甲状腺功能异常与高泌乳素血症

甲状腺功能异常与高泌乳素血症 西安市中心医院核医学科（710003） 魏子坤 下丘脑-垂体-甲状腺轴和下丘脑-垂体-性腺轴是人体最重要的内分泌系统。甲状腺与性腺同属垂体支配， 促甲状腺激素释放激素（TRH） 、促性腺激素释放激素（GnRH） 、生长抑素（GHRIH）和催乳素释放因子（PRF） 均来自下丘脑。GnRH 促进 LH 和 FSH 的释放，TRH 和 PRF 作用于垂体前叶后，分别分泌促甲状腺激素（TSH）和 泌乳素（PRL） 。GHRIH 则抑制黄体酮（LH） 、卵泡刺激素（FSH） 、TSH 和 PRL 的释放。TRH 不仅能促进 TSH 的释 放，也能促进 PRL 的释放1。甲状腺激素也反馈调节垂体 TSH 的合成与分泌，进而影响下丘脑-垂体-甲状腺轴 的功能。因此，下丘脑-垂体-甲状腺轴功能改变可以影响下丘脑-垂体-性腺轴的功能。 1 血清 TSH 与 PRL 的相互关系 TRH 不仅能促进 TSH 的释放，也能促进 PRL 的释放。林俪等2研究了 100 名正常人 TSH 和 PRL 对 TRH 的反 应，结果表明，静脉给予 250g TRH 后 30min，所有受试者的 TSH 和 PRL 均达到高峰，分别为基础值的 6.7 倍和 6.2 倍。而有人早在 1988 年就得出了相似的结果3，4。陆君等5研究了甲状腺疾病患者血清 TSH、PRL 对 TRH 兴奋试验的反应，发现原发性甲减、亚临床甲减(SCH)、甲亢患者血清水平 TSH 分别上升了 1.0 倍、3.0 倍和 0.9 倍；而血清 PRL 水平则分别上升了 3.0 倍、2.1 倍和 1.0 倍。可见，TRH 刺激后甲减患者血清 TSH 水 平上升幅度小于 SCH 患者；而血清 PRL 水平上升幅度则明显大于 SCH 患者，甲亢患者血清 TSH 与 PRL 上升 幅度相当，均小于前两者。这就是原发性甲减患者泌乳症状比 SCH 患者更常见，而甲亢患者较少出现泌乳的生 理基础。可能与 SCH 患者进展为临床甲减后，垂体 PRL 细胞增生机率和程度更大，分泌 PRL 的能力也更强有 关。同时发现，甲减患者在 TRH 刺激后 30min 和 60min 时血清 PRL 与 TSH 呈正相关。表明甲减患者血清 PRL 升 高是 TRH 作用的结果。另外，血清高 PRL 还有加重甲减症状的作用，PRL 水平与甲减症状呈正相关。甲减患者 体内 PRL 的异常表达，会加重免疫功能紊乱，在甲减的发生发展中起重要作用6。朱本章7等发现，在给予 TRH 后，甲减、SCH 和甲亢患者血清 PRL 峰值分别为基础值的 7.996.67 倍、4.602.95 倍和 1.510.86 倍， 甲功正常者为 3.812.52 倍，与陆君的结果基本一致。同时也表明，甲减患者血清 PRL 升高是 TRH 作用的结 果。李静等8研究发现，Graves 病甲状腺组织内有 PRL mRNA 表达，局部能产生 PRL 样物质，后者可能通过自 分泌和旁分泌方式影响 Graves 病的发生、发展。 2 原发性甲状腺功能减退症患者的垂体形态变化 在正常人的不同生理阶段，垂体的大小、形态和信号强度会发生动态变化。不同时期垂体的大小变化很大， 特别是在青春期、妊娠期及产后阶段。任伯绪等9发现，产后 7d 垂体体积最大，形态饱满，垂体前叶信号最 高。以后逐渐下降，至产后 6 个月时趋于稳定。原发性甲减患者血循环中甲状腺激素水平降低，负反馈作用减 2 弱，下丘脑 TRH 分泌增加，致使垂体 TSH 细胞和 PRL 细胞增生，垂体 MRI 示体积增大，容易被误诊为垂体瘤。 顾士芬10收集了原发性甲减患者39例，伴有垂体增大者13例，占33.3。其中5例伴乳溢 （12.8，5/39） ，2例出现视力异常及视野改变。坚持替代治疗者，6个月后垂体体积缩小。可见，即使垂体 增大，并已出现视力异常及视野改变者，也同样可能是原发性甲减所致，并非都是垂体瘤。张培毅等11报告 了13例原发性甲减合并乳溢患者的垂体形态变化，其中1例为男性，12例为女性。病程8个月10年，平均1.8 年。临床特点是先有甲减症状8个月至10年后出现乳溢者9例（69） ，先有乳溢6个月至3.4年后出现甲减症状 者4例（31） 。其中，停止哺乳后持续乳溢者4例，自发性乳溢者4例，触发性乳溢5例。13例中伴有闭经者3例。 对9例患者行垂体扫描，结果垂体增大者4例（44.4） ，正常者5例。经过甲状腺片替代治疗26个月后，11例 随访到的患者乳溢全部停止。3例闭经患者在治疗后46个月月经完全恢复。4例垂体增大者在治疗后411个 月时垂体大小全部恢复正常。同时，甲功和血清PRL也恢复正常。分析上述结果，可以发现，性腺轴与甲状腺 轴的相互关系非常紧密。先有乳溢，后出现甲减症状者更需要与泌乳素瘤所致的高泌乳素血症相鉴别，因为这 部分病人更容易被误诊。贾红卫12和石鑫13各报告4例原发性甲减垂体增生患者，经替代治疗26个月后垂 体体积全部恢复正常。赵艺蕾14报告的lO例患者在替代治疗前MRI显示垂体高度均超过lO mm，最高达19 mm， 平均16 mm。9例患者替代治疗36个月后，垂体MRI显示垂体不同程度缩小，高度为412 mm，平均9 mm。 文献记载12，64 例原发性甲减患者行垂体活检，94%垂体 TSH 细胞弥漫增生但不聚集成团，20%有泌乳素 细胞增生，影像学 MRI 可见垂体体积增大者占约 70%。垂体 TSH 细胞增生的原因:(1)血清甲状腺激素水平降低， 刺激下丘脑 TRH 合成与释放。TRH 作用于垂体，引起垂体 TSH 细胞增生。(2)甲状腺激素分泌减少，下丘脑多 巴胺释放减少。而多巴胺可抑制垂体 TSH 的分泌，故甲减时，多巴胺分泌减少，垂体 TSH 细胞增生。泌乳素细 胞增生的机制可能是:(1)甲状腺激素分泌减少，下丘脑多巴胺释放减少。泌乳素释放抑制因子为多巴胺，故垂 体泌乳素细胞增生，PRL 释放增加。(2)下丘脑 TRH 释放增加，不仅促进垂体 TSH 细胞增生，还促进垂体泌乳 素细胞增生及 PRL 释放增加。 关于患原发性甲减多长时间可出现垂体体积增大的问题，文献报道，甲减出现周即可有垂体体积增大。 我们不完全赞同该观点，因为，一般而言，甲减不是突然出现的。除甲状腺全切手术、急性放射损伤、急性和 亚急性甲状腺炎等原因外，一般甲减，尤其是自身免疫性甲状腺炎所致的甲减，都是缓慢形成的，最短需要几 个月，最长可达几年到几十年。当患者血清甲状腺激素减少（SCH）时，垂体增生就已经开始了。出现临床甲 减，甚至亚临床甲减时，垂体增生可能已经超过 10mm 了。但不是所有病人都会出现垂体增大，活检时为 94，MRI 为可见 7012。任伯绪等9发现，正常妇女产后 7d、3 个月、6 个月、9 个月，垂体体积分别为 54844mm3、52642mm3、51841mm3、51641mm3，血清 TSH 水平分别为 5.313.34mIU/L、2.510.45mIU/L、2.460.52mIU/L、2.450.48mIU/L。血清 PRL 水平分别为 168.4835.24ng/ml、86.3216.62ng/ml、12.674.31ng/ml、12.544.20ng/ml。可见，血清 TSH 水平、 PRL 水平是随着垂体体积的下降而下降的。因此，我们有理由相信，甲减开始发生时，随着血清甲状腺激素的 3 不断降低，血清 TSH 水平会缓慢升高，垂体体积也会同步增大。 任伯绪9的研究还表明，垂体体积与血清 TSH 水平和 PRL 水平呈正相关。贾红蔚12报告的前 2 例患者， 垂体高度分别 14mm 和 15mm，sTSH 水平均大于 150mIU/L；血清 PRL 水平分别为 94.69ng/ml 和 84.69 ng/ml。 替代治疗后血清 TSH 水平降至正常时，多数病人垂体体积也恢复正常10,12，血清 PRL 水平也恢复正常。 关于甲状腺激素替代治疗多长时间可出现垂体体积恢复正常的问题，一般认为需要24个月。我们认为， 这首先与垂体体积增大的程度有关；其次与初始替代剂量、增加剂量的频率也有关；还可能与个体差异、增生 垂体中的细胞成分，如TSH细胞与PRL细胞的比例等有关。一般而言，亚临床甲减患者的垂体增大程度较甲减患 者轻，治疗后恢复所需要的时间也会更短。临床上进行替代治疗时，L-T4的剂量往往是从小剂量（25g/d） 开始，46周调整一次。如果起始剂量（50g/d）大，调整间隔短（如24周）,则垂体恢复正常所需的时间 也会相应缩短。石鑫13报告的4例原发性甲减垂体增生患者，经替代治疗24个月后垂体体积全部恢复正常。 赵艺蕾14报告的lO例患者在替代治疗36个月后，垂体MRI显示垂体不同程度缩小。张培毅等11报告为411 个月。我们曾见过12个月尚未完全恢复者。文献报道14，原发性甲状腺功能减退患者对甲状腺素治疗非常敏 感，TSH和影像学检查恢复正常的比例分别是95和62 3 原发性甲减患者的血清泌乳素水平 调查显示13-16，部分原发性甲减患者存在高 PRL 血症，伴有或不伴有乳溢。经过甲状腺素（L-T4）替代 治疗后，血清 PRL 水平可降至正常，乳溢症状消失。据统计17，原发性甲减患者中，约 2557存在血清 PRL 升高。孙爱萍15报告，原发性甲减患者中有 34.1存在血清 PRL 升高。梅爱红16报告，原发性甲减患者 中有 75存在血清 PRL 升高。不过，此类病人的血清 PRL 一般为低水平升高，超过 100g/L 者少见。张培毅 11报告 6 例血清 PRL 基础水平为（3168）g/L（正常值 530g/L） 。张桂杰6报告的 176 例患者的血清 PRL 水平为（36.831.6）g/L。孙爱萍15报告的 14 例患者，血清 PRL 水平为（45.777.6）g/L。梅爱 红16报告的 PRL 最高值为 99g/L。我们在临床上曾见过血清 PRL 水平达 239g/L 的亚临床甲减患者，经 L- T4替代治疗 1 个月后，PRL 水平降至正常（520g/L） 。因此，一般认为，血清 PRL 水平越过 300g/L 时， 应高度怀疑垂体 PRL 腺瘤的存在。 甲状腺功能减退时，血清 PRL 升高的机理复杂，不完全是 TRH 升高所致。PRL 和 TSH 的分泌受 T3、T4、TRH、多巴胺共同参与的神经内分泌调节机理所控制。下丘脑 TRH 释放增加，TRH 能使 PRL 分泌增多， 可能是 PRL 与 TSH 结构相似的缘故；下丘脑多巴胺水平下降，抑制作用减弱。多巴胺也可抑制 TSH 对 TRH 的 反应。多巴胺受体激动剂溴隐停，可使甲减患者的血清 PRL 水平下降，乳溢停止。甲减时血清 PRL 升高与多巴 胺活性和/或含量降低有关。生理水平的 T3、T4对 PRL 的合成与分泌有抑制作用，甲减时 T3、T4水平降低， 抑制作用减弱，PRL 合成、分泌增加；甲减时血清 PRL 清除率降低，也导致血清 PRL 水平增加；文献报道， PRL 水平增加还与雌激素、生长抑素、血清素、5 羟色胺和血管活性肠肽等有关。另外，恶性肿瘤如肺癌、卵 巢癌、肾癌等肿瘤细胞可异位分泌 PRL。 4 此外，甲减患者血清 PRL 水平升高可能还有其它机制参与。首先，甲亢病人血清 PRL 水平也升高，只是其 水平低于甲减患者；其次，原发性甲减患者血清 TSH 水平全部升高，而血清 PRL 水平升高者最多只有 7516； 再次，用 T3治疗此类病人可使 TSH 对 TRH 的反应性降低，但不引起 PRL 对 TRH 的反应性降低17；最后，用甲 状腺制剂治疗数月后，血清 TSH 水平下降较 PRL 水平下降快且早。与 TRH 刺激时，血清 PRL 上升快而且早恰恰 相反。也有 PRL 水平下降早于 TSH 者。 4 甲减时高泌乳素血症的诊断、鉴别诊断与治疗原则 甲减和 SCH 均可引起血清 PRL 水平升高与垂体增生。原发性甲减患者垂体活检证实11，94有垂体 TSH 细胞明显增生，20%的 TSH 细胞增生伴有 PRL 细胞增生16。甲减或 SCH 时，如果血清 TSH 和 PRL 同时升高，往 往提示有两种垂体细胞同时增生的存在。这种增生甚至也可形成反馈性垂体 TSH 腺瘤或垂体 PRL 腺瘤13。就 目前的诊断水平而言，对于这种继发于原发性甲减的垂体腺瘤和原发于垂体的垂体腺瘤，从体外尚难以鉴别。 况且，这种鉴别本身并无太大的临床意义。如果垂体大腺瘤已经引起严重的神经压迫症状，应该行腺瘤切除术。 当然，即使是重度垂体增生引起的严重神经压迫症状，如果在 L-T4替代治疗后，不能解除压迫症状，同样需 要手术治疗。其他较轻的病人均可在治疗原发性甲减后，或加用溴隐停治疗后，使垂体体积明显缩小，多数可 恢复正常。不过，在诊断 SCH 引起的血清 PRL 水平升高时，需注意以下问题：首先，发现血清 PRL 水平升高时， 应该重复检测，排除生理因素（运动、进食、乳头刺激、性交、妊娠、哺乳等）和药物性以及肝肾功能不全引 起的高泌乳素血症；其次，目前临床上所使用的检测血清 PRL 的试剂，均不能区分 PRL 的分子量，这是 PRL 免 疫活性与生物活性的不一致性造成的；再次，匿性高泌乳素血症也可造成血清 PRL 假阴性。不过，只要临床上 存在乳溢现象，无论基础 PRL 水平异常与否，均应首先排除原发性甲减/亚临床甲减。研究发现18，L-T4试验 性治疗是最好的鉴别手段。溴隐停治疗隐匿性高泌乳素血症的有效率为 7595。即使影像学检查发现大 腺瘤，在没有严重神经系统症状时，手术治疗也应慎重。因为，原发性甲减引起的重度垂体增生，如果没有进 行足量和足够时间的 L-T4替代治疗，其垂体体积不可能在短期（6 个月）内缩小，有的可持续达 12 个月，即 使手术切除，也会很快复发。而垂体腺瘤病人术后复发者，也只能使用溴隐停治疗。最后，SCH 早期的血清 T3 水平可高于正常上限，血清 TSH 水平往往处于 2.04.0mIU/L 之间。血清 TSH 水平的最安全范围是 1.01.9mIU/L19。因此，在判断高泌乳素血症和/或乳溢患者的甲状腺功能时，尤其当血清甲状腺激素水平 正常（SCH）时，血清 TSH 水平的上限最好控制在 2.0mIU/L。对于血清 PRL 低水平升高，垂体体积小于 15mm 者，不可轻易进行垂体手术治疗。否则，一旦误诊误治，会造成永久性垂体功能减退16、20。在鉴别诊断方面， 对垂体增大的病人首先应该进行甲状腺功能测定，当血清 TSH 水平大于 2.0mIU/L 时，就应考虑到垂体增生的 诊断，最后确诊也有赖于甲状腺激素替代治疗的疗效。若甲状腺激素替代治疗后 MRI 复查垂体恢复正常大小， 患者症状改善，TSH 和 PRL 水平下降，即可确诊甲状腺功能减退致垂体增生症14。 原发性甲减引起的高泌乳素血症、垂体增生，甚至已经存在轻度神经压迫症状的病人，经 L-T4 替代治疗 12 个月后，视力明显改善，乳溢消失10。替代治疗 412 周后，垂体体积恢复正常12。对于替代治疗后， 5 血清 TSH 水平已经恢复正常，而血清 PRL 水平仍高于正常、月经周期不能恢复正常者以及怀疑垂体腺瘤者，加 用溴隐停治疗效果良好。对于溴隐停治疗后，血清 PRL 水平持续升高、垂体体积大于 20mm、神经压迫症状持 续存在，甚或加重者，应当考虑手术及其他方法治疗。 参考文献 1姚泰.生理学.人民卫生出版社，北京，2007,第 6 版，348-349. 2林俪,邬国和,陆君,等.100 例正常人促甲状腺素、泌乳素对促甲状腺素释放激素试验反应.江西医学院学报 (J),1997,37(4):35-38. 3缪珩,张忠帮,蒋频勤,等.正常人血清 TSH、PRL 和 GH 对 TRH 试验的反应.中华内分泌代谢杂志(J),1988,4(3): 182. 4路超,林祥通.有关 TRH 兴奋试验方法的若干探讨.中华内分泌代谢杂志(J),1988,4(1):29-32 转 61. 5陆君,林俪,余招风,等.甲状腺疾病患者血清 TSH、PRL 对 TRH 试验反应的临床探讨.放射免疫学杂志(J), 1997,10(3):152-153. 6 张桂杰,周杰,徐文媛.甲状腺功能低下患者血清泌乳素检测的临床分析.中国地方病防治杂志(J), 2008,23(4):315-316. 7 朱本章,高慧,朱英英,等.不同甲状腺功能状态时血清 PRL 变化及其对 TRH 的反应.中华内分泌代谢杂志(J), 1994,10(2):118-119. 8李静,蓝妮,滕卫平.Graves 病患者甲状腺组织内催乳素 mRNA 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