为代表，列明各反应物的投料量、工艺参 数及收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及数及收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及 中间体的质控指标。中间体的质控指标。 重点关注：重点关注： l l 一致性：一致性：所描述的工艺应与生产现场检查的工艺、生产所描述的工艺应与生产现场检查的工艺、生产 工艺规程和批生产记录的样稿一致工艺规程和批生产记录的样稿一致 l l 准确性：准确性：描述应准确，详略程度适当，可以描述应准确，详略程度适当，可以完整的重复完整的重复 生产过程生产过程，并制得符合标准的产品，并制得符合标准的产品 (2)工艺描述 返工(Reprocessing) 工艺过程中对不符合质量标准的中间体/终产物采用相同的生产 工艺进行的重复操作 关注： 如大部分批均需返工，则应将其列入标准生产工艺 如将未反应的物料重新投料反应，则需先进行仔细评估以确保中间体/ 终产物的质量不受影响 返工操作应在申报资料中予以描述 工艺描述示例工艺描述示例 工艺描述示例工艺描述示例-2-2 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 （3 3）生产设备）生产设备 列表给出列表给出主要和特殊设备主要和特殊设备的型号及技术参数的型号及技术参数 关注：需与生产现场检查所用工艺信息表中的信息一关注：需与生产现场检查所用工艺信息表中的信息一 致致 实例：生产设备见表实例：生产设备见表3-13-1 表表3-1 3-1 主要主要/ /特殊生产设备信息特殊生产设备信息 设备设备设备设备 名称名称设备设备设备设备 型号型号生生产产产产厂家厂家主要参数主要参数 反反应应应应釜釜KF1000KF1000东东东东东东东东 市市东东镇东东镇东东镇东东镇 工工业业业业搪瓷厂搪瓷厂公称容公称容积积积积1000L1000L，换热换热换热换热 面面积积积积6m26m2 结结结结晶罐晶罐KF1000KF1000东东东东东东东东 市市东东镇东东镇东东镇东东镇 工工业业业业搪瓷厂搪瓷厂公称容公称容积积积积1000L1000L，换热换热换热换热 面面积积积积6m26m2 不不锈钢锈钢锈钢锈钢 板框板框过滤过滤过滤过滤 机机 YGZH-1YGZH-1东东东东东东东东 市市东东镇过滤设备东东镇过滤设备东东镇过滤设备东东镇过滤设备 厂厂1010层层层层，过滤过滤过滤过滤 面面积积积积1m21m2，流量，流量150L/h150L/h 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 （4 4）批量范围）批量范围 说明大生产的拟定批量范围说明大生产的拟定批量范围 关注：注册批和拟定大生产批之间关注：注册批和拟定大生产批之间批量的差距批量的差距（ 1010倍为界倍为界） 实例：某药工艺验证批规模为实例：某药工艺验证批规模为10kg10kg，拟定大生产，拟定大生产 的的 批量范围批量范围1050kg1050kg。 3.2.S.2.3 3.2.S.2.3 物料控制物料控制 按照工艺流程图中的工序，列表给出生产中用到的所有物料（如按照工艺流程图中的工序，列表给出生产中用到的所有物料（如 起始原料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤。起始原料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤。 表表3-2 3-2 物料控制信息表物料控制信息表 品名质量标准生产商使用步骤 ICP2010版东东市宇宙化工厂第一步反应 II企业标准东东市宇宙化工厂第一步反应 IV企业标准东东市宇宙化工厂第二步反应 AUSP31东东市宇宙化工厂第一步反应 碳酸氢钠工业用标准西西市化学试剂厂第二步反应 盐酸工业用标准西西市化学试剂厂第三步反应 乙腈工业用标准西西市化学试剂厂第一步反应 丙酮工业用标准西西市化学试剂厂精制过程 起始原料固定 来源制法？ 对起始原料的要求 n起始原料-GMP监管的起点 n对起始原料的要求： 对起始原料供应商的要求 n应有完善的生产与质量控制体系 n对供应商进行严格的供应商审计，以保证 供应商在按照约定的工艺在良好的生产与 质量控制体系下生产出符合要求的起始原 料 起始原料内控标准的要求 3.2.S.2.4 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制关键步骤和中间体的控制 关键步骤关键步骤： 在在3.2.S.2.23.2.S.2.2生产工艺和过程控制中需提供全部生产工艺（生产工艺和过程控制中需提供全部生产工艺（ 关键关键/ /一般），重点阐述关键工艺步骤一般），重点阐述关键工艺步骤 列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤等列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤等 ）及其工艺参数的控制范围）及其工艺参数的控制范围 提供提供确定确定关键步骤关键步骤/ /关键工艺参数控制范围的关键工艺参数控制范围的依据依据 关键步骤关键步骤/ /关键工艺参数控制范围的确定应在关键工艺参数控制范围的确定应在3.2.S.2.63.2.S.2.6生产生产 工艺开发阶段获取信息工艺开发阶段获取信息 关键步骤的界定 1）依据反应理论 关键步骤的界定-2 2）依据研究结果 关键步骤的界定-3 n3）依据经验 中间体控制：中间体控制： 列出已分离中间体的质量控制标准，包括项目、方法列出已分离中间体的质量控制标准，包括项目、方法 和限度，并提供必要的方法学验证资料和限度，并提供必要的方法学验证资料 及时纠偏及时纠偏：保证生产过程的一致性，及时纠正过程中出：保证生产过程的一致性，及时纠正过程中出 现的各种偏差现的各种偏差 质控前移质控前移：保证终产品的质量一致性，有利于精制等后：保证终产品的质量一致性，有利于精制等后 处理操作处理操作 重点关注重点关注：各中间体中的：各中间体中的杂质溯源和杂质去向杂质溯源和杂质去向 3.2.S.2.4 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制关键步骤和中间体的控制 该模块评价要点及关注点该模块评价要点及关注点 关键步骤和中间体的控制实例关键步骤和中间体的控制实例 实例：关键步骤及工艺参数控制范围见表3-3，界定关键步和确定 参数范围的研究略。 表表3-3 3-3 关键步骤信息表关键步骤信息表 中间体中间体V V无需分离，直接进入下一步反应，中间体无需分离，直接进入下一步反应，中间体IIIIII的质量控制标准如下：的质量控制标准如下： 性状：黄色或类黄色粉末性状：黄色或类黄色粉末 鉴别：鉴别：TLCTLC（方法略）（方法略） 含量测定：含量测定：HPLCHPLC法，不得少于法，不得少于80%80%（方法学验证资料略，图谱见附件（方法学验证资料略，图谱见附件3-13-1）。）。 关键步骤工艺参数控制范围 取代反应温度-4+4 ，搅拌3050rpm，反应时间 45h 酰化反应温度1525 ，搅拌3050rpm，反应时间 79h 精制过程温度2030 ，搅拌3050rpm，加料速率50ml/min 不得擅自变更 3.2.S.2.5 3.2.S.2.5 工艺验证和评价工艺验证和评价 系统论证药品的生产步骤、过程、设备、系统论证药品的生产步骤、过程、设备、 原材料、人员等因素，保证生产工艺能够达原材料、人员等因素，保证生产工艺能够达 到预定的结果，并保持药品生产的一致性和到预定的结果，并保持药品生产的一致性和 连续性所进行的研究工作。连续性所进行的研究工作。 目的：目的： 确保批准工艺确保批准工艺在生产线能够连续性的生产在生产线能够连续性的生产 出质量一致的药品出质量一致的药品，实现生产过程的最优，实现生产过程的最优 化化 根据研究结果根据研究结果确定各关键工艺参数在实际确定各关键工艺参数在实际 生产时的控制范围生产时的控制范围 工艺验证目前要求 工艺验证方案的内容 工艺验证需重点关注内容 工艺验证和评价实例工艺验证和评价实例 头孢和稀泥的工艺验证方案及验证报告见附件头孢和稀泥的工艺验证方案及验证报告见附件3-23-2和附件和附件3-33-3。 验证结果表明，确定的工艺能持续稳定地生产出符合质量标准的产品验证结果表明，确定的工艺能持续稳定地生产出符合质量标准的产品 。 关键参数控制， 分析评估背离及 异常现象 3.2.S.2.6 3.2.S.2.6 生产工艺的开发生产工艺的开发 要求：要求： 提供工艺路线的提供工艺路线的选择依据选择依据（文献依据、自行设计（文献依据、自行设计 ） 提供提供详细的研究资料详细的研究资料（研究方法、结果、结论）（研究方法、结果、结论） ，以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控，以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控 制范围的合理性制范围的合理性 详细说明在工艺开发过程中生产工艺的详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化主要变化 （批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化（批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化 ）以及相关的）以及相关的支持性验证研究资料支持性验证研究资料 中试 商业化 小试 3.2.S.2.6 3.2.S.2.6 生产工艺的开发生产工艺的开发 n重点关注： 工艺研究数据汇总表工艺研究数据汇总表 批号试制日期试制地点试制目的/ 样品用途 批量收率工艺样品质量 含量有关物质性状 10030120100301公司实验 室 优化工艺、初步质量研究 、影响因素试验 482g64.8%同3.2.S.2.2项下97.9%0.80 %白色结晶性粉末 10030320100307公司实验 室 优化工艺、初步质量研究495g65.9%同3.2.S.2.2项下97.5%0.80%白色结晶性粉末 10040120100408中试车间质量研究、加速/长期试 验 5.0kg67.1%同3.2.S.2.2项下97.6%0.80%白色结晶性粉末 10040220100411中试车间质量研究、加速/长期试 验 5.1kg68.5%同3.2.S.2.2项下97.2%0.80%白色结晶性粉末 10040320100414中试车间质量研究、加速/长期试 验 5.1kg67.9%同3.2.S.2.2项下98.4%0.70%白色结晶性粉末 10100120101008原料车间工艺验证 、注册申报10.3kg68.4%同3.2.S.2.2项下97.3%0.70%白色结晶性粉末 10100220101011原料车间工艺验证 、注册申报10.4kg69.2%同3.2.S.2.2项下98.2%0.70%白色结晶性粉末 10100320101014原料车间工艺验证 、注册申报10.2kg68.1%同3.2.S.2.2项下98.6%0.80%白色结晶性粉末 3.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定 3.2.S.3.1 3.2.S.3.1 结构和理化性质结构和理化性质 （1 1）结构确证）结构确证 结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析，如结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析，如 可能含有立体结构、结晶水可能含有立体结构、结晶水/ /结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明 提供结构证明用样品的提供结构证明用样品的精制方法、纯度、批号精制方法、纯度、批号，如用到对照品，如用到对照品， 应说明对照品来源、纯度及批号；提供具体的研究数据和图谱并应说明对照品来源、纯度及批号；提供具体的研究数据和图谱并 进行解析进行解析 结构确证示例 精制方法：将头孢和稀泥精制方法：将头孢和稀泥5.1g5.1g溶于溶于50ml50ml的水中，搅拌（的水中，搅拌（ 180rpm180rpm）使溶解，将体系温度降至）使溶解，将体系温度降至5 5，缓慢滴加丙酮，缓慢滴加丙酮100ml100ml ，1h1h内滴毕，继续搅拌养晶内滴毕，继续搅拌养晶30min30min，过滤干燥得精制品，过滤干燥得精制品4.0g4.0g（ 批号批号100304100304，HPLCHPLC纯度纯度99.8%99.8%，色谱图见附图，色谱图见附图3-13-1）。 根据根据化学药物原料药结构确证研究的技术指导原则化学药物原料药结构确证研究的技术指导原则，对头孢和，对头孢和 稀泥的精制品（批号稀泥的精制品（批号100304100304）进行了结构确证研究，采用的分）进行了结构确证研究，采用的分 析测试方法有紫外可见吸收光谱（析测试方法有紫外可见吸收光谱（ 简称：简称： 紫外光谱）（紫外光谱）（UVUV） 、红外吸收光谱（、红外吸收光谱（IRIR）、元素分析（）、元素分析（EAEA）、核磁共振谱（）、核磁共振谱（ NMRNMR）、质谱（）、质谱（MSMS）、比旋度（）、比旋度（ D D）、）、X-X-射线单晶衍射线单晶衍 射（射（XRSDXRSD）或）或/ /差示扫描量热法（差示扫描量热法（DSCDSC）、热重（）、热重（TGTG）等。）等。 详细的结构确证研究资料（略去详细的结构确证研究资料（略去10001000字）。字）。 3.2.S.3.1 3.2.S.3.1 结构和理化性质结构和理化性质 3.2.S.3.1 3.2.S.3.1 结构和理化性质结构和理化性质 （2 2）理化性质）理化性质 提供详细的理化性质信息提供详细的理化性质信息，包括：性状、熔点或沸点、比旋度、溶解，包括：性状、熔点或沸点、比旋度、溶解 性、吸湿性、多晶型、溶剂化物、或水合物、粒度等；性、吸湿性、多晶型、溶剂化物、或水合物、粒度等； 重点关注与制剂性能及生产相关的关键理化性质重点关注与制剂性能及生产相关的关键理化性质，提供研究方法和结，提供研究方法和结 果，如：溶解性（不同溶解性、不同果，如：溶解性（不同溶解性、不同Ph)Ph)、晶型、粒度、吸湿性等、晶型、粒度、吸湿性等 3.2.S.3.2 3.2.S.3.2 杂质杂质 n杂质研究贯穿于药物研发的各个环节 n杂质研究要结合原料药的生产工艺进行分析和控 制 n关注： 是否结合制备工艺、结构特点与稳定性等对工 艺杂质和降解产物进行必要的分析研究，并提 供相应的依据 是否与上市产品杂质谱进行比较和分析 3.2.S.3.2 3.2.S.3.2 杂质杂质 n杂质分析：列出产品中可能含有的杂质（有机杂质、 无机杂质、残留溶剂和催化剂），分析杂质的来源，提 供控制限度。对于已知杂质需提供结构确证的资料 杂质名 称 杂质结 构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标 准 a工艺杂质 ，源于起始原料悬而未决 b工艺杂质 ，源于起始原料悬而未决 V中间产物悬而未决 乙腈CH3CN残留溶剂410ppm未检出，不定 丙酮CH3COCH3残留溶剂5000ppm定入 重金属 无机杂质20ppm定入 3.2.S.3.2 3.2.S.3.2 杂质杂质 n杂质谱分析 对原料药在合成、精制和贮存过程中可能产生 的包括实际存在的和潜在的杂质进行分析 工艺杂质：起始原料中引入、未反应完全的反应 物、中间体、副产物、副反应产物 降解产物：产品本身可能产生的降解产物 无机杂质 。 n杂质谱分析的方法 结合起始原料的合成工艺分析其中的杂质 根据工艺路线推测可能的副产物和副反应 与上市产品进行杂质谱的对比研究 3.2.S.3.2 3.2.S.3.2 杂质杂质 异烟肼杂质谱分析示例-1 异烟肼杂质谱分析示例-2 异烟肼杂质谱分析示例-3 异烟肼杂质谱分析示例-4 异烟肼杂质谱分析示例-5 异烟肼杂质谱分析示例-6 异烟肼杂质谱分析示例-7 异烟肼杂质情况分析表 目录目录 1 1、 CTDCTD简介简介 2 2、名词解释名词解释 3 3、CTDCTD式式原料药原料药药学申报资料药学申报资料-生产工艺生产工艺 和特性鉴定和特性鉴定 4 4、 CTD CTD式制剂药学申报资料式制剂药学申报资料-生产工艺生产工艺 5 5、 CTD CTD式式原料药原料药主要研究信息汇总表主要研究信息汇总表 6 6、 CTDCTD式式制剂制剂主要研究信息汇总表主要研究信息汇总表 致谢致谢 四、四、 CTDCTD式（式（Drug ProductDrug Product，P P） 制剂制剂药学申报资料药学申报资料- -处方工艺部分处方工艺部分 3.2.P.1 3.2.P.1 剂型及产品组成剂型及产品组成 说明具体剂型，以表格的方式列出单位剂量产品的处方说明具体剂型，以表格的方式列出单位剂量产品的处方 组成（含处方中用到但最终需去除的溶剂），如有组成（含处方中用到但最终需去除的溶剂），如有过量过量 加入加入的情况需的情况需给予合理说明给予合理说明 附带附带专用溶剂处方专用溶剂处方参照以上表格方式列出参照以上表格方式列出 说明产品所使用的说明产品所使用的包装材料及容器包装材料及容器 剂型及产品组成实例剂型及产品组成实例-1-1 实例：实例： （1 1）本品为注射用无菌粉末，产品组成见表）本品为注射用无菌粉末，产品组成见表3-13-1。 表表3-1 3-1 产品组成产品组成 （2 2）无专用溶剂。）无专用溶剂。 （3 3）包装材料及容器：管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基胶塞和铝塑组合盖）包装材料及容器：管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基胶塞和铝塑组合盖 成分用量过量加入作用执行标准 头孢 和稀泥0.1g无活性成分注册标准 辅料 工艺中使用到并最终去除的溶 剂 单剂量 剂型及产品组成实例剂型及产品组成实例-2-2 3.2.P.2.1 3.2.P.2.1 处方组成处方组成 3.2.P.2.1.1 3.2.P.2.1.1 原料药原料药 说明原料药和辅料的相容性 根据药物性质、拟考察的制备工艺，选择可靠的 分析方法，有针对的进行研究 u相容性 原料药分别与每种辅料混合考察 物理不相容性：显微镜、热分析、光谱法 化学不相容性：pH值、HPLC、GC 分析与生产及制剂性能相关的关键理化特性 3.2.P.2.1.1 3.2.P.2.1.1 原料药原料药 分析与生产及制剂性能相关的关键理化特性 晶型 溶解性 不同pH、溶剂 粒度分布 粒度与制剂工艺/溶出或释放行为/生物利用度，进 行批汇总分析 吸湿性 制剂性能相关性 剂型、处方 工艺可行性 对湿不稳定 干法制粒 分析方法 原料粒度要求示例 3.2.P.2.1.2 3.2.P.2.1.2 辅料辅料 说明辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量 是否在常规用量范围内，是否适合所用给药途径 辅料选择 符合药用要求，注射级辅料应符合注射用要求 主药与辅料、辅料与辅料间不发生不良相互作用 根据制剂需要选择必要的辅料 结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响 制剂的特性 3.2.P2.2.1 3.2.P2.2.1 处方开发过程处方开发过程 参照相关技术指导原则，提供处方研究开发过程和确定依参照相关技术指导原则，提供处方研究开发过程和确定依 据：据： 文献信息（如对照药品的处方信息）文献信息（如对照药品的处方信息） 研究信息（处方设计、处方筛选和优化、处方确定等研究信息（处方设计、处方筛选和优化、处方确定等 ） 与对照药品的质量特性对比研究结果与对照药品的质量特性对比研究结果 重点：小试重点：小试中试中试-放大阶段处方的主要变更、原因放大阶段处方的主要变更、原因 以及支持变化的验证研究以及支持变化的验证研究 3.2.P.2.2 3.2.P.2.2 制剂研究制剂研究 3.2.P2.2.1 3.2.P2.2.1 处方开发过程处方开发过程 3.2.P2.2.1 3.2.P2.2.1 处方开发过程处方开发过程 3.2.P.2.2.2 3.2.P.2.2.2 制剂相关特性制剂相关特性 分析与制剂性能相关的理化性质如 溶出度、释放度、有关物质、粒径分布 、多晶型等 提供与对照药品质量特性对比研究结果 有关物质 溶出度 不同溶出条件下比较-f2相似因 子 3.2.P.2.3 3.2.P.2.3 生产工艺的开发生产工艺的开发 3.2.P.2.3 3.2.P.2.3 生产工艺的开发生产工艺的开发 简述生产工艺的选择和优化过程简述生产工艺的选择和优化过程 工艺研究的主要变更（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研工艺研究的主要变更（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研 究究 汇总研发过程中代表性批次（应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检汇总研发过程中代表性批次（应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检 查批、工艺验证批等）的样品情况，包括：批号、生产时间及地点、批规模、用途、查批、工艺验证批等）的样品情况，包括：批号、生产时间及地点、批规模、用途、 分析结果分析结果 该部分研究工作应支持该部分研究工作应支持3.2.P.33.2.P.3生产生产 表表3-2 3-2 批分析汇总（页面有限，部分批次未列表中）批分析汇总（页面有限，部分批次未列表中） 批号生产日期生产地点批量 （支） 收率样品用途样品质量 含量有关物质性状 09080120090801注射剂车间3201998.5%临床研究97.9%0.80 %白色结晶性粉末 10050120100508中试车间2008798.4%质量研究97.6%0.80%白色结晶性粉末 10110120101111注射剂车间5043697.8%工艺验证98.2%0.70%白色结晶性粉末 生产工艺的选择和优化 n生产工艺的选择和优化 3.2.P.2.4 3.2.P.2.4 包装材料包装材料/ /容器容器 3.2.P.2.4 3.2.P.2.4 包装材料包装材料/ /容器容器 （1 1）包材类型、来源及相关证明性文件，提供包材的检验报告（包材生产商或）包材类型、来源及相关证明性文件，提供包材的检验报告（包材生产商或 供应商）供应商） 表表3-3 3-3 包材信息包材信息 （2 2）阐述包材选择依据）阐述包材选择依据 根据影响因素试验结果，结合本品的剂型，选择管制抗生素玻璃瓶和丁基胶根据影响因素试验结果，结合本品的剂型，选择管制抗生素玻璃瓶和丁基胶 塞为本品的内包装。塞为本品的内包装。 （3 3）所选包材的支持性研究）所选包材的支持性研究 6 6个月的加速试验及个月的加速试验及1212个月的长期试验结果表明，本品选择的包装材料是合个月的长期试验结果表明，本品选择的包装材料是合 理的，可满足贮藏、使用要求。理的，可满足贮藏、使用要求。 头孢和稀泥无菌粉与溴化丁基胶塞的相容性研究资料略。头孢和稀泥无菌粉与溴化丁基胶塞的相容性研究资料略。 项目包装容器配件 包材类型管制抗生素玻璃瓶，5ml； 注射用无菌粉末用溴化丁基橡胶塞，溴化丁基橡胶 抗生素瓶用铝塑组合盖 包材生产商东东 市新材料有限公司东东 市新材料有限公司 包材注册证号国药包字2010XXXX；国药包字2010XXXX国药包字2010XXXX 包材注册证有效期有效期至2015年X月X日；有效期至2015年X月X日有效期至2015年X月X日 包材质量标准编号YBBXXXX2010；YBBXXXX2010YBBXXXX2010 3.2.P.2.4 3.2.P.2.4 包装材料包装材料/ /容器容器 3.2.P.2.4 3.2.P.2.4 包装材料包装材料/ /容器容器 3.2.P.2.5 3.2.P.2.5 相容性相容性 制剂和附带溶剂或者给药装置相容性的研究制剂和附带溶剂或者给药装置相容性的研究 资料资料 3.2.P. 3 3.2.P. 3 生产生产 3.2.P. 3 3.2.P. 3 生产生产 3.2.P.3.1 3.2.P.3.1 生产商生产商 生产商的名称（全称）、地址、电话、传真以及生产场所的生产商的名称（全称）、地址、电话、传真以及生产场所的 地址、电话、传真等地址、电话、传真等 FF生产商名称：南京正大天晴制药有限公司生产商名称：南京正大天晴制药有限公司 FF地址：南京经济技术开发区惠欧路地址：南京经济技术开发区惠欧路9 9号号 FF电话：电话：0x0-123451660x0-12345166 FF传真：传真：0x0-123451880x0-12345188 FF生产地址：南京经济技术开发区惠欧路生产地址：南京经济技术开发区惠欧路9 9号号 FF（生产地址）电话：（生产地址）电话：0x0-123451660x0-12345166 FF（生产地址）传真：（生产地址）传真：0x0-123451880x0-12345188 FF网址：网址： 3.2.P.3.2 3.2.P.3.2 批处方批处方 3.2.P.3.2 3.2.P.3.2 批处方批处方 列出生产规模产品的批处方组成列出生产规模产品的批处方组成 表表3-5 3-5 批处方批处方 成分用量过量加入作用执行标准 头孢 和稀泥100g无活性成分注册标准 辅料 工艺中使用到并最终去除的溶剂 上规模，1000剂量单位 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 （1 1）工艺流程图）工艺流程图 以单元操作为依据，提供完整以单元操作为依据，提供完整 、直观、简洁的工艺流程图，、直观、简洁的工艺流程图， 其中应涵盖工艺步骤，各物料其中应涵盖工艺步骤，各物料 的加入顺序，指出关键步骤以的加入顺序，指出关键步骤以 及进行中间体检测的环节及进行中间体检测的环节 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 （2 2）工艺描述）工艺描述 以注册批为代表，按单元操作过程描述工艺（包括包装步骤），以注册批为代表，按单元操作过程描述工艺（包括包装步骤）， 明确操作流程、工艺参数和范围。在描述各单元操作时，应结合不明确操作流程、工艺参数和范围。在描述各单元操作时，应结合不 同剂型的特点关注各关键步骤与参数同剂型的特点关注各关键步骤与参数 代表批次：代表批次：101101101101（工艺验证批也是注册批）（工艺验证批也是注册批） 5 5mlml管制抗生素玻璃瓶先用注射用水清洗，最后通过温度达管制抗生素玻璃瓶先用注射用水清洗，最后通过温度达350350的隧的隧 道烘箱灭菌，冷却，待用道烘箱灭菌，冷却，待用(该部分内容涉密，略）。该部分内容涉密，略）。 高度关注关键步骤及工艺参数范围，因剂型而异： 输液：原辅料预处理，内包材的灭菌，过滤过程、 灌装过程、灭菌过程 工艺描述不应遮遮掩掩，至少普通技术人员可重复 生产出合格样品 工艺描述原则 3.2.P.3.3 生产工艺和过程控制 （3 3）主要的生产设备）主要的生产设备 片剂：混合机、制粒机、压片机片剂：混合机、制粒机、压片机 表表3-6 3-6 主要生产设备主要生产设备 （4 4）拟定的大生产规模：）拟定的大生产规模：大生产批与注册批的比例（大生产批与注册批的比例（1010：1 1） 设备 名称型号生产厂家主要技术参数 洗烘灌塞联动 机 组 QCLXX东东 市东东镇 制药机械有限公 司 适用规格：2-5ml 生产能力：50-100瓶/分 干燥温度：300-350 灌装精度：1.0% 固体制剂的大生产规模不得超过注册批的10倍 超了呢？估计要补充申请了吧 .P.3.4 P.3.4 关键步骤和中间体的控制关键步骤和中间体的控制 .P.3.4 P.3.4 关键步骤和中间体的控制关键步骤和中间体的控制 列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围 提供研究结果支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控提供研究结果支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控 制范围的合理性制范围的合理性 表表3-7 3-7 关键步骤关键步骤 研发阶段应获得关键步骤研发阶段应获得关键步骤/ /工艺参数的充分信息，如工艺参数的充分信息，如 混合工艺步骤。混合工艺步骤。 列出中间体的质量控制标准（含项目、方法和限度）列出中间体的质量控制标准（含项目、方法和限度） ，并提供中间体质量控制的方法学验证资料。，并提供中间体质量控制的方法学验证资料。 如：颗粒中间体如：颗粒中间体 水分水分 含量均匀度等含量均匀度等 关键步骤工艺参数范围关键步的确定依据 丁基胶塞的灭菌略关系到终产 品的无菌保证 管制抗生素玻璃瓶的灭菌略关系到终产 品的无菌保证 分装略严重影响装量、无菌 .P.3.5 P.3.5 工艺验证和评价工艺验证和评价 .P.3.5 P.3.5 工艺验证和评价工艺验证和评价 无菌制剂和特殊工艺的制剂无菌制剂和特殊工艺的制剂 提供工艺验证方案和验证报告，工艺应在预定参数范围内进行提供工艺验证方案和验证报告，工艺应在预定参数范围内进行 其他制剂其他制剂 可提交工艺验证方案和验证报告，也可仅提供工艺验证方案和批生产可提交工艺验证方案和验证报告，也可仅提供工艺验证方案和批生产 记录样稿，承诺上市后对前三批商业生产批进行验证记录样稿，承诺上市后对前三批商业生产批进行验证 本品的生产过程为无菌生产工艺。工艺验证方案（编号：本品的生产过程为无菌生产工艺。工艺验证方案（编号：SHPVXXXXSHPVXXXX，版本，版本 号：号：SHPX