盐酸考尼伐坦的研究进展

盐酸考尼伐坦的研究进展盐酸考尼伐坦的研究进展 1、低钠血症治疗的研究概述低钠血症治疗的研究概述 低钠血症是临床最为常见的电解质紊乱, 在住院患者中发生率可达15% - 30%1。尽管大多数低钠血症患者症状轻微, 但低钠血症的诊治在临床上是非常 重要的, 这是因为: (1) 急性、严重的低钠血症可以导致极高的致死率;(2)基础病 变为广泛的实质性疾病的患者, 若伴有低钠血症病死率会更高; (3) 过度快速纠 正慢性低钠血症可以引发严重的神经性病变和死亡。 尽管早在20世纪中叶就有了对低钠血症的了解, 然而由于它在不同的病理 生理发病机制下有着多样的病因学,并且常常与很多实质性疾病相关, 导致这一 常见的电解质紊乱至今没有被很多的基层医疗机构完全认识。正因为这些原因 和急、慢性低钠血症的临床及症状学表现的显著不同, 理想的治疗低钠血症的 措施至今还没有完全建立。由于抗利尿激素受体拮抗剂具有独特的促利尿功能, 即可以选择性地增加肾脏可溶性水的排出, 目前认为是治疗低钠血症的一种最 为有效的方法2 。2005年美国食品药品管理局批准了一种这类药conivaptan, 这宣告了治疗低钠血症新时代的到来。 1.1 低钠血症的症状和危害 低钠血症引起血液低渗状态，此种情况在临床上极为常见，特别在老年 人中3,4。当血浆中钠离子浓度降低时，为了保持细胞内外的钠离子浓度平衡， 细胞外的液体就会进入细胞内，这样细胞就会肿胀。当脑细胞肿胀时，就会导 致各种低钠血的症状出现。包括头昏、虚弱、头痛、恶心、意识错乱以及意识 减缩和惊厥发生。严重的低钠血症会导致昏迷和死亡。在美国每年有4%的住院 患者深受这种疾病的困扰。尽管很多低钠血症患者的症状都不明显，但严重时 会导致脑水肿、呼吸停止甚至死亡5。癌症、甲状腺功能减退、使用某些药物 （如某些抗抑郁药）等，极易造成全身体液增加而钠不增加，出现低钠血症6。 低钠血症是增加充血性心力衰竭（CHF）患者死亡率的危险因素，是末期 肝病肝移植前死亡的重要因素之一7-9。盐酸考尼伐坦将对肝移植手术期血容量 过多性低钠血症的治疗起到良好的作用。 低钠血症是临床上最为常见的电解质紊乱之一。由于引起低钠血症的原因 很多, 患者常就诊于多个科室, 尤其以急诊科、呼吸科、肿瘤科、心脏内科、消 化内科、神经科以及脑外科等临床科室最为常见。低钠血症的临床表现主要以 神经系统功能障碍为主。根据低钠出现的缓急, 神经系统的临床表现及预后有 很大的差异。慢性低钠血症的临床表现症状缺乏特异性, 患者常常往返于多个 科室而不被临床医师重视甚至误诊。尤其是一部分肺部恶性肿瘤的患者常常以 低钠血症就诊, 若未及时诊治, 常常贻误诊断及治疗。急性、严重的低钠血症的 病死率很高, 并且低钠血症能明显增加实质性疾病的病死率。故临床上应高度 重视低钠血症的诊断以及病因的鉴别诊断, 并采取相应的措施纠正低钠血症, 去 除病因。 所以，对于低钠血症治疗药物的研究是非常必要的。盐酸考尼伐坦是第一 个专门治疗低血钠的药物，目前也是唯一被国内批准生产的注射剂药物。 1.2 治疗低钠血症的治疗药物 1.2.1 盐酸考尼伐坦 盐酸考尼伐坦（Conivaptan hydrochloride），是精氨酸加压素（AVP）V1a 和V2 受体的一种非肽类双重抑制剂。盐酸考尼伐坦注射剂（商品名： Vaprisol，Astellas Pharma 公司）于2005 年12 月29 日获得美国食品药品监督 管理局（FDA）批准上市。盐酸考尼伐坦主要用于血容量正常的低钠血症（常 伴发于抗利尿激素异常分泌综合症患者、甲状腺机能减退患者、肾上腺机能减 退患者或肺部疾病患者）住院病人的治疗10。但是近年来，在一些心力衰竭治 疗的研究中，发现该药在临床上有很好的治疗效果11,12。 1.2.2 托伐普坦 本药品是 Otsuka 制药公司的研制的用于治疗高容量性/等容量性低钠血症 包括伴有心衰、硬化症、抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)的患者。该 药是唯一获准治疗该症的口服型选择性加压素拮抗剂13。 经证实，托伐普坦可以在用药后 8 小时内显著增加患者体内血钠水平，并 且这一效果可以保持长达 30 天。因为肌酐清除率为 10-79 mL/min 的患者和那 些未伴有肾损伤的患者对药物的应答情况以及药物对他们的作用效果相当，所 以在用药时无需对药物剂量进行调整。但该药在治疗肌酐清除率小于 10 mL/min 的患者或那些正接受透析的患者方面的效果尚未被评估。目前托伐普坦 片在重度低血钠患者中还无相应的研究14-16。 1.2.3 地美环素 抑制 ADH 释放的药物现代临床上选用者为地美环素，此药可抑制肾小管 对 ADH 反应，使自由水排出增多，故服药期间可不限水17-19。但此药对神经 和肾有毒，且可发生光敏感，小孩服用可使牙齿和骨骼异常。有肝功能受损者 禁用。另一种药为 ADHV2受体拮抗药。此药正在试用中。增加溶质摄入可用 口服尿素，服 3060g/d。尿素可引起渗透性利尿，增加自由水排泄 20-22。副 作用为口感不好难吃。慢性有症状的低钠血症的治疗措施为补充钠和高效能 利尿药增加自由水的排泄。 1.2.4 同类药比较 由 2.3 看出地美环素类药物副作用较大，不予考虑，而托伐普坦就成为考 尼伐坦最大的竞争药物，在对疾病的治疗上，Kinter LB 等23在文献中有阐述， 证明 conivaptan 的作用最强。 2、血管加压素拮抗剂的研究概况血管加压素拮抗剂的研究概况 传统治疗等容性或高容量性低钠血症的方法包括限水、应用高渗盐水及去 甲金霉素等, 但均有明显的副作用, 导致其临床应用受限。血管加压素受体拮抗 剂( VRAs)主要通过阻断过度产生的精氨酸加压素（AVP）, 使净水(非溶质水) 排出增加,达到升高血浆渗透压的作用，已被美国食品药品管理局( FDA)批准用 于治疗等容性低钠血症。对此类药物的进一步研究发现VRAs还可用于治疗由于 AVP受体变异导致的肾源性糖尿病( NDI), 甚至可能延缓多囊肾的进展3。 2.1 AVP及其受体 AVP又被称为抗利尿激素( ADH ), 是下丘脑垂体分泌的一种肽类激素, 还 有文献报道外周组织如心脏也可分泌AVP。AVP在体内主要负责调节水的重吸 收, 维持体液渗透压、血容量、血压等, 还在细胞收缩、增殖和肾上腺皮质激素 的分泌等方面扮演重要角色, 这些生理作用都是通过与其受体结合而产生的。 AVP受体属于G蛋白耦联受体, 有3种亚型:V1a受体( V1aR)、V1b受体( V1bR) 和V2 受体( V2R ), 它们在体内的分布和信号传导的机制均不同。V1aR 位于血管平滑 肌、血小板、肝细胞和子宫肌层, 通过激活磷脂酶C增加细胞内钙离子浓度, 分 别介导血管收缩、血小板聚集、肝糖原分解及子宫收缩; V1bR位于垂体前叶, 介 导促肾上腺皮质激素( ACTH )释放; V2受体( V2R) 位于肾脏集合管细胞的基底侧 膜, 通过激活蛋白激酶A 使位于细胞内囊泡中已形成的水孔蛋白-2( AQP2)磷酸 化并使其插入集合管细胞顶膜, 从而调节集合管对水的通透性。V2R还在血管内 皮及血管平滑肌细胞表达, 可诱导血管性血友病因子第8因子( vWF) 及因子 释放及介导血管扩张效应。 2.2 非肽类VRAs 20世纪70年代, 第一个肽类V2R拮抗剂在动物实验中被证实有效, 而在人体 却产生弱的V2R激动作用23, 且口服生物利用度差, 限制了其应用。1993年, Ohnishi等24首先报道了口服非肽类选择性V2R拮抗剂, 并在健康人体内产生了 水排泄作用。 目前的研究集中于4种非肽类药物, 它们均是benzazepine或2-羟基吲哚( oxindole)的衍生物, 其中考尼伐坦( conivaptan)( YM-087)是联合的V1aR /V2R拮 抗剂, 利希普坦( lixivaptan)( VPA-985)、托伐普坦( tolvaptan)及SR-121463是选择 性V2R拮抗剂。这些药物均是细胞色素P450 3A4( CYP3A4) 系统的抑制剂, 其中 conivaptan作用最强2005年12月, conivaptan被FDA批准用于治疗等容性低钠血症, 虽然它口服有效, 但为了避免产生严重的药物相互作用, FDA规定将其制成注射 剂型,并仅限于院内短期使用。其他三种VRAs对CYP3A4活性抑制有限, 目前正 在研究将其作为长期口服用药。 3、盐酸考尼伐坦药理及临床研究现状盐酸考尼伐坦药理及临床研究现状 目前关于盐酸考尼伐坦的研究，不论是合成还是临床在国内都未见报道。 所以主要从国外研究的情况进行讨论。 3.1 盐酸考尼伐坦简介 药品名称: 盐酸考尼伐坦 英文名称: conivaptan hydrochloride 汉语拼音: YansuanKaonifatan 商品名称: Vaprisol 化学名称: N-4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并4,5-d1苯并氮杂卓-6-甲酰基) 苯基-2-苯基苯甲酰胺盐酸盐 结构式: 分子式: C32H26N4O2.HCl 分子量: 535.04 CAS登记号：168626-94-6 CAS登记号：210101-16-9 ( conivaptan ) 3.2 盐酸考尼伐坦的适用病症及不良反应 盐酸考尼伐坦主要用于血容量正常的低钠血症（常伴发于抗利尿激素异常 分泌综合征患者、甲状腺机能减退患者、肾上腺机能减退患者或肺部疾病患者） 住院病人的治疗。但根据AVP的作用推测此类药物还可能有以下潜在的临床治 疗价值:(1) CHF，目前发现CHF患者体内AVP、肾素、血管紧张素、醛固酮及儿 茶酚胺水平均升高25。多项临床实验也已证实使用血管紧张素转换酶抑制剂、 血管紧张素受体阻断剂、肾上腺素受体阻断剂和醛固酮拮抗剂可降低心血管疾 病死亡率。（2）肝硬化，目前在肝硬化的患者中仅能使用选择性V2R拮抗剂。 （3）多囊肾，环3,5单磷酸腺苷依赖基因促进了液体分泌形成肾囊肿, 同时使 细胞增生26。AVP作用于V2R的第二信号即是环3,5单磷酸腺苷。（4）NDI， 先天性NDI可能是由于V2R或AQP2变异。外源性给予V2R拮抗剂可与细胞内异常 折叠的V2R结合, 促进V2R向细胞膜转运27 。 即使是在正规使用的情况下，盐酸考尼伐坦也有可能引起明显的注射部位 反应。 3.3 盐酸考尼伐坦的药理及药代动力学 盐酸考尼伐坦是 V1a 和V2 受体的双重抑制剂，体外实验显示，盐酸考尼 伐坦与上述两种受体之间的亲和力极强，可达到纳摩尔（nanomolar）级。目前 已知，精氨酸加压素效应是由肾脏集合管顶膜中水通道上的V2受体所介导的28。 盐酸考尼伐坦在体内与血浆蛋白广泛结合，在 101000ngml 浓度范围 中，盐酸考尼伐坦的血浆蛋白结合率达到99%29。盐酸考尼伐坦仅通过细胞色 素P450 同功酶CYP3A4 代谢，其代谢产物目前已发现有4 种。研究发现，在 静脉（10mg）或口服（20mg）给药后，盐酸考尼伐坦的粪排泄率约为83%，尿 排泄率约为12%。与肾功能正常患者相比，肾功能减退（CrCl60mlmin）患 者的药时曲线下面积（AUC）要高80%左右30。 3.4 盐酸考尼伐坦的临床研究 Conivaptan是联合的V1aR /V2R 拮抗剂, 理论上可减轻单独使用选择性V2R 拮抗剂产生的V1aR激动效应, 尤其是在CHF患者中。在NYHA 分级-级的患 者中,治疗组肺毛细血管锲压及右心房压均明显降低, 同时尿渗透压下降, 尿量 增加, 但心脏指数, 平均动脉压, 系统血管阻力, 肺血管阻力及心率没有显著变 化。同时发现血钠升高, 伴有AVP水平轻微上升31。但肺毛细血管锲压的下降 是由于V2R介导的水排泄效应还是部分由于V1aR 拮抗剂的作用目前尚不明确。 在SIADH、CHF 及低钠血症患者中的研究证实静脉应用Conivaptan可使血钠明 显升高, 这一效应有剂量依赖性, 且高剂量组发生作用更快, 唯一副作用是注射 部位局部的刺激症状32 。Conivaptan口服也同样有效, 20 mg 2 次/ d, 同时限水 1.5 L /d, 已在2例SIADH 导致的慢性低钠血症患者中成功地维持血钠水平正常 33 。但由于其可能与其他通过CYP3A4通路代谢的药物产生相互作用, 因此口 服给药并不推荐作为长期临床使用方案。 4、盐酸考尼伐坦的合成工艺研究现状盐酸考尼伐坦的合成工艺研究现状 专利文献(wo9503305) 34首次发布了合成盐酸考尼伐坦的合成路线，该合 成路线是由产物一步一步反应到目标物，没有侧链对接的步骤。见图1。 图图1 盐酸考尼伐坦的合成路线一盐酸考尼伐坦的合成路线一 图图1的图解说明：的图解说明：2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮（）与对氯硝基苯甲 酰氯（）在溶有三乙胺（TEA）的二氯甲烷中酰化得到1-(4-硝基苯甲酰基)- 2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮（），然后在有雷尼镍的甲醇中加氢气 氢化，产生相应的胺衍生物（）。在溶有与邻苯基苯甲酸（）的二氯甲 烷中加入草酰氯酰化得到酰胺（），与任何溴（CuBr2）溴化，得到-溴代 酮（）。在盐酸乙脒（）中加入溶于乙腈的碳酸钾环化，得到conivaptan 和4-(2-甲基-5,6-二氢-4H-噻唑并4,5-d1 苯并氮杂卓-6-基)羰基-2-苯基-N-苯 甲酰苯胺的混合物。最后，conivaptan用硅胶柱层析，并用4N盐酸处理，得到 盐酸盐。 专利文献（JP1996198879）35发布了另外一条合成路线，该合成路线中有 两个重要的中间产物（和）然后通过中间产物的对接而得到目标产物。 见图2和图3。 图图2 盐酸考尼伐坦的合成路线二盐酸考尼伐坦的合成路线二 图图 2 的图解说明：的图解说明： 1-（对甲苯磺酰）-2,3,4,5 -四氢-1H - 1 -苯并氮杂卓- 5 酮（）在氯仿中与溴溴化为 -溴代酮（X），与盐酸乙脒（）加入碳酸 钾进行环化，得到。与热硫酸反应，得到 2 -甲基- 1 ,4,5,6 四氢咪唑 4,5 - d 1苯并氮杂卓（）。与 4 硝基苯甲酸由在任一热乙腈或 DMF 吡啶中酰 化得到。在有雷尼镍的甲醇中加氢气氢化，产生相应的 6 -（4 -氨基苯 甲酰）化合物（XV）。最后，这种化合物与邻苯-2-碳酰氯（）它是通过 联苯-2-羧酸（）与溶在 CH2Cl2/DMF 中的草酰氯酰化得到用乙腈吡啶和 4N 盐酸处理得到 conivaptan。 图图3 盐酸考尼伐坦的合成路线三盐酸考尼伐坦的合成路线三 图图 3 的图解说明：的图解说明：另外，联苯-2-羧酸（）与氯化亚砜和溶于二氯甲烷中 的二甲基甲酰化得到酰氯（），与 4 -氨基苯甲酸（）再加入溶于 丙酮中的 N,N-二甲基苯胺得到 4 -（2 苯基-苯甲酰胺基）苯甲酸（）。 与氯化亚砜和二甲基甲酰胺在四氢呋喃中在无水的条件下酰化得到该酰氯 （），与在吡啶和乙腈中反应中经过 4N 盐酸处理得到 conivaptan。 图3中关于化合物的说明：是取自合成路线二中，合成方法即合成路线 二中的制法。 Matsuhisa等36在2000年对于合成路线一做了详细分析，在每一