生物药剂学与药物动力学

第一章第一章 生物药剂学概述生物药剂学概述 1、 生物药剂学（biopharmaceutics）：是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代 谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的 科学。 2、 剂型因素（出小题，判断之类的） 药物的某些化学性质 药物的某些物理因素 药物的剂型及用药方法 制剂处方中所用的辅料的性质及用量 处方中药物的配伍及相互作用 3、 生物因素（小题、填空）：种族差异、性别差异、年龄差异、生理和病理条件的 差异、 遗传因素 4、 药物的体内过程：吸收、分布、代谢、排泄 吸收（Absorption）：药物从用药部位进入体循环的过程。 分布（Distribution）：药物进入体循环后向各组织、器官或者体液转运的过程。 代谢（Metabolism）:药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的 作用，结构发生转变的过程。 排泄（Excretion）：药物或其代谢产物排出体外的过程。 转运（transport）：药物的吸收、分布和排泄过程统称为转运。 处置（disposition）：分布、代谢和排泄过程称为处置。 消除（elimination）：代谢与排泄过程药物被清除，合称为消除。 5、如何应用药物的理化性质和体内转运关系指导处方设计？ 不好 溶解度 筛选合适的盐 慢 筛选不同的晶型 溶出速率 改善化合物结构 好 快 微粉化 包含物 固体分散物 不好 无影响 透过性 P-糖蛋白底物 增加脂溶性 好 相互作用 不稳定 改善化合物结构 胃中稳定性 以处方保护药物 稳定 代谢稳定性 不稳定 肠代谢 研究代谢药物 代谢稳定 生物利用度好以自己的理解把图用文字方式描述出来 6、片剂口服后的体内过程有哪些？ 答：片剂口服后的体内过程有：片剂崩解、药物的溶出、吸收、分布、代谢、排泄。 第二章第二章 口服药物的吸收口服药物的吸收 1、生物膜的结构：三个模型 细胞膜经典模型(lipid bilayer)，生物膜液态镶嵌模型(fluid mosaic model) ，晶格镶嵌 模型 细胞膜的组成：膜脂：磷脂、胆固醇、糖脂 少量糖类 蛋白质 生物膜性质 膜的流动性 膜结构的不对称性 膜结构的半透性 2、膜转运途径： 细胞通道转运（transcellular pathway）：药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用， 透过细胞而被吸收的过程。脂溶性药物及一些主动机制吸收药物 细胞旁路通道转运（paracellular pathway）：是指一些小分子物质通过细胞间连接处 的微孔进入体循环的过程。小分子水溶性药物 3、药物通过生物膜的几种转运机制及特点 (一)、被动转运(passive transport) 被动转运：是指药物的膜转运服从浓度梯度扩散原理，即从高浓度一侧向低浓度一 侧扩散的过程。 单纯扩散(passive diffusion) 被动转运 膜孔扩散(membrane pore transport) 单纯扩散：又称脂溶扩散，脂溶性药物可溶于脂质而通过生物膜。 （1）药物的油/水分配系数愈大，在脂质层的 溶解愈大，就愈容易扩散。 特点 （2）大多数药物的转运方式属于单纯扩散。 （3）符合一级速率过程 单纯扩散速度公式 ： R=PA(c-c0)/h R 为扩散速度；P 为扩散常数；A 为生物膜面积；(c-c0)为浓度梯度；h 为生物膜厚度。 若(c-c0) c，假设(PA/h)=K，上式简化为 R=PAc/h=Kc 单纯扩散速度属于一级速度方程。 膜孔扩散 (1)定义：膜孔扩散又称滤过，凡分子量小于 100，直径小于 0.4nm 的水溶性或极性 药物，可通过细胞膜的亲水膜孔扩散。 细胞膜微孔 0.40.8nm (2)特点： 1)膜孔扩散的药物：水、乙醇、尿素等。 2)借助膜两侧的渗透压差、浓度差和电位差而扩散。 被动转运的特点： (1)从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运 (2)不需要载体，膜对药物无特殊选择性 (3)不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响 (4)不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象 （二）载体媒介转运(carrier-mediated transport) .定义：借助生物膜上的载体蛋白作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程。 载体媒介转运：促进扩散、主动转运 .促进扩散(facilitated diffusion (1) 定义：促进扩散又称易化扩散，是指某些非脂溶性药物也可以从高浓度处向低浓 度处扩散，且不消耗能量。 (2) 特点： 1) 促进扩散的药物：氨基酸、D-葡萄糖、D-木糖、季铵盐类药物。 2) 吸收位置：小肠上皮细胞、脂肪细胞、脑-血脊液屏障血液侧的细胞膜中。 单纯扩散与促进扩散的比较 单纯扩散促进扩散 脂溶性药物非脂溶性 不需要载体需要载体 顺浓度梯度转运顺浓度梯度转运 速度慢速度快 主动转运(active transport) (1)定义：主动转运是指借助载体或酶促进系统的作用，药物从膜低浓度侧向高浓度 侧的转运，又称逆流转运。 (2)主动转运的药物：K+、Na+、I-、单糖、氨基酸、水溶性维生素以及一些有机弱酸、 弱碱等弱电解质的离子型 主动转运的药物是在特定部位受载体或酶系统作用吸 收，不受消化道 PH 变化的影响 (3)部位：药物的主动转运主要在神经元、肾小管及肝细胞中进行。 (4)主动转运的特点：逆浓度梯度转运 需要消耗机体能量 需要载体参与 速 率及转运量与载体量及其活性有关 存在竞争性抑制作用 受代谢抑制剂影响 有结构特异性和部位特异性 (三)、膜动转运(membrane mobile transport) 膜动转运:是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的 转运过程。 胞饮(pinocytosis) ：溶解物、液体 膜动转运 吞噬(phagocytosis)：大分子、颗粒状物 膜动转运的药物： (1)入胞：蛋白质、多肽、脂溶性维生素、甘油三酯和重金属等，对一般药物吸收的 意义不大。 (2)出胞：胰腺细胞分泌胰岛素 膜转运特点： 不需要载体；需要能量；有部位特异性 总结：药物跨膜转运机制及特点 转运机制转运形式载体机体能量膜变形 单纯扩散无不需要无被动转运 膜孔转运无不需要无 载体媒介转运促进扩散有不需要无 主动转运有需要无 胞饮作用无需要有膜动转运 吞噬作用无需要有 4、药物转运器（转运蛋白）：按对药物的转运作用可分为两大类 可转运底物进入细胞，增加细胞内底物浓度，称药物内流转运器； 依赖 ATP 分解释放的能量，将底物逆向泵出细胞降低底物在细胞内的浓度，称药物 外排转运器。P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白、乳腺癌耐药蛋白 5、多药耐药：multidrug resistance，MDR 6、pH-分配假说 pH-分配假说：药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数。 Henderson-Hasselbalch 方程： 弱酸性药物：pKa-pH=lg(Cu/Ci) 弱碱性药物：pKa-pH=lg(Ci/Cu) 式中 Cu，Ci 分别为未解离型和解离型药物的浓度。 胃肠液中未解离型与解离型药物浓度之比是药物解离常数 pKa 与消化道 pH 的函数 当酸性药物的 pka 值大于消化道体液 pH 值时（通常是酸性药物在胃中） ，则 未解离型药物浓度 Cu 占有较大比例。 当碱性药物 pka 值大于体液 pH 值时（通常是弱碱性药物在小肠中） ，则解离 型药物浓度 Ci 所占比例较高 7、 胃肠道的结构与功能（胃容量 250ml） 小肠是吸收药物的主要部位，也是药物主动转运吸收的特殊部位。小肠中各种吸 收机制均存在。 一些弱酸性药物能在胃内吸收，尤其当给予溶液剂型时。胃中吸收机制主要是被 动扩散。 大部分运行至结肠的药物往往是缓释剂型、肠溶制剂或者高部位肠道中溶解不完 全的残留部分。直肠近肛门端是直肠给药剂型如栓剂和其它直肠给药剂型的良好吸 收部位。大肠中药物的吸收也以被动扩散为主，兼有胞饮作用。 胃 十二指肠 胃肠道的构造 小肠 空肠 回肠 盲肠 大肠 结肠 直肠 总结 PH弱酸弱碱吸收药物 胃14分子吸收解离吸收弱酸 小肠57.5解离吸收分子吸收弱碱 大肠7.58 药物胃停 留时间 药物到达 小肠时间 胃吸收 （弱酸） 小肠吸收与起效小肠特定 部位吸收 胃空速率快 吸收快，起效 胃空速率慢 吸收慢，起效 8、胆酸盐：表面活性剂 9、粘性多糖：蛋白质复合物 10、不流动水层（非搅拌水层）：高脂溶性药物透膜吸收的屏障 11、解离型药物虽不能通过生物膜吸收，但可通过生物膜含水小孔通道吸收，尽管 该吸收通道作用不强（吸收有限，但也是离子型药物吸收的重要途径，强碱性阳离 子药物在所有胃肠道 PH 都带正电荷，故在任何 PH 都不被吸收） 12、在胃肠道中，溶出的药物不断地透膜吸收入血，形成漏槽状态。 13、少数在特定部位吸收的药物，胃空速率大，吸收反而较差： 如维生素 B2 在十二指肠主动吸收，胃排空速度快，大量的维生素 B2 同时到达吸收 部位，吸收达饱和，只有小部分药物被吸收；饭后服用，维生素 B2 连续不断缓慢地 通过十二指肠，不饱和，吸收 14、口服阿司匹林时饮水量由 75ml 增加至 150ml，吸收速度增加一倍： 因为增加饮水量，胃内容物体积增大和渗透压降低，加快了胃排空速度，进入小肠 后药物的稀溶液可与肠壁充分接触，也有利于药物的吸收。 15、简述生物药剂学中讨论的生理因素对口服药物吸收的影响 答：消化系统因素：酸性对药物吸收的影响、 胃肠液成分的影响、食物的影响、 胃肠道代谢作用的影响。 循环系统因素：胃肠血流速度、肝首过效应、淋巴循环 疾病因素：胃酸缺乏、腹泻、甲状腺功能不足、胃切除 药物转运糖蛋白 16、影响药物吸收的物理化学因素 答：解离度和脂溶性； 溶出速度：溶解度、粒子大小、多晶型、溶剂化物 稳定性 17、剂型因素对药物吸收的影响 答：剂型；处方（辅料、药物间及药物与辅料间相互作用） ；制备工艺 18、BCS 是根据药物体外溶解性和肠道渗透性的高低，对药物进行分类的一种科学 方法，分四类。BCS 可用三个无单位的参数来描述药物吸收特征：吸收数 An 剂量 数 Do 溶出数 Dn 当 An1.15，药物口服最大吸收分数 F90% 19、用变异因子（1）与相似因子（2）定量评价溶出曲线之间的差别。由于 2 对 评价两条溶出曲线中较大差异值的时间点具有更高的灵敏性，有助于确保产品特性 的相似性。因此，2 方法已被美国 FDA 和我国 SFDA 采纳，用于评价制剂条件变更 前后溶出或释放特性的相似性。 20、生物药剂学分类系统，如何提高各类型药物的生物利用度？ 答：型药物的溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常很好，改善溶解度对药物 吸收影响不大。 型药物溶解度较低，溶出是吸收的限速过程，如果药物的体内与体外溶出基 本相似，且给药剂量较小时，可通过增加溶解度来改善药物的吸收；若给药剂量很 大，存在体液量不足而溶出较慢的问题，仅可通过减少药物的粒径的手段来达到促 进吸收的目的。 型药物有较低的渗透性，则生物膜是吸收的屏障，药物的跨膜转运是药物吸 收的限速过程，可通过改善药物的脂溶性来增加药物的吸收，可能存在主动转运和 特殊转运过程。 型药物的溶解度和渗透性均较低，药物的水溶性或脂溶性都是影响药物的透膜 吸收的主要因素，药物溶解度或油/水分配系数的变化可改变药物的吸收特性，主动 转运和 P-gp 药泵机制可能也是影响因素之一。 21、简述促进药物吸收的方法 答：a.增加药物的溶解度：（1）制成盐类，弱酸性药物制成碱金属盐；弱碱性药物 制成强酸盐（2）制成无定型药物（3）加入表面活性剂 b.增加药物的表面积 22、OCDDS（口服定时择时给药系统）的主要类型：pH 敏感型、时控型、酶解型、 压力控制型 23、设计缓控释系统应考虑的因素？ 答：(1)药物的油水分配系数 (2)药物的稳定性 (3)药物体内吸收特性 (4)昼夜节律 (5)药物的运行状态 24、口服结肠迟释剂的几种类型及设计依据？ 答：类型pH 敏感型；时控型；酶解型；压力控制型 设计依据结肠液 pH 值最高(6.5-7.5 或更高) 胃排空 1-4h，小肠转运 3-5h，口服后到达结肠约在 5h 左右 结肠中含有丰富的菌群 结肠为水分吸收主要区域，内容物粘度增加而使肠腔压力较大 第三章第三章 非口服药物的吸收非口服药物的吸收 1、各种注射给药途径的特点? 答：静脉注射：注射容量一般小于 50mL；药物直接进入血循环，注射结束时血药 浓度最高；不存在吸收过程，生物利用度 100%；存在“肺首过效应” 。 肌内注射：注射容量 25mL；有吸收过程，药物以扩散及滤过两种方式转运，存 在“肺首过效应” 。 皮下与皮内注射： 吸收速度：大腿皮下上臂腹部。皮内注射一般作皮肤诊断与过敏试验。 其他部位注射：动脉内注射、腹腔内注射、鞘内注射 2、影响注射给药吸收的因素？ 答：（一）生理因素：吸收速度：上臂三角肌大腿外侧肌臀大肌 （2）药物理化性质 （3）剂型因素 3、影响口腔黏膜吸收的因素? 答：（一）生理因素（二）剂型因素 4、药物经皮肤转运的途径？ 答： 药物渗透通过皮肤吸收进入血液循环的途径： （1）表皮途径（主要途径） 透过角质层和表皮进入真皮，被毛细血管吸收进入血液循环。 （2）皮肤附属器途径（非主要） 通过毛囊、皮脂腺和汗腺，渗透速度比表皮途径快。 （离子型及水溶性大分子药 物） 药物扩散通过角质层的途径 （1）通过细胞间隙扩散（主要） 角质层细胞间隙是类脂分子形成的多层脂质双分子层，类脂分子的亲水部分结合 水分子形成水性区，而类脂分子的烃链部分形成疏水区。极性分子经角质层细胞间 隙的水性区渗透，而非极性分子经由疏水区渗透。 （2）通过细胞膜扩散 致密交联的蛋白网状结构和微丝角蛋白和丝蛋白的规整排列结构均不利于药物 扩散 5、影响药物经皮渗透的因素？ 答：（一）生理因素（二）剂型因素（三）透皮吸收促进剂（四）离子导入技术的 应用 6、药物鼻黏膜吸收的途径 答：吸收途径 （1）经细胞的脂质通道（脂溶性药物）主要途径 （2）细胞间的水性孔道（亲水性或离子型药物） 7、影响鼻腔吸收的因素 答：一）生理因素 （二）剂型因素：药物的脂溶性和解离度、药物的相对分子质量和粒子大小、吸收 促进剂与多肽类药物的吸收 8、影响直肠药物吸收的因素 答：（一）生理因素 （2）剂型因素 药物的脂溶性与解离度药物的溶解度与粒度基质的影响 （三）吸收促进剂 9、药物经眼吸收的途径 答：经角膜渗透、药物经结膜吸收。 10、影响药物眼部吸收的因素 答：（一）角膜的通透性 （2）角膜前影响因素： 眼用制剂角膜前流失是影响其生物利用度的重要因素。 （三）渗透促进剂的影响：EDTA，牛磺胆酸，癸酸，皂甙 （四）给药方法的影响 11、例举可以避免肝首过效应的主要途径 答：静脉、肌肉注射：静脉注射直接进入体循环，因此不存在首过效应；肌肉注 射经毛细血管吸收进入体循环，不经门肝系统，因此亦不存在首过效应。 口腔黏膜吸收：口腔粘膜下有大量的毛细血管汇总至颈内动脉，不经肝脏而直接 进入心脏，可绕过肝脏的首过效应。一般可制成口腔粘膜贴片。 经皮吸收：药物应用到皮肤上后，首先从制剂中释放到皮肤表面，溶解的药物分 配进入角质层，扩散通过角质层到达活性表皮的界面，再分配进入水性的活性表皮， 继续扩散到达真皮，被毛细血管吸收进入血液循环，可避开门肝系统。 经鼻给药：鼻粘膜内血管丰富，鼻粘膜渗透性高，有利于全身吸收。药物吸收后 直接进入体循环，无首过效应。 经肺吸收：肺泡表面积大、含有丰富的毛细血管和极小的转运距离，因此肺部给 药吸收迅速，而且吸收后的药物直接进入血液循环，不受肝首过效应的影响。 直肠给药：栓剂距肛门 2cm 处，可使大部分药物避开肝首过作用，给药生物利用 度远高于 4cm 给药。当栓剂距肛门 6cm 处给药时，大部分药物经直肠上静脉进入门 静脉-肝脏系统。 第第 4 章章 药物的分布药物的分布 1、决定药物被组织摄取和积蓄的主要因素是什么？（蓄积 accumulation：当长期连 续用药时，在机体的某些组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势的现象） 答：影响药物被组织摄取和积蓄的主要因素是组织器官的血液灌流速度和药物与组 织器官的亲和力。而药物与组织器官的亲和力主要和药物的结构、解离度、脂溶性 以及蛋白质结合率有关。通常血流丰富的组织蛇舞药物的速度快。 2、表观分布容积的意义 答：Vd 值它代表药物透膜转运和分布到体内各部位的特性。是由药物的理化性质 决定的常数。 VdD/C 反映药物剂量与血药浓度的关系，利用此公式，若测得血药浓度，乘以 其表观分布容积，即可求得药物在体内的总量。对指导临床用药具有重要意义。 3、药物血浆蛋白结合和组织蛋白结合对表观分布容积和药物消除有何影响？ 答：当药物主要与血浆蛋白结合时，其表观分布容积小于它们的真实分布容积；而 当药物主要与血管外的组织结合时，其表观分布容积大于它们的真实分布容积。蛋 白结合率高的药物，通常体内消除较慢。 4、讨论药物蛋白结合率的临床意义 答：药物与血浆蛋白结合，能降低药物的分布与消除速度，延长作用时间，并有减 毒和保护机体的作用。若药物与血浆蛋白结合率很高，药物作用将受到显著影响。 由于药理作用主要和血中游离药物浓度有关，因此血中游离药物浓度的变化是影响 药效的重要因素。 5、为什么弱碱药物比弱酸性药物易透过血脑屏障？ 答：在血浆 pH7.4 时，弱酸性药物主要以解离性存在，而弱碱性药物主要以非解离 型存在。一般来说，弱碱性药物容易向脑脊液转运。如水杨酸和奎宁在血浆 pH7.4 时，非离子型分别为 0.004%-0.01%和 9.09%，向脑脊液透过系数分别为 0.0026-0.006 min-1和 0.078min-1 6、提高药物脑内分布的方法 答：颈动脉灌注高渗甘露醇溶液，使血脑屏障暂时打开，增加药物入脑 对药物结构进行改造，引入亲脂性基团，制成前药，增加化合物脂溶性 使用聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸、乳酸羟基乙酸共聚物等高分子材料，将药 物装载制成纳米粒，可提高药物的脑内分布 利用脑毛细血管内皮细胞上存在的特异性载体 通过鼻腔途径给药，可以使药物绕过血脑屏障，直接进入脑组织 7、影响微粒给药系统体内分布的因素有哪些 答：（1）细胞与微粒之间的相互作用，包括内吞作用；吸附作用；融合作用；膜间 作用等 （2）微粒本身的理化性质，包括粒径、电荷、表面性质的影响 （3）微粒的生物降解 （4）机体的病理生理状况 第五章第五章 药物代谢药物代谢 1、首过效应 ：药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢， 最终进入体循环的原型药物量减少的现象。硝酸甘油片、异丙肾上腺素、阿司匹林、 吗啡、氯丙嗪 2、药物代谢对药理作用的影响？ 3、肝提取率：式中 CA 和 CV 分别代表进出肝脏的血中药物浓度。 ER 是指药物通过肝脏从门脉血清除的分数。 4、药物代谢酶系主要有哪些？简述它们的作用。 答：代谢酶常分为微粒体系酶和非微粒体系酶二大类 （1）微粒体药物代谢酶系：微粒体酶系主要存在于肝细胞或其他细胞（如小肠粘膜、 肾、肾肾上腺皮质细胞等）的内质网的亲脂性膜上。其中最重要的一族氧化酶，被 称为肝微粒体混合功能氧化酶系统或称为单加氧酶。该酶系催化的氧化反应类型极 为广泛，是药物体内代谢的主要途径。 （2）非微粒体酶系：非微粒体酶在肝内和血浆、胎盘、肾、肠粘膜及其他组织中均 有存在，在体内除与葡萄糖醛酸结合外的其他缩合，以及某些氧化、还原及水解 （除酰胺键外）反应均为该酶系所催化。通常凡是结构类似于体内正常物质、脂溶 性较小、水溶性较大的药物都有这组酶系代谢。 5、影响药物代谢的因素。 答：给药途径对药物代谢的影响 给药剂量和剂型对药物代谢的影响 药物的光学异构特性对药物代谢的影响 酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响 生理因素对药物代谢的影响 6、试从干预药物代谢过程的角度出发，举例说明高效药物制剂设计的原理。 答：根据药酶抑制剂的性质，可设计利用一个药物对药酶产生抑制，从而来减少或 延缓另一个药物的代谢，达到提高疗效或延长作用时间的目的。以左旋多巴为例， 为了减少脱羧酶的脱羧作用，设计将脱羧酶抑制剂和左旋多巴同时应用，组成复方 片剂。如采用的脱羧酶抑制剂甲基多巴肼和盐酸羟苄丝肼。它们可抑制小肠、肝、 肾中的脱羧酶的活性，故能抑制左旋多巴的脱羧作用。且不能透过血脑屏障。这两 种脱羧酶抑制剂既能抑制外周左旋多巴的代谢，增加进入中枢的左旋多巴的量，又 能使摄入脑内的左旋多巴顺利的转换成多巴胺，进而发挥药理作用，大大降低了左 旋多巴的给药剂量。 第六章第六章 药物排泄药物排泄 水溶性药物、分子量小的药物（300）以及肝生物转化慢的药物均由肾排泄消除。 1、药物肾排泄的三种机制 答：肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸收 2、影响肾小球滤过的因素 答：通透性肾小球毛细血管内皮极薄，其上分布着很多直径约为 610nm 的小孔， 通透性较高。 除血细胞和大分子蛋白质之外，血浆中的水和小分子物质均被滤入肾小 囊 只有未结合的药物才可以从肾小球滤过 滤过压滤过压与肾血流和肾小球毛细血管内的静压力密切相关。 肾小球滤过是一种加压滤过。 肾小球过滤的主要动力是肾小球毛细血管中的静水压。 滤过率（Glomerular filtration rate）直接测定 GFR（困难） 由清除率计算肾小球滤过率 （肾小球滤过率可通过测定菊粉清除率和内生肌酐清除率等方法来测定） 3、影响肾小球滤过的因素 答：以菊粉清除率为指标，可以推测其他各种物质通过肾单位的变化。 若某一物质只有肾小球滤过，且所有滤过的物质均随尿排泄，则肾清除率等 于菊粉清除率。 若某一物质的肾清除率低于菊粉清除率，表示该物质从肾小球过滤后有一部 分被肾小管重吸收。 若肾清除率高于菊粉清除率，则表示出肾小球滤过外，还有一部分通过肾小 管分泌排泄。 4、影响肾小管重吸收的因素 答：药物的脂溶性：脂溶性大的非解离型药物重吸收程度大，自尿中排泄量小。 尿 pH 值和药物的 pKa：对于弱酸来说，pH 升高将增加解离程度，重吸收减 少，肾清除率增加。对于强碱性药物，在任何尿 pH 范围内均呈解离状态，几 乎不被重吸收，其肾清除率也不受尿 pH 值得影响且常较高。 尿量：当尿量增加时，药物在尿液中的浓度下降，重吸收减少；尿量减少时， 药物浓度增大，重吸收量也增多。 5、肾小管主动分泌的特征 需载体参与 需要能量，可受 ATP 酶抑制剂二硝基酚抑制 由低浓度向高浓度逆浓度梯度转运 存在竞争抑制作用 有饱和现象 血浆蛋白结合率一般不影响肾小管分泌速度 6、肾清除率的意义 答：推测药物排泄机制 肾清除率等于 fu*GFR，只有肾小球滤过，所有滤过物质均由尿排泄。 肾清除率低于 fu*GFR，表示该物质从肾小球滤过后一定有肾小管重吸收，可能同时 伴有分泌，但一定小于重吸收。 肾清除率高于 fu*GFR，表示除由肾小球滤过外，肯定存在肾小管分泌排泄，可能同 时存在重吸收，但必定小于分泌。 7、肝肠循环及对药物作用的影响 答：肠肝循环是指由胆汁排泄到小肠中的药物或其代谢物，在小肠中又被重吸收返 回肝门静脉血的现象。有肠肝循环的药物在体内贮留时间长，某些药物血药浓度形 成双吸收峰。 肾清除率和肾排泄机制间的关系 肾清除率 mlmin （肾清除率 肾小球滤过率） 肾排泄机制举例 00肾小球完全虑过，但又被肾小管 完全重吸收 葡萄糖 125 01肾小球虑过和部分肾小管重吸收尿素、脂溶性药 物 1251只有肾小球虑过菊粉 1251 肾小球虑过加上肾小管主动分泌高浓度肌酐、离 子药物 6505肾清除和肾血流速度相等对氨基马尿酸 （PAH） 第七章第七章 药物动力学概述药物动力学概述 1、药物动力学（pharmacokinetics）：是应用动力学原理与数学处理方法，定量地描 述药物通过各种途径进入体内吸收、分布、代谢、排泄（ADME）过程的“量时” 变化或“血药浓度经时”变化动态规律的一门科学。 2、药物动力学的研究内容： （1）创建理论模型 （2）模型的实验验证与参数计算 （3）指导新药筛选 （4）指导制剂研究与质量评价 （5）指导临床用药 3、隔室模型：单室模型、双室模型、多室模型 4、一级速率过程的特点： （1）半衰期与剂量无关 （2）一次给药的血药浓度时间曲线下面积与剂量成正比 （3）一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比 5、多数药物在常用剂量时，其体内的吸收、分布、代谢、排泄等动态变化过程都呈 现一级速率过程的特点。 6、药物动力学参数： （1）速率常数：是描述速度过程重要的动力学参数。速率常数越大，该过程进行也 越快。单位为 min-1或 h-1。 （2）生物半衰期 t1/2 ：是指药物在体内的药物量或血药浓度通过各种途径消除一半 所需要的时间。 （3）表观分布容积 V （4）清除率 Cl （5） （血浆浓度时间)曲线下面积 AUC 第八章第八章 单室模型单室模型 与血管内给药相比：血管外给药后，药物存在一个吸收过程药物逐渐被吸收进 入血液循环，而血管内给药时药物直接进入血液循环。 1、血药浓度法存在困难的情况： （1）某些药物用量甚微，或由于在体内的表观分布容积太大，从而血药浓度过低， 难以准确测定； （2）血浆成分复杂，杂质的干扰严重； （3）一些内源性物质，采用血药浓度法研究药物动力学存在体内基础浓度的影响； （4）血样的采集比较复杂，多次采血对人体有损伤。 2、采用尿排泄数据求算药物动力学参数时药物须符合的条件： （1）大部分药物以原形从尿中排泄； （2）药物经肾排泄过程符合一级动力学过程，即尿中原形药物产生的速率与体内当 时的药量成正比。 3、血药法的局限： （1）缺乏高灵敏度、高精密度的药物定量检测方法 （2）毒性大、剂量小、V 大的药物血浓低难以准确测定 （3）血中存在干扰测定的物质 （4）不便多次采血 4、尿药法的优点： （1）尿样量大；取尿样无伤害；（2）尿样中蛋白类内源性干扰物少 5、尿排泄速率法与亏量法比较： 速率法亏量法 以 作图以 作图 集尿总时间 4 个 t1/2集尿总时间 7 个 t1/2 以上或尿中检不出药物 可不连续集尿，5-6 点全程集尿 微分法，数据误差影响大积分法，数据误差影响小 适于 t1/2 长的药物适于 t1/2 短的药物 6、单室模型静脉注射给药动力学参数求法： （1）血药法（血药浓度的对数对时间作图） 0 lg 303 . 2 lgCt k C （2）尿药速率法（尿药排泄速率的对数对时间作图） t k Xk t X e u 303 . 2 lglg 0 （3）尿药亏量法（尿药排泄亏量的对数对时间作图） t k k Xk XX e uu 303 . 2 lg)lg( 0 7、残数法求 k 和 ka 的步骤： （1）作 lgCt 图 tXX uu )lg( 中 t t Xu lg （2）以消除相(曲线尾段)几个点作直线，用斜率求 k （3）直线外推得外推线，求吸收相各时间点外推线相应的外推浓度 C1 外推、C2 外 推、C3 外推 （4）外推浓度实测浓度 残数浓度(Cr) （5）作 lgCrt 图的残数线，从残数线的斜率求出 ka 8、滞后时间（lag time）：血管外给药后，药物往往不能立即从给药部位吸收进入血 液循环。从给药开始到血液中出现药物所需要的时间，称为滞后时间。 9、Css（稳态血药浓度、坪浓度）：指药物进入体内的速率等于体内消除的速率时 的血药浓度。 10、达坪分数 fss（n）：指 n 次给药后的血药浓度 Cn 与坪浓度 Css 相比，相当于 Css 的分数。 11、平均稳态血药浓度：当血药浓度达到平衡后，在一个剂量间隔时间内，血药浓 度时间曲线下的面积除以间隔时间所得的商。 12、MRT：药物在体内平均滞留时间。 13、负荷剂量：首次给予的较大的剂量，使血药浓度达到稳态血药浓度的 90% 以上 的剂量，也叫冲击量和首剂量。 14、单剂量静脉注射给药的药量 X-时间 t 的关系式 kt eXX 0 血浓 C-时间 t 的关系式 kt eCC 0 lnC -t 的关系式 lnC=-kt+ lnC0 lgC-t 的关系式 0 lg 303 . 2 lgCt k C 生物半衰期 ln2=0.693 k t 693 . 0 21 表观分布容积 V 0 0 C X V 血药浓度时间曲线下面积（AUC） Vk X k C AUC 00 体内总清除率（Cl） kVLC AUC X0 LC = （1）= u X k Xke 0 kt e k Xke 0 肾排泄率 0 X X f u r 15、静脉滴注：体内血药浓度 C 与时间 t 的函数关系式 )1 ( 0 kt e kV k C 稳态血药浓度（或坪浓度） kV k Css 0 稳态后停止滴注 t k e kV k C 0 其对数形式为 kV k t k C 0 lg 303 . 2 lg 稳态前停止滴注)1 (lg 303 . 2 lg 0 kT e kV k t k C 负荷剂量 静脉滴注速率 ss VCX 0 kXk 00 16、单剂量血管外给药的血浓 C-时间 t 的关系式 tkkt a a a ee kkV FXk C 0 求算 tmax 和 Cmax k k kk t a a log 303 . 2 max max 0 max kt e V FX C 求算 t1/2 吸收相生物半衰期 a a k t 693 . 0 )(21 消除相生物半衰期 k t 693 . 0 21 求算 AUC Vk FX AUC 0 k C tt CC AUC n n i ii ii 1 0 1 1 2 血管外给药 尿排泄数据 （1）速率法 kk FXkk t k t X a ae c u 0 lg 303 . 2 lg （2）亏量法 kk kX t k XX a au uu lg 303 . 2 )lg( 0 , e tka t 第九章第九章 多室模型多室模型 1、双室模型：由中央室和周边室组成。一般假定消除发生在中央室。 中央室一般由血流丰富的组织、器官与血流组成，如心、肝、脾、肺、肾和血浆， 药物在这些组织、器官和体液中的分布较快，能够迅速达到分布平衡； 周边室一般由血流贫乏、不易进行物质交换的组织、器官和体液等构成，如肌肉、 骨骼、皮下脂肪等，药物在这些组织、器官和体液中的分布较慢，需要较长的时 间才能达到分布平衡。 2、三室模型：由中央室与两个周边室组成。药物消除一般也发生在中央室。 中央室一般为血流高灌注隔室，药物以很快的速度分布到中央室；以较慢的速度 进入浅外室，浅外室为血流灌注较差的组织或器官，又称组织隔室；以更慢的速 度进入深外室，深外室为血流灌注更差的组织或器官，如骨髓、脂肪等，又称深 部组织隔室。 3、二室模型静脉注射给药 采用残数法可求出混杂参数 、A 和 B。 注意：分布相可能需要一定的时间，若取样太迟或太少，可能错过分布相而将二 室模型当成单室模型处理。 4、二室模型血管外给药血药浓度时间曲线可分为三个时相 吸收相：药物浓度持续上升，在这一阶段，药物吸收为主要过程； 分布相：药物浓度下降，吸收至一定程度后，以药物从中央室向周边室的转运为 主药物分布是主要过程； 消除相：药物浓度逐渐降低，吸收过程基本完成，中央室与周边室的分布趋于平 衡，体内过程以消除为主。 5、残数法 6、隔室模型的判别 （1）作图判断 （2）残差平方和（SUM）与加权残差平方和（Re）判据 （3）用拟合度（r2）进行判断 （4）AIC 法 （5）F 检验 7、二室模型静脉注射给药 和 与模型参数之间的关系 +=k12+ k21+ k10 =k21k10 血药浓度与时间的关系 tt BeAeC 当时间 t=0 时，C=C0=A+B 静脉注射给药剂量与中央室表观分布容积 BA X 0 Vc k12=+- k21- k10 BA BA 21 k 21 10 k k 0 AUCCdt BA AUC VckV AUC X 10 0 Cl 总表观分布容积 AUC XVk V C 010 周边表观分布容积 CP VVV 8、二室模型静脉滴注给药 C ss Vk k C 10 0 9、二室模型血管外给药 t aC a t aC a tk aaC aa e kV kFXk e kV kFXk e kkV kkFXk C a )( )( )( )( )( )( 210210210 tttk MeLeNeC a 第十章第十章 多剂量给药多剂量给药 1、多剂量给药又称重复给药，系指按一定剂量、一定给药间隔、多次重复给药，才 能达到并保持在一定有效治疗血药浓度范围之内的给药方法。 2、多剂量函数一般通式： k nk e e r 1 1 3、药物进入体内的速率等于从体内消除的速率，此时的血药浓度称为稳态血药浓度 （steady state plasma drug concentration） ，或称坪浓度（plateau concentration） ，记 为 Css。 4、药物在体内达到稳态，任意给药间隔当 t=0 时的血药浓度即稳态最大血药浓度， 以表示。 ss Cmax 5、药物在体内达到稳态时，任意给药间隔当 t= 时的血药浓度即稳态最小血药浓度， 以表示。 ss Cmin 6、因若以和作为治疗浓度的上、下限范围，则根据此式， ss ss C C k min max ln 1 ss Cmax ss Cmin 当 T 与 k 恒定时，对于治疗浓度范围窄的药物，给药时间间隔 的取值应小 。 7、坪幅系指坪浓度的波动的幅度，即稳态最大浓度与稳态最小浓度的差值。 8、达坪分数是指 n 次给药后，血药浓度 Cn 相当于坪浓度 Css 的分数，以 fss（n）表 示。 在一个给药周期内，任何时刻的达坪分数都一样。 9、欲达到坪浓度的 90，需要 3.32 个 t1/2； 欲达到坪浓度的 99，则需要 6.64 个 t1/2。 10、单室模型间歇静脉滴注给药：若以和为治疗浓度范围的上、下限，则 ss Cmax ss Cmin 当 T 与 k 恒定时，对于治疗浓度范围窄的药物，给药时间间隔 的取值应小 。 11、首次给以的较大剂量，称为负荷剂量（loading dose）或冲击量，亦称首剂量， 常用表示。 0 X 12、平均稳态血药浓度（average steady state plasma concentration）,用表示。多 SSC 剂量给药达稳态后，在一个剂量间隔时间内（t = 0） ，血药浓度-时间曲线下 面积除以间隔时间 所得的商。 13、蓄积系数又叫蓄积因子或积累系数，系指稳态血药浓度与第一次给药后的血药 浓度的比值，以 R 表示。计算方法： （1）以稳态最小血药浓度与第一次给药后的最小血药浓度的比值表示 min1 min )(C C R ss （2）以平均稳态血药浓度与第一次给药后的平均血药浓度的比值表示 1C C R ss （3）以稳态最大血药浓度与第一次给药后的最大血药浓度的比值表示 max1 max )(C C R ss （4）以平均稳态药物量与给药剂量计算蓄积程度。 14、多剂量给药血药浓度的波动程度：根据采用的标准值不同，有一下方法表示： （1）波动百分数（percent of fluctuation，PF）系指稳态最大血药浓度与稳态最小血 药浓度之差，与稳态最大血药浓度的百分比。 通过调整 来调节波动百分数，若减小 ，则波动百分数将减少。 （2）波动度（degree of fluctuation，DF）系指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓 度差，与平均稳态血药浓度的比值。 （3）血药浓度变化率，系指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度差，与稳态最小 血药浓度的百分数。 第十一章第十一章 非线性药物动力学非线性药物动力学 1、 线性、非线性动力学的比较： 线性非线性 AUC 与剂量呈直线关系 与剂量呈正比 与剂量呈曲线关系 与剂量呈超比例增加 T1/2 基本不变大剂量时,T1/2 延长 Cmax 与剂量基本呈正比与剂量呈超比例增加 模型房室模型非线性模型 动力学一级动力学非线性动力学，先零级,后一级 浓度变化无关高段非线性,低段趋线性 药物多数药物少数药物 2、可能存在非线性药动学特征的体内过程： 体内过程原 因 吸收可饱和的胃肠分解；主动吸收；难溶性药物；可饱和的肠或肝首过代谢 分布可饱和的血浆蛋白结合；可饱和的组织结合；出入组织的可饱和转运 肾排泄主动分泌；主动重吸收；尿 pH 的变化 胆汁排泄胆汁分泌；肠肝循环 肝代谢可饱和的代谢过程；酶诱导；较高剂量时的肝中毒；肝血流的变化；代 谢物的抑制作用 3、非线性药物动力学的特点： (1) 药物的消除不遵守简单的一级动力学过程，而遵从 Michaelis-Menten 方程。 (2) 药物的消除半衰期随剂量增加而延长； (3) 血药浓度和 AUC 与剂量不成正比； (4) 其它药物可能竞争酶或载体系统，影响其动力学过程； (5) 药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。 4、非线性药物动力学的识别： （1）静注高、中、低不同剂量，lnC-t 几条曲线平行为线性动力学，反之为非线性 动力学； （2）以(C/X0)-t 作图，若明显不重合，即为非线性动力学； （3）以 AUC 分别除以相应的剂量，若比值明显不同，即为非线性动力学 （4）比较不同剂量下 t1/2、k、CL 是否一致。 5、Michaelis-Menten 方程 Vm 为药物在体内消除过程中理论上的最大消除速率； Km 为 Michaelis 常数，是指消除速率为最大消除速率一半时的血药浓度； Vm、Km 在一定条件下是一个常数，取决于药物的有关性质和酶或载体介导的过程。 相对而言，Km 是更重要的动力学参数，它表征底物和酶或载体的亲和力，Km 越 小，底物与蛋白亲和性越强，代谢或转运能力越强。 通常 Km 值最小的底物为酶或载体的最适底物或天然底物。 6、Vm 及 Km 的求算： （1）以血药浓度变化速率求 Km 与 Vm，采用米氏方程直线化的方法（误差大） （2）用静脉注射后的 lnC-t 数据估算 Km、Vm （3）根据不同给药速度 R 或给药剂量 D 与相应稳态血药浓度 Css 计算 Km、Vm 7、清除率：非线性消除，药物的 Cl 与 C 有关，C 增高，Cl 变慢。 （1）当血药浓度较高时，即 CKm，即总体清除率与血药浓度成反比，血药浓度增 大一倍，总体清除率减少至原来的一半。Cl 与血药浓度成反比。 m m d d VCC tKC （2）当血药浓度较低时，即 Km C 时，Cl 与 C 无关。 （3）当一种药物既有线性消除又具有非线性时，Cl 与 C 有关，C 增大，Cl 随之变小。 8、生物半衰期：（1）当 Km C0 时， t1/2=0.693 Km/Vm (线性过程） （2） C0Km 时， t1/2= C0 /2Vm 9、血药浓度-时间曲线下面积： （1）当 KmXo/2 时， （低剂量） 表明：曲线下面积与剂量成正比，类似一级消除 （2）当 Km8h 给药间隔等于半衰期，则可能引起血药浓度波动。给 药间隔小于半衰期、多次分量给药,以减小血药波动。 3、抗生素后效应（PAE）指当抗生素与细菌短暂接触后，在一定时间内，细菌仍能 受到持续抑制的现象。这是一种非致死性损伤。 原因：抗生素与细菌靶位持续结合（如 -内酰胺类与 PBPs 的共价键结合，氨 基糖苷类与细菌核糖体的结合） ；促白细胞效应：抗生素使细菌变形，易被吞 噬细胞识别与杀伤。 4、抗菌药物的 PK/PD 分类 抗菌药物分 类 PK/PD 参数相关药物 浓度依赖型AUC024 /MIC(AUIC)或 Cmax/MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两 性霉素 B、酮内酯类 时间短 TMIC -内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类、 vi vin vin vi AUC AUC D D F Clcr = PAE 碳青霉烯类、氨曲南等） 、大部分大环内 酯类、克林霉素、恶唑烷酮类 依赖 型 长 PAE AUC024 /MIC 阿奇霉素、四环素、氟康唑、克林霉素、 链阳性菌素类、糖肽类、碳青霉烯类 （1）时间依赖型杀菌作用： 特点：当抗生素浓度已在最低抑菌浓度（MIC）之上，其抗菌活性不再随浓度增 高而加强。在 MIC4-5 倍时杀菌率即处于饱和, 杀菌范围主要依赖于接触时间 要求：药物血清浓度大于 MIC 的持续时间超过给药间隔时间的 40%（青霉素类） 至 50%（头孢菌素类） 时间依赖型抗菌药物的主要参数指标是：TMIC4050%,即血药浓度达到或超过 MIC 的时间达到两次给药间期的 4050%，细菌清除率可达 85%以上。 （2）浓度依赖型抗菌药物：体内外研究证明 Cmax/MIC 为 10 左右为最佳治疗参数。 特点：抗菌活性随药物浓度提升而加强。细菌与超过 MIC 的抗生素接触，短期内 即显示杀菌作用，并维持一段时间。 浓度依赖型抗菌药物的主要参数指标是：Cmax/MIC810，或 AUC/MIC100125 时可获良好疗效，亦可防止在治疗过程中产生耐药突变株。 5、慢性尿毒症患者常出现胃肠功能紊乱(恶心，呕吐和腹泻）和胃肠壁水肿等，药 物吸收减少，生物利用度降低。 6、总体来说，肾功能不全时，药物的半衰期延长。 7、肾在单位时间内，把若干毫升血浆中的肌酐全部清除出去，称为肌酐清除率 （CLcr） 。 临床上常用血清肌酐浓度（Serum creatinine concentration，Scr） 、患者年龄、 体重和性别来估算肌酐清除率。 对于女性，采用男性